血液融化設(shè)備注冊(cè)審查指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)

————附件血液融化設(shè)備注冊(cè)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)血液融化設(shè)備注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門提供參考。本指導(dǎo)原則是對(duì)血液融化設(shè)備的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。一、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于對(duì)臨床血液成分進(jìn)行解凍的設(shè)備。根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，產(chǎn)品管理類別為二類，分類編碼為10-01-06。本指導(dǎo)原則僅適用于恒溫水浴解凍設(shè)備，微波爐法、射頻法、干熱空氣法等原理的解凍設(shè)備不適用。注冊(cè)審查要點(diǎn)監(jiān)管信息1.產(chǎn)品名稱應(yīng)為通用名稱，并符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》要求。采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)上的通用名稱，如血液融化設(shè)備、血漿融化箱。2.注冊(cè)單元?jiǎng)澐謶?yīng)按照《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》、《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》要求，著重考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、適用范圍等因素進(jìn)行綜合判定。（二）綜述資料1.結(jié)構(gòu)組成該產(chǎn)品通常由加熱水箱、解凍水箱、循環(huán)管路、控制箱等組成。根據(jù)解凍水箱中解凍槽（解凍夾、解凍籃）的不同可以分為水浴式和隔水式。水浴式結(jié)構(gòu)解凍過(guò)程中解凍血袋與熱水直接接觸，隔水式結(jié)構(gòu)解凍過(guò)程中解凍血袋與熱水進(jìn)行隔離，兩者不直接接觸。不同生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品，在結(jié)構(gòu)上存在一定差異，可以與本部分描述不完全一致，組成部分的名稱也不限于文中描述。圖1：整體結(jié)構(gòu)示意圖圖2：水浴式解凍槽示意圖圖3：隔水式解凍槽示意圖組成單元結(jié)構(gòu)/功能描述：解析系統(tǒng)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品實(shí)際，描述產(chǎn)品主要功能、各組成部件的功能以及區(qū)別于同類產(chǎn)品的特征解析系統(tǒng)加熱水箱：實(shí)現(xiàn)將水加熱到設(shè)定溫度。應(yīng)明確水箱的形式、材料、主要組成。明確加熱方式，如加熱膜、加熱棒。解凍水箱：實(shí)現(xiàn)解凍水溫與冰凍血袋的熱交換。解凍水箱中有可移動(dòng)的解凍槽，應(yīng)說(shuō)明解凍槽類型，如水浴式、隔水式；說(shuō)明解凍槽的材料，解凍血袋的放置方式。有的產(chǎn)品僅有一個(gè)水箱，加熱和解凍共用。循環(huán)管路：實(shí)現(xiàn)加熱水箱與解凍水箱之間水的循環(huán)流動(dòng)。應(yīng)說(shuō)明循環(huán)泵的性能，水的循環(huán)路徑。（4）控制部分：可實(shí)現(xiàn)對(duì)解凍過(guò)程參數(shù)的控制、顯示、記錄、傳輸、異常提示等，如溫度、時(shí)間、液位。應(yīng)明確具體的控制部件、控制方式、控制參數(shù)。4.產(chǎn)品的適用范圍/預(yù)期用途、禁忌癥（1）適用范圍：通常描述為：用于臨床或血站對(duì)血液成分進(jìn)行解凍。應(yīng)明確解凍的血液成分，如冷凍血漿、冷凍紅細(xì)胞、冷凍冷沉淀等。該產(chǎn)品不能用于冷沉淀凝血因子的制備，僅用于冷凍冷沉淀凝血因子使用前的解凍。產(chǎn)品的不良事件歷史記錄申請(qǐng)人在風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)應(yīng)關(guān)注同品種醫(yī)療器械產(chǎn)品的不良事件歷史記錄。