孕產(chǎn)婦兒童合理用藥

孕產(chǎn)婦兒童合理用藥衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2011〕112號各省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳局，新疆生產(chǎn)建設兵團衛(wèi)生局：為進一步加強孕產(chǎn)婦及兒童臨床用藥管理，保障孕產(chǎn)婦及兒童臨床用藥安全，現(xiàn)就孕產(chǎn)婦及兒童臨床用藥有關問題通知如下：一、建立孕產(chǎn)婦及兒童藥物遴選制度，加強購用管理。二、加強孕產(chǎn)婦及兒童藥物處方權及調劑資質管理。三、規(guī)范孕產(chǎn)婦及兒童藥物臨床應用管理。四、加強孕產(chǎn)婦及兒童用藥處方和醫(yī)囑點評工作。二〇一一年八月十八日衛(wèi)生部辦公廳關于加強孕產(chǎn)婦及兒童臨床用藥管理的通知2020/11/32目錄孕產(chǎn)婦合理用藥問題兒童合理用藥問題2020/11/33藥物對胚胎胎兒新生兒孕產(chǎn)婦的影響已是大家關心的問題。2020/11/34藥物不良影響致畸作用致突變作用致癌作用非致畸性有害影響2020/11/35藥物致畸的主要因素是什么？胎兒致畸的因素很多。有報道，因妊娠期用藥致畸僅占先天性畸形的1%左右。2020/11/36“致畸高度敏感期”受精后3-8周（停經(jīng)5-10周）稱“致畸高度敏感期”。神經(jīng)組織于15-25日心臟于20-40日肢體于24-46日眼畸形在24-39日外生殖器在36-55日。同時由于許多器官是同期形成的，所以一種藥物可造成多發(fā)畸形。2020/11/37孕產(chǎn)婦合理用藥2020/11/38妊娠期合理用藥是研究妊娠期特殊生理狀態(tài)下藥代動力學特點，以及藥物對孕婦、胚胎、胎兒、新生兒的影響，以便正確選擇藥物和給藥方案，在治療疾病的同時保證母嬰安全。

研究內容：

-妊娠期的藥代動力學特點

-藥物在胎盤的轉運

-胎兒的藥代動力學特點

-妊娠早、中、晚期用藥問題

-妊娠期用藥原則2020/11/39妊娠期藥代動力學——吸收妊娠期胃酸分泌減少使被胃酸破壞藥物吸收增加胃排空時間延長、胃腸道平滑肌張力減退，腸蠕動減慢，使口服藥物的吸收延緩妊娠反應時期嘔吐頻繁的孕婦影響口服藥物的吸收

2020/11/310妊娠期藥代動力學——分布孕婦血容量增加，體液總量增加藥物與蛋白結合↓妊娠期白蛋白↓，游離藥物易轉運至各房室使Vd↑。妊娠期很多蛋白與激素等物質結合，使藥物與蛋白結合↓藥動學參數(shù)變化

Vd值明顯↑，血藥濃度↓2020/11/311妊娠期藥代動力學——代謝

肝臟血流量增多,增加藥物的代謝肝微粒體酶活性受激素影響-孕激素水平使酶活性增加，如妊娠期苯妥英鈉等藥物羥化過程加快-胎盤分泌的催乳素增加酶活性-雌激素水平↑，使膽汁在肝臟郁積，影響藥物代謝

2020/11/312妊娠期藥代動力學——排泄

藥物從腎排出加快

-孕婦心輸出量可增加30%～50%；-腎血流量增加，腎小球濾過率增加約50%；

-

輸尿管在孕激素的作用下明顯擴張；藥物從腎排出減慢

-妊娠晚期仰臥位時腎血流量減少；

-妊娠高血壓癥孕婦，因其腎功能受影響，藥物排泄減慢減少；2020/11/313藥物在胎盤的轉運

胎盤的生理功能胎盤轉運藥物的方式藥物通過胎盤的影響因素

2020/11/314保護胎兒（屏障作用）營養(yǎng)作用代謝功能內分泌功能

胎盤的生理功能2020/11/315胎盤轉運的方式簡單擴散

從高濃度區(qū)被動地擴散至低濃度區(qū)特點：不耗能，無飽和，無競爭抑制。條件：脂溶性高，分子量?。?lt;250)不帶電荷。轉運物質：O2、CO2

、H2O、電解質和糖等。主動轉運從低濃度區(qū)逆方向擴散至高濃度區(qū)特點：消耗能量，需要載體，有飽和，有競爭抑制。轉運物質：氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等。膜孔或細胞裂隙轉運分子量小于l00的藥物可以通過。胞飲作用通過合體細胞吞飲作用進人胎體轉運物質：蛋白質、病毒及抗體等。

