苯丙酮尿癥-by臨

臭小孩【案例回顧瘦等癥狀，為輕度貧血，懷疑腦性癱瘓或缺血性腦病后遺癥，4個(gè)月時(shí)開(kāi)始康復(fù)訓(xùn)練，無(wú)效。訓(xùn)練兩周后出現(xiàn)，發(fā)紺，發(fā)臭等現(xiàn)象。重度發(fā)育?；?yàn)檢查：白細(xì)胞略高，血紅蛋白略低，低血糖，尿++，尿三氯化鐵試驗(yàn)弱陽(yáng)：苯尿B1、葉酸、鐵劑、多種維生素。第三幕：第二幕中治療后，患兒智力及運(yùn)動(dòng)無(wú)明顯改善，加重?；?yàn)檢查：血紅蛋白和血糖低，尿+。特殊檢查：Arg、Cit和Met低,Phe高，PAH未見(jiàn)突變，苯丙氨酸-四氫生物呤聯(lián)合負(fù)荷試驗(yàn)結(jié)果提示符合6-酰四氫生物蝶呤合成酶缺乏癥。修正：高苯丙氨酸血癥，6-酰四氫生物蝶呤合成酶缺乏癥，繼發(fā)性癲癇，輕度。分析符合遺傳定律，姐姐后亦出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)癥狀，治療后改善?！緦W(xué)習(xí)重點(diǎn)1、導(dǎo)致的原2346PKU7PKU89、型PKU致病機(jī)理及治療策【基礎(chǔ)知識(shí)解剖端腦包括左右大腦半球，是腦的部位，由胚胎時(shí)期的前腦質(zhì)、髓質(zhì)（不全是白質(zhì)組胚少突膠質(zhì)細(xì)胞75噬細(xì)胞，清除細(xì)胞碎屑及變形的髓鞘，生理背外側(cè)部分、腦橋的被蓋、中腦的灰張。其他高級(jí)中樞中，易化肌緊張的有一、蛋白質(zhì)和氨基酸的代PH1.5—2.5。肽酶 聯(lián)體，將氨基酸及Na+轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞，Na+ATP。3.1 1）3）兩種脫氨基方式聯(lián)合，使氨基酸脫氨基，產(chǎn)生NH3①氨基與氧化脫氨偶聯(lián)（肝、腎肌肉中的氨基酸將氨基轉(zhuǎn)給酸生成丙氨環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟再酮酸經(jīng)糖異生合成葡萄糖后再經(jīng)血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)至肌肉重新分解產(chǎn)生酸，通過(guò)這一循環(huán)反應(yīng)過(guò)程即可將肌肉中氨②氨酰胺的運(yùn)氨作用谷氨酰胺的合成由谷氨解是由不同酶催化的不可逆酶催化，輔酶是磷酸吡哆醛γ-氨基丁酸(GABA)是一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。反應(yīng)由L-谷氨酸脫羧酶催化，在5一碳單位通常由其載體攜帶，常見(jiàn)的載體有四氫葉酸（FH4）S-腺苷同型半胱氨酸，VitB12。而與DNARNA用苯酸是苯丙氨酸對(duì)應(yīng)的a酮酸，苯丙氨酸和a酮戊二酸在苯丙氨酸酸氨基轉(zhuǎn) 對(duì)位增加一個(gè)羥基；另一個(gè)氧原子生成水。二氫蝶呤還原酶NADH通過(guò)影響四氫葉酸的酪氨酸是黑色素細(xì)胞合成黑 BH4二、脂質(zhì)代謝（甘油三酯的分解代謝游離脂肪酸（FFA）UFANEFA，脂肪酶逐步水解為游離脂肪酸及甘油脂酰CoA進(jìn)入線粒脂肪酸的β-氧脂酰Coβ硫解41乙酰CoA和1比原來(lái)少兩個(gè)碳原子的脂酰CoA。（β 、1）的生成（肝線粒體、的利用（大腦等遺，由于突變類(lèi)型眾多的臨床表現(xiàn)程度有較大的差異。實(shí)際上大多數(shù)重癥患者是兩種，等位異質(zhì)性造成臨床表型最常見(jiàn)原因是與疾病主要的輕度表型相關(guān)的等位的殘存功能然而，有些具有殘存蛋白功能的等位只與無(wú)效等位引起的一個(gè)或一組表型有破壞。第三，通常很難預(yù)測(cè)某蛋白特異突變的生化和臨床。座異質(zhì)性：特異臨床癥狀是由多個(gè)座引起指發(fā)生在不同座上的突變所造成的表型效應(yīng)相同或相似可用性聾啞來(lái)說(shuō)明性聾啞的遺傳方式有常隱性遺傳常顯性遺傳和X連鎖隱性遺傳三種方式，但主要是常隱性遺傳。屬常者婚配后生出聽(tīng)覺(jué)正常的孩子這就是由于父母聾啞不在同一座位所致由此可見(jiàn)，性聾啞具有高度的遺傳異質(zhì)性。如DDee(聾啞)×ddEE(聾啞)一DdEe(正常)；又如智能發(fā)育不全這種異常性狀，可由半乳糖血癥的控制，也可由苯尿癥的所決定。