（三）非臨床資料1.產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)申請(qǐng)人（參照YY/T0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》）中的規(guī)定，并結(jié)合產(chǎn)品本身的特點(diǎn)對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行全生命周期的管理，如產(chǎn)品的高溫、高濕特性。風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告可包含風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制、風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)，應(yīng)符合YY/T0316的有關(guān)要求，審查要點(diǎn)包括：（1）是否正確識(shí)別醫(yī)療器械預(yù)期用途和與安全有關(guān)特征（依據(jù)YY/T0316附錄C）；（2）是否系統(tǒng)識(shí)別正常和故障兩種條件下的可預(yù)見(jiàn)危險(xiǎn)（源）（依據(jù)YY/T0316附錄E，基于已識(shí)別的安全有關(guān)特征）；（3）是否利用風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中規(guī)定的可接受性準(zhǔn)則，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制，也包括綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評(píng)價(jià)（依據(jù)YY/T0316附錄D）。以下表1給出了產(chǎn)品常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)要素及示例。由于不同產(chǎn)品的工作原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)存在差異，所以這些風(fēng)險(xiǎn)要素并不是全部，申請(qǐng)人還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)確定其他風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行有效控制。表1產(chǎn)品常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)要素及示例危險(xiǎn)（源）分類可能的原因造成的后果能量危險(xiǎn)電磁能設(shè)備受到電磁干擾設(shè)備運(yùn)行異?；虿荒芄ぷ髀╇娏鞑僮魅藛T接觸到帶電部分操作者受到電擊傷害水銹腐蝕等原因造成加熱管表面破損，輸出漏電操作者受到電擊傷害電介質(zhì)強(qiáng)度排水系統(tǒng)與加熱系統(tǒng)之間的電氣隔離不好操作者受到電擊傷害熱能設(shè)備溫度超出限定值，時(shí)間不到設(shè)定值影響血液成分的融化效果接觸高溫器件表面人員燙傷機(jī)械能設(shè)備外殼粗糙、有毛刺。人員劃傷噪聲設(shè)備消音系統(tǒng)或運(yùn)動(dòng)部件損壞。人員不適生物學(xué)危險(xiǎn)細(xì)菌感染水箱消毒不徹底，溫水中細(xì)菌滋生，污染血漿袋表面污染。操作者接觸導(dǎo)致感染血袋微滲漏或血袋破裂血袋交叉污染，甚至無(wú)法使用；化學(xué)危險(xiǎn)化學(xué)殘留清潔或消毒殘留物超標(biāo)，刺激皮膚對(duì)人體產(chǎn)生潛在的危害信息危險(xiǎn)標(biāo)記冷凍血袋融化時(shí)，與水接觸，因潮濕、擦拭等造成標(biāo)識(shí)模糊或脫落。產(chǎn)品相關(guān)信息不明操作說(shuō)明書(shū)說(shuō)明書(shū)未對(duì)故障排查作詳細(xì)說(shuō)明；說(shuō)明書(shū)未對(duì)合理可預(yù)見(jiàn)的誤用進(jìn)行警告非預(yù)期使用；設(shè)備不能正常工作；損壞設(shè)備；使用者受到電氣傷害操作危險(xiǎn)使用錯(cuò)誤未按照說(shuō)明書(shū)中要求操作在注冊(cè)申請(qǐng)人規(guī)定的使用環(huán)境條件外使用產(chǎn)品產(chǎn)品工作不正常解凍水箱未按要求及時(shí)清洗消毒。滋生細(xì)菌，污染血袋為使用純化水或未定期更換解凍水。