2020/11/316藥物通過胎盤的影響因素

藥物的脂溶性：脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤擴散到胎兒血循環(huán)；藥物分子量：分子量250～500的藥物易通過胎盤；藥物的離解程度：離子化程度低易通過胎盤；與蛋白的結合：與蛋白的結合力低易通過胎盤；胎盤血流量：胎盤血流量對藥物經(jīng)胎盤的轉運有明顯影響；2020/11/317胎兒的藥代動力學特點藥物進入胎兒體內的途徑：藥物經(jīng)胎盤進入胎兒體內途徑：藥物經(jīng)臍靜脈直接進入胎兒下腔靜脈而進入體循環(huán)藥物經(jīng)羊膜進入胎兒體內途徑：藥物經(jīng)羊膜進入羊水→胎兒吞食羊水→胃腸道吸收→進入體循環(huán)2020/11/318胎兒藥代動力學----吸收

妊娠12周后，胎兒可吞咽羊水內的藥物，并吸收進入血循環(huán).羊水腸道循環(huán)

藥物通過胎盤屏障，并經(jīng)羊膜進人羊水中。胎兒吞咽藥物進人胃腸道，并被吸收入胎兒血循環(huán)，其代謝物隨尿排入羊水，排出的部分代謝物，又可被胎兒重吸收入血循環(huán)，形成羊水腸道循環(huán)。

2020/11/319胎兒藥代動力學----分布

組織血流量對藥物分布起決定作用

由于胎兒的肝、腦等器官在身體的比例相對較大，血流最多，藥物主要分布在這些部位。胎兒的組織解剖特點決定分布臍靜脈經(jīng)門脈與下腔靜脈進人右心部分靜脈血由靜脈導管直接進入下腔靜脈達右心房使藥物到達心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度↑胎兒的血漿蛋白含量較低，游離型藥物較多，分布↑2020/11/320胎兒藥代動力學----代謝

胎兒體內的藥物代謝途徑藥物的肝臟代謝代謝反應方式：氧化、還原和水解，無結合反應胎兒肝藥酶種類少，僅對幾種藥物有代謝能力胎兒肝藥酶活性低，對藥物的代謝能力弱藥物的胎盤代謝僅限于幾類酶所作用的物質，如甾體類、多環(huán)碳氫化合物。藥物的腎上腺代謝腎上腺內代謝的藥物與肝相同，但作用更弱。2020/11/321胎兒藥代動力學----排泄

胎盤排泄

-藥物主要回母體進行排泄

-極性和水溶性大的物質，較難通過胎盤屏障擴散回母體，而在胎兒體內存積造成損害。如沙粒度胺(反應停)致畸事件胎兒腎臟排泄（ll～l4周胎兒腎始有排泄功能）

-腎小球濾過率低，藥物及降解物排泄延緩胎糞

-直至出生后排出2020/11/322藥物的致畸作用致畸原它是指母親妊娠期間因接觸能引起胚胎或發(fā)育個體結構或功能畸形的物質。致畸原可以是物理性、生物性和藥物畸胎發(fā)生的影響因素遺傳因素致畸原存在胚胎接觸致畸原的數(shù)量和時間

胚胎發(fā)育階段（胎齡）2020/11/323藥物對胎兒危害的分類標準

2020/11/324妊娠早期用藥的致畸問題致畸相對不敏感期(指胚胎發(fā)育最初2周)易發(fā)生胚胎的死亡，而較少出現(xiàn)胚胎結構的畸形致畸最敏感期(指妊娠3一12周)此期為器官形成期，胚胎對藥物等大多數(shù)致畸原都很敏感，主要表現(xiàn)為結構畸形并伴隨胚胎死亡和自發(fā)性流產(chǎn)有致畸作用的藥物

以下藥物已列為早孕期禁忌用藥乙醇、抗腫瘤藥物、抗生素（青霉胺、四環(huán)素、氯霉素等）、性甾體激素（如己烯雌酚、氯米芬等）其他（如CO、鋰制劑、汞制劑、丙戊酸鈉、苯妥英鈉、沙利度胺(反應停)及香豆素類(如華法林)。2020/11/325妊娠中、晚期用藥問題致畸危險期(指妊娠13周一分娩)