如PKU，與之相關(guān)的5個(gè)中任意一個(gè)發(fā)生突變，都會(huì)疾病。修飾有時(shí)即使是最典型的型-表型相關(guān)性也可能不會(huì)出現(xiàn)可能是由于環(huán)境因素，表觀遺傳變異(epigeneticvariation)是指DNA編碼序列不改變的情況下，的表型為這是一種DNA序列外的遺傳方式。據(jù)此，我們可將遺傳信息分為兩類(lèi)，一類(lèi)是DNA序列所編碼的遺傳信息類(lèi)是表觀遺傳學(xué)主要是通過(guò)DNA甲基化組蛋白修飾、即不依賴(lài)核和細(xì)胞器的DNA信息。例如，DNA的甲基化可使其編碼的不轉(zhuǎn)錄，但其一級(jí)錄后以及翻譯后。其作用途徑可以通過(guò)的產(chǎn)物(如效應(yīng))、DNA的重排(如位置【重點(diǎn)疾病定義苯尿癥（ＰＫＵ：常隱性遺傳病，氨基酸代謝缺陷病，由于患兒苯丙流行病學(xué)因種族而異，歐洲人和亞洲人中的比非洲人高，人口學(xué)特性成 的較大差異，5—350/100 病因經(jīng)典型PKU：苯丙氨酸羥化酶缺

于第12號(hào)上（12q22～12個(gè)內(nèi)含子，成，2.4kb，患者中苯丙氨酸濃度可高達(dá)50-100mg/100mlBH4缺乏

BH4三磷酸6-酸四氫蝶呤合成酶(6-PTS)和二氫生物蝶呤還原酶(DHPR)蝶呤-4а-甲醇胺脫水（PCD）等。編碼GTP—CH的分別定位于14q22.1，編碼DHPR的定位于定位于10q22。上述任一編碼的突變都有可能造成相關(guān)酶的活性缺陷，致使體內(nèi)引起嚴(yán)重的苯尿癥。同時(shí)由于多巴胺、5-羥色胺等重要神經(jīng)遞質(zhì)的合成受阻，加重了神臨床新生兒期新生兒期生長(zhǎng)發(fā)育新生兒期精神張力升高甚至苯丙氨酸羥化酶缺乏，無(wú)法產(chǎn)生酪氨酸，進(jìn)而轉(zhuǎn)氨生成苯酸，苯酸對(duì)中樞性；L用，也可能由于苯丙氨酸的旁路代謝產(chǎn)物影響了5一羥色胺的生成而影響Na-K-ATP肝苯丙氨酸羥化酶（PHA）苯乙酸苯尿癥患者對(duì)紫外線敏感性增鼠尿液汗苯丙氨酸羥基化生成酪氨酸受阻，苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為苯酸增多，造苯尿成分之一維生素B12缺乏導(dǎo)致巨幼紅細(xì)胞性貧血：N5甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶的輔酶PKU與BH4PKU和鑒別一、檢新生兒篩查Guthrie特異性高，結(jié)果可靠。新生兒采血多在生后48~72H,使用采血濾紙，采血部位是新生兒足6～8lml尿蝶呤分析PKUPKU患者中，PAH缺乏時(shí)尿中喋呤排出量正?；蛘咴龈?，新喋呤與生物喋呤的比值正常；BH4PKUPTPS缺乏時(shí)，尿新蝶呤(N)明顯增加，生物蝶呤(B)明顯降低，N／B增高，B％往往<10％；②DHPR缺乏時(shí)，尿新蝶呤可正?；蛏愿?，生物蝶呤明顯增加，N／B降低，B％增高或正常，有些患者尿蝶呤譜也可正常，可進(jìn)一步作DHPR活性測(cè)定以確診；③三磷酸鳥(niǎo)苷環(huán)化水解酶GTPCH缺乏時(shí)，新蝶呤、生物蝶呤均降低，N／B正常；④PCD缺乏7一蝶呤。缺乏/三磷酸鳥(niǎo)苷環(huán)化水解酶GTP-CH缺（BH4合成的BH4缺乏型服用BH42-6hPhe無(wú)明顯變化：不論是典型PKU還是BH4缺乏型，都可以采用DNA分析法進(jìn)行突變檢測(cè)和。尿的測(cè)定1）是分解利用脂肪產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物，包括乙酰乙酸、β-羥丁酸及，發(fā)生時(shí)，脂肪分解增加（此途徑產(chǎn)生很多CoA，用于生成）產(chǎn)生速度遠(yuǎn)大于組織利用速度，血中積蓄過(guò)多，可出現(xiàn)酮血癥而發(fā)生酸，繼而發(fā)生酮尿①酮癥酸未控制或治療不當(dāng)?shù)目沙霈F(xiàn)酸或，此時(shí)尿檢查可呈陽(yáng)性②非性酮癥患性疾病如敗血癥結(jié)核等的發(fā)熱期嚴(yán)重腹瀉、二、鑒BH412q22～12q24之間13 低苯丙氨酸飲食治療效果不明顯，需添加BH4、治治療原 