加熱部件容易被水垢腐蝕；水泵易堵塞；水被污染血袋破裂后未及時(shí)清洗管路管路被腐蝕或損壞產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的規(guī)定編制。解凍溫度主要參考《血站技術(shù)操作規(guī)程（2019版）》和《臨床輸血技術(shù)規(guī)范》制定。如《血站技術(shù)操作規(guī)程（2019版）》要求，冰凍紅細(xì)胞存儲(chǔ)溫度：≤-120℃（20%甘油），≤-65℃（40%甘油）；解凍為：37~40℃恒溫水浴融化?！杜R床輸血技術(shù)規(guī)范》要求，冰凍血漿存儲(chǔ)溫度：≤-20℃；解凍為：37℃水浴融化。冷沉淀存儲(chǔ)溫度：≤-20℃；解凍方式參考冰凍血漿。2.1.產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格及其劃分說(shuō)明產(chǎn)品可按結(jié)構(gòu)組成、技術(shù)參數(shù)、預(yù)期用途等劃分為不同型號(hào)和規(guī)格。若有產(chǎn)品有多個(gè)型號(hào)，應(yīng)提供型號(hào)間的主要差異對(duì)比表。若含有軟件，應(yīng)按照《醫(yī)療器械軟件注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求，明確相應(yīng)信息，如軟件的名稱、型號(hào)規(guī)格、發(fā)布版本、版本命名規(guī)則等。2.2解凍性能：2.2.1最大解凍容量：在申請(qǐng)人聲稱的擺放方式下，最大的血袋數(shù)量。2.2.2升溫時(shí)間：預(yù)熱完成后，加入最大數(shù)量冰凍血袋后，溫度重新上升到設(shè)定解凍溫度的時(shí)間，升溫時(shí)間應(yīng)符合申請(qǐng)人的規(guī)定。2.2.3解凍溫度：冷凍血漿：37℃；冰凍冷沉淀：37℃；冰凍紅細(xì)胞：37~40℃。溫度的均勻性、波動(dòng)范圍應(yīng)符合申請(qǐng)人的規(guī)定。2.3水位監(jiān)控功能：應(yīng)有水位監(jiān)測(cè)裝置，當(dāng)水位低于申請(qǐng)人要求時(shí)，應(yīng)停止加熱并發(fā)出異常提示。2.4顯示功能水位、溫度等顯示范圍及誤差。2.5溫度保護(hù)功能：應(yīng)提供至少一個(gè)獨(dú)立的超溫保護(hù)裝置，該裝置應(yīng)在不超過(guò)最高設(shè)定溫度+2℃動(dòng)作，停止加熱，并提供連續(xù)的聽(tīng)覺(jué)和視覺(jué)提示。2.6隔水功能（隔水式適用）解凍過(guò)程中，解凍槽的隔水部件不應(yīng)漏水。2.7擺動(dòng)功能（若適用）擺動(dòng)幅度、擺動(dòng)頻率應(yīng)符合申請(qǐng)人的規(guī)定。2.8清洗消毒功能。若產(chǎn)品具有清洗或消毒功能，應(yīng)明確清洗流程，消毒方式、消毒參數(shù)。2.9噪聲產(chǎn)品工作噪聲應(yīng)≤65dB（A）。2.10軟件明確軟件的功能、訪問(wèn)控制等要求，且應(yīng)與說(shuō)明書(shū)中的功能描述一致。2.11網(wǎng)絡(luò)安全數(shù)據(jù)接口和用戶訪問(wèn)控制要求。明確軟件的功能、訪問(wèn)控制等要求，且應(yīng)與說(shuō)明書(shū)中的功能描述一致。2.12安全性能電氣安全應(yīng)符合GB4793.1、GB4793.6的要求。電磁兼容應(yīng)符合GB/T18268.1的要求。2.13其他產(chǎn)品具有的其他特定功能，應(yīng)制定相應(yīng)的指標(biāo)。如二維碼掃描功能等。3.產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照產(chǎn)品技術(shù)要求進(jìn)行檢驗(yàn)，并提交檢驗(yàn)報(bào)告。應(yīng)說(shuō)明檢驗(yàn)用型號(hào)規(guī)格的典型性。典型性原則應(yīng)是同一注冊(cè)單元內(nèi)能夠代表本單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品。應(yīng)考慮功能最齊全、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)最高的產(chǎn)品。如果檢測(cè)一個(gè)型號(hào)不能覆蓋其他型號(hào)的全部性能功能，則可對(duì)其他型號(hào)不能覆蓋的部分進(jìn)行差異檢測(cè)。技術(shù)審評(píng)重點(diǎn)關(guān)注檢測(cè)內(nèi)容是否與產(chǎn)品技術(shù)要求一致。