對致畸原的敏感性下降，但仍可表現(xiàn)為生長遲緩、某些特異性生理功能缺陷等。易受影響的組織器官-生殖系統(tǒng)尚未分化完全-神經(jīng)系統(tǒng)在整個妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在。致畸表現(xiàn)特點

-出現(xiàn)在新生兒期-出現(xiàn)在若干年后如孕婦服用己烯雌酚致后代生殖道畸形或陰道腺癌，至青春期才明顯表現(xiàn)出來。

2020/11/326妊娠期用藥原則

單藥有效的避免聯(lián)合用藥；有老藥避免用新藥；小劑量有效的避免用大劑量；早孕期間避免使用C類、D類藥物；掌握胎齡，用藥最好在妊娠14周以后開始；若病情必需應用對胎兒有危害的藥物，則應先終止妊娠，再用藥；2020/11/327妊娠期常用藥物

——抗生素

對胎兒有不良影響鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素對聽神經(jīng)有損害氯霉素可導致“灰嬰綜合征”四環(huán)素可致乳牙色素沉著和骨骼發(fā)育遲緩呋喃妥因可能導致溶血磺胺類藥物在胎兒體內與膽紅素競爭蛋白，可能導致核黃疸。

2020/11/328妊娠期常用藥物

——抗高血壓藥

卡托普利有致畸和致胎兒生長遲緩作用，應不用；噻嗪類利尿藥一方面是早孕期用藥有致畸可能（為D類藥）；另一方面用藥后可引起水、電解質平衡失調；中樞性抗高血壓藥如甲基多巴，可樂定等列為C類藥；鈣拮抗藥如硝苯地平屬C類藥物；α受體阻斷藥如哌唑嗪等雖為治療輕、中、重度高血壓及腎性高血壓的首選藥物之一，但因其對孕婦與胎兒的安全性缺乏證明，故孕期不宜選用；2020/11/329妊娠期常用藥物—抗驚厥、抗癲癇藥

苯妥英鈉與苯巴比妥類：是臨床常用的抗驚撅和抗癲癇藥，而癲癇又是育齡婦女的常見?。?/200）。巴比妥類抗癲癇藥也具有類似的致畸作用，與苯妥英鈉類合用可能加重致畸作用。

適量應用硫酸鎂末見對胎兒有不良的影響，但必須嚴格掌握劑量，目前臨床資料表明，日總量在20～25mg，對母嬰是安全的。水合氯醛，末發(fā)現(xiàn)不良作用

2020/11/330妊娠期常用藥物

——降血糖藥

磺酰脲類降糖藥，如甲苯磺丁脲有致畸報道，屬D類藥，孕婦禁用雙胍類降糖藥，如苯乙雙胍可加重新生兒黃疸屬D類藥胰島素為B類藥，安全性大，不能通過胎盤，動物試驗無致畸作用，是目前最常用的降血糖藥。

2020/11/331妊娠期常用藥物——性激素類己烯雌酚常用于治療陰道炎

-1971首先報道，孕婦使用后新生兒發(fā)生罕見的陰道腺癌。

-可造成新生兒生殖器畸形女性新生兒表現(xiàn)為生殖道結構畸形、宮頸外翻、子宮頸嵌頓男性新生兒表現(xiàn)為附睪或睪丸網(wǎng)囊腫、睪丸發(fā)育不全、隱睪、尿道下裂、假兩性畸形等。大部分畸形在青春期開始顯現(xiàn)，90%以上在15一28歲有明確診斷，平均生存年齡為19歲。2020/11/332分娩期常用藥物——鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥

鴉片及嗎啡類鎮(zhèn)痛藥因其對呼吸的抑制作用不宜應用。哌替啶是分娩鎮(zhèn)痛常用的藥物，呼吸抑制作用較輕，高峰在用藥后2～3h，計算好產(chǎn)程和給藥時機可避免不良反應發(fā)生。全麻藥同樣具有呼吸抑制作用，剖腹產(chǎn)時應使用局部麻醉或硬膜外阻滯麻醉。2020/11/333分娩期常用藥物——子宮興奮藥和抑制藥

麥角制劑可致強直性子宮收縮，故胎兒娩出前不宜使用。產(chǎn)后止血，因其有升高血壓的作用對高血壓孕婦要慎用。

縮宮素常用于引產(chǎn)和促進分娩，加強監(jiān)護調整藥物用量和滴速，可保持子宮的節(jié)律性收縮。硫酸鎂抑制子宮平滑肌，可治療早產(chǎn)，應用時要嚴格控制藥量。