多方配合：PKU經(jīng)典型PKU的治療--控制天然蛋白質(zhì)，使苯丙氨酸攝入量維持在最低生理需要量嬰兒－(100ml40mgPA)+BH4缺乏癥的治BH4，使血PhePTPSD2～5mg/Kg/d補(bǔ)充神經(jīng)遞質(zhì)前質(zhì)，改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀DHPRD：低苯丙氨酸飲食聯(lián)合亞葉酸Carbidopa1-4mg/Kg/dON-Off4-65-HTP5-10m/Kg/d3DHPRD（10-20mg/d）治療PA飲食不良反應(yīng)藥廣譜抗癲癇藥，對(duì)各類(lèi)癲癇均有提高γ-(GABA)含量，啟動(dòng)GABAGABA繼發(fā)肉堿缺乏產(chǎn)生的一系列并發(fā)促進(jìn)脂類(lèi)代謝使堆積的脂酰-CoA進(jìn)入線粒體內(nèi)，減C促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)參與腦細(xì)胞和脊髓神經(jīng)元胸腺嘧啶核治療巨紅細(xì)胞性貧血以及白細(xì)胞四氫葉酸在體內(nèi)參與嘌呤核酸和嘧啶b12色氨酸和左預(yù)PKU的臨床癥狀大部分可逆。經(jīng)飲食治療癲癇可得到控制，腦電圖可轉(zhuǎn)為正常，毛發(fā)本病治療的越早預(yù)后越好。早期治療可避免神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。BH4缺乏型患兒神【補(bǔ)充內(nèi)容相關(guān)檢小兒身體常數(shù)34cm8cm，過(guò)大可能是腦積水，過(guò)小常為小頭畸3kg0.7kg，6月～10.4kg。15E9～20E9個(gè)/L，10～14d10E9～12E9/L，維持整個(gè)嬰兒期。學(xué)8E9左右，以后接近正常水平。肌力和肌張力肌力為主動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)肌肉的收縮力；肌張力為靜息狀態(tài)下肌肉保持的緊高效液相色譜法（HPLC，HighperformanceLiquidChomatography）1960s末，70s3.4E7Pa的（5～30min，靈型 流動(dòng)相器和梯度洗脫裝置可使流動(dòng)相隨固定相和樣品的性質(zhì)改變而改變，包括改變洗脫液的極性、離子強(qiáng)度、pH值等，或改用競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑或變性劑等。質(zhì)譜（massspectrometry）MS MS

（ESIm/z合適的離子才能進(jìn)入檢測(cè)器。液相色譜-質(zhì)譜儀（LC/MS,liquidchromatograph/massspectrometer）LC/MS在醫(yī)學(xué)上可用于遺傳性代謝紊亂疾病的（）發(fā)育商：根據(jù)小兒正常發(fā)育階段和水平，判定患兒各方面的發(fā)育水平與狀況補(bǔ)充解黑質(zhì)-紋狀體神經(jīng)元的相互影響紋狀體受損GABADA能神經(jīng)元活動(dòng)黑質(zhì)受損：DA-->相對(duì)牛乳的主要優(yōu)蛋白質(zhì)和氨基酸：人乳清蛋白:酪蛋白=7:3，牛乳為18:82。乳清蛋白易于消化吸收\(chéng)alpha乳清蛋白可促進(jìn)乳糖合成；酪蛋白消化較為2:1，有利吸收；鐵吸收率高；鋅、銅含量高。乳糖不耐受乳糖是奶類(lèi)中特有的糖（鮮奶中 經(jīng)體內(nèi)乳糖酶水解為葡萄糖和半乳糖后才能被吸收。當(dāng)體內(nèi)乳糖酶缺乏時(shí)，乳糖從小腸直接轉(zhuǎn)運(yùn)到大腸，在腸道菌的作用下，乳糖被酵，引起水和氣體的累積，刺激腸道粘膜，導(dǎo)致腹脹、腹敏、腸痙攣，甚至腹瀉，當(dāng)飲用奶制品后，有上述癥狀時(shí)一般稱(chēng)為乳糖不耐收或乳糖吸收不良。兒童乳糖不耐受發(fā)生的原因，可分為以下幾個(gè)類(lèi)型（1性乳糖酶缺乏指從嬰兒出生即無(wú)乳糖酶的無(wú)論飲用牛乳均可導(dǎo)致明顯腹瀉停止喂乳類(lèi)食品或代以米湯類(lèi)食物腹瀉，即為性乳糖酶的缺乏或低下，可能與遺傳有關(guān)。成人型乳糖酶的缺乏：成人乳糖酶缺乏是遺傳型的， 調(diào)控，當(dāng)生長(zhǎng)到一定 ，即出現(xiàn)乳糖酶活性的缺乏 ，隨遞減，在所有乳糖不耐受的類(lèi)型中，成人乳糖酶的缺乏是最為普遍的一種，不同的民族和人種乳糖缺乏的始發(fā)不