4.產(chǎn)品的研究要求4.1.產(chǎn)品性能研究不同冷凍血液成分的解凍溫度，可參照《血站技術(shù)操作規(guī)程》、《臨床輸血技術(shù)規(guī)范》的要求，并結(jié)合產(chǎn)品自身特點(diǎn)進(jìn)行制定，并提供相關(guān)制定依據(jù)。冰凍血漿在解凍過(guò)程中如何保護(hù)凝血因子活性（特別是不穩(wěn)定凝血因子，如V因子和VIII因子），并防止纖維蛋白原激活成纖維蛋白是解凍設(shè)備最重要的考量因素之一。解凍水溫和解凍時(shí)間與血漿的上述性能密切相關(guān)。纖維蛋白可形成游離血栓，對(duì)患者造成傷害。解凍水溫過(guò)低，血袋受熱不均勻，解凍時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等因素，都可能會(huì)造成纖維蛋白原激活轉(zhuǎn)化為纖維蛋白。凝血因子活性是血漿的重要有效成分。解凍水溫過(guò)高，解凍時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等因素，容易使血漿中的凝血因子活性減弱或喪失。因此對(duì)水溫的控制、監(jiān)測(cè)至關(guān)重要。企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品聲稱的解凍容量、解凍終點(diǎn)，確定產(chǎn)品的解凍溫度、解凍時(shí)間，說(shuō)明解凍終點(diǎn)的依據(jù)。若產(chǎn)品為采用一個(gè)水箱完成加熱和解凍，熱水不能有效循環(huán)，要重點(diǎn)考慮放入最大負(fù)載時(shí)，水溫的波動(dòng)情況，冷凍血袋的受熱均勻性，漏電流度防護(hù)，交叉污染等問(wèn)題。若采用加熱水箱和解凍水箱獨(dú)立結(jié)構(gòu)，應(yīng)說(shuō)明熱水的流動(dòng)方式，兩個(gè)水箱之間熱交換的影響因素。若解凍槽為隔水式，應(yīng)說(shuō)明結(jié)構(gòu)形式、實(shí)現(xiàn)過(guò)程，隔水材料對(duì)熱傳遞影響，是否會(huì)延長(zhǎng)解凍時(shí)間。說(shuō)明對(duì)解凍用水的要求，水的更換周期。若具有擺動(dòng)功能，應(yīng)說(shuō)明擺動(dòng)振幅、擺動(dòng)頻率及制定依據(jù)。4.2.清洗消毒工藝研究該產(chǎn)品為體外使用設(shè)備，為非無(wú)菌產(chǎn)品；使用者需要按照說(shuō)明書(shū)的要求對(duì)設(shè)備定期進(jìn)行清潔消毒。應(yīng)當(dāng)明確推薦的消毒工藝（方法和參數(shù)）以及所推薦消毒方法確定的依據(jù)。要考慮血袋破損、解凍水污染等條件下，水箱、管路的消毒要求。4.3.穩(wěn)定性研究4.3.1使用有效期可參考《有源醫(yī)療器械使用期限技術(shù)審查指導(dǎo)原則》要求，提交產(chǎn)品使用期限的研究資料，應(yīng)充分考慮產(chǎn)品高溫、高濕的工作特性。4.3.2使用穩(wěn)定性應(yīng)提交產(chǎn)品的包裝及包裝完整性提供研究資料，應(yīng)參照GB/T14710提交產(chǎn)品環(huán)境試驗(yàn)的研究資料。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合聲稱的儲(chǔ)運(yùn)條件開(kāi)展包裝和環(huán)境試驗(yàn)研究，并論述研究設(shè)置的合理性。應(yīng)在申請(qǐng)人所聲稱的儲(chǔ)運(yùn)條件下進(jìn)行性能測(cè)試，證明運(yùn)輸和環(huán)境測(cè)試后產(chǎn)品能夠保持其完整性和功能性。4.4.軟件及網(wǎng)絡(luò)安全研究應(yīng)按照《醫(yī)療器械軟件注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》提交軟件研究資料。應(yīng)按照《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》提交網(wǎng)絡(luò)安全研究資料。若產(chǎn)品除含嵌入式軟件外，還包含控制型軟件，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際情況，提供完整的軟件驗(yàn)證資料。4.5其他根據(jù)產(chǎn)品的具體特性，需提供的其他研究資料，如產(chǎn)品具有的清洗消毒功能等。5.