β受體激動藥（如沙丁胺醇）有抑制宮縮，改善胎盤血循環(huán)，延緩早產(chǎn)作用。對妊娠合并心臟病，甲亢及糖尿病者忌用。鈣拮抗藥（如硝苯地平）通過抑制鈣離子內流抑制宮縮，用藥期間應監(jiān)測血壓和心率。2020/11/334哺乳期用藥藥物經(jīng)母乳進人新生兒體內的量

-乳腺的血流量

-乳汁中脂肪含量

-藥物特性如分子量小于200，離解度高，脂溶性高且呈弱堿性者，乳汁中含量高。藥物在新生兒的體內過程及特點

-新生兒血漿白蛋白含量少，與藥物結合能力差，導致游離型藥物增多，藥理活性增加

-新生兒肝功能尚未健全，葡萄糖醛酸轉移酶活性低，影響了新生兒對多種藥物的代謝。

-新生兒腎小球濾過率低，消除藥物的能力低下，易導致藥物在新生兒體內積蓄中毒。2020/11/3352022/10/1236哺乳期禁用與慎用藥物2020/11/336兒童合理用藥問題主要內容與藥物作用有關的基本特點藥物吸收的特點藥物分布的特點藥物生物轉化的特點藥物排泄的特點新生兒用藥的特有反應2020/11/337與藥物作用有關的基本特點水電解質調節(jié)能力弱，腎排泄能力低血漿蛋白含量低，與藥物結合能力弱血腦屏障不健全胃酸濃度低，胃腸蠕動弱肝功能不完善2020/11/338與藥物作用有關的其他特點日齡變化對藥物代謝的差異大個體差異明顯病理狀態(tài)下，生理功能變化顯著2020/11/339經(jīng)口給藥的吸收胃粘膜發(fā)育不全胃酸分泌少膽汁分泌少胃腸蠕動緩慢主動轉運機制弱藥物吸收的特點2020/11/340口服青霉素G、氨芐西林時，生物利用度增加口服紅霉素的血藥濃度峰值出現(xiàn)晚脂溶性維生素吸收減少腹瀉、缺氧時多數(shù)藥物的吸收減少胃腸蠕動緩慢，延長藥物吸收時間2020/11/341注射給藥的吸收皮下注射容量小、吸收少肌肉注射不宜較大劑量和多次注射靜脈給藥問題刺激性藥物引起血栓性靜脈炎藥物滲出引起組織損傷藥物高滲引起的顱內出血和壞死性腸炎2020/11/342藥物分布的特點體液及細胞外液容量大脂肪含量低血漿蛋白結合率低血腦屏障發(fā)育不完全水鹽代謝調解功能弱2020/11/343降低血藥峰濃度減弱藥物最大效應藥物代謝緩慢延長藥物作用時間水溶性藥物到達靶器官速度加快細胞內液少，藥物在細胞內濃度增高體液及細胞外液容量大2020/11/344脂溶性藥物游離濃度增高血腦屏障不完善，腦組織脂質豐富，易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)反應血漿蛋白濃度低蛋白與藥物親和力低膽紅素含量高，競爭置換如水楊酸類、磺胺類、夫塞米和維生素K3脂肪含量低血漿蛋白結合率低2020/11/345游離型藥物和游離的膽紅素容易通過血腦屏障容易引起核黃疸有利于腦膜炎的藥物治療皮質激素、四環(huán)素、維生素A可引起腦脊液壓力增高及腦水腫血腦屏障發(fā)育不完全2020/11/346藥物容易引起水鹽代謝紊亂，尤其導瀉藥和利尿藥苯妥英鈉、皮質激素影響鈣的吸收雄性激素和同化激素加速骨骺融合四環(huán)素與鈣鹽形成絡合物，影響骨質生長水鹽代謝調解功能弱2020/11/347藥物生物轉化的特點新生兒肝臟的酶活性低I相反應酶（氧化、還原或水解）出生一周后達成人水平II相反應酶（甲基化、乙?；┮阴；赋錾?周達成人水平；葡萄糖醛酸結合酶在出生后8周達成人水平2020/11/348吲哚美辛、水楊酸、氯霉素的t1/2延長地西泮t1/2延長至38~120小時苯妥英鈉t1/2延長至30~60小時氨茶堿t1/2延長至14~58小時2020/11/349藥物排泄的特點腎小球數(shù)量少腎血流量少腎小球濾過率低尿液pH值低對水鹽調解能力差以原形