其他資料血液融化設(shè)備、冰凍血漿解凍箱屬于列入《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄》中的產(chǎn)品，申請(qǐng)人應(yīng)按照《列入免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對(duì)比說(shuō)明技術(shù)指導(dǎo)原則》，從基本原理、結(jié)構(gòu)組成、性能要求、適用部位、預(yù)期用途等方面，證明產(chǎn)品的安全有效性。申報(bào)產(chǎn)品與《目錄》中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)醫(yī)療器械應(yīng)具有相同或類似的適用部位。若經(jīng)對(duì)比，存在其他差異的，還應(yīng)提交差異部分對(duì)安全有效性影響的分析研究資料。表2血液融化設(shè)備、冰凍血漿解凍箱免于臨床評(píng)價(jià)描述10-01-06血液融化設(shè)備通常由加熱水箱、解凍槽、循環(huán)管路、進(jìn)水管、排水管、控制箱組成，臨床用于血漿或血液的加熱、解凍。Ⅱ10-01-06冰凍血漿解凍箱冰凍血漿解凍箱由加熱水箱、解凍槽、循環(huán)管路、進(jìn)水管、排水管、電器控制箱等組成，可具有報(bào)警等功能，可按結(jié)構(gòu)組成、最大化漿量、解凍時(shí)間等技術(shù)參數(shù)、附加功能等不同分為若干型號(hào)，用于對(duì)臨床血漿進(jìn)行加熱、解凍。Ⅱ（四）臨床評(píng)價(jià)資料對(duì)于符合《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄》（以下簡(jiǎn)稱《目錄》）下分類編碼為10-01-06的血液融化設(shè)備或冰凍血漿解凍箱，免于進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，無(wú)需提供臨床評(píng)價(jià)資料。因此一般不涉及臨床評(píng)價(jià)資料。對(duì)于《目錄》以外的產(chǎn)品，應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，提供相應(yīng)的臨床評(píng)價(jià)資料。（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽要求產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》和相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的要求。同時(shí)還應(yīng)關(guān)注以下內(nèi)容：最大解凍容量、解凍溫度范圍、最長(zhǎng)解凍時(shí)間；解凍水箱等容器管路的清洗方法；若含有過(guò)濾裝置，應(yīng)明確維護(hù)要求及更換周期；應(yīng)有安全性方面的提示，如高溫燙傷等；軟件發(fā)布版本、軟件功能、網(wǎng)絡(luò)安全（若適用）；常見(jiàn)故障及排除方法，若有故障代碼，應(yīng)說(shuō)明對(duì)應(yīng)的故障類型。水質(zhì)要求，更換頻率，污染度的要求。三、參考文獻(xiàn)醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例[Z].醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法[Z].醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定[Z].醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則[Z].醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求及說(shuō)明[Z].醫(yī)療器械分類目錄[Z].醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則[Z].醫(yī)療器械通用名稱命名指導(dǎo)原則[Z].關(guān)于發(fā)布免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄的通告[Z].列入免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對(duì)比說(shuō)明技術(shù)指導(dǎo)原則[Z].產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則[Z].國(guó)