免疫球蛋白在中樞神經系統中的應用

關于免疫球蛋白在中樞神經系統中的應用第一頁，共四十五頁，2022年，8月28日

二十世紀八十年代，人們首先應用IVIg(intravenousimmuneglobulin）治療原發(fā)性和繼發(fā)性免疫缺陷病，由于其沒有長期的副作用，現已被廣泛用于自身免疫病的治療。在神經系統疾病中，GBS、CIDP、MMN、MG、MS及DM/PM等的發(fā)病均涉及免疫機制，因此，各國科學家進行了IVIg治療神經系統疾病的觀察，特別是多項隨機、對照的臨床實驗，證明其對上述病種的有效性，為臨床應用提供了循證醫(yī)學的依據。第二頁，共四十五頁，2022年，8月28日第三頁，共四十五頁，2022年，8月28日

IVIg治療有效的疾病

GBSCIDPMMNDMLEMS第四頁，共四十五頁，2022年，8月28日（一）GBS臨床表現：急性起病，四肢對稱性弛緩性癱瘓，腱反射減弱或消失，腦脊液蛋白-細胞分離等。分型：根據臨床、神經病理和電生理特點運動-感覺型、純運動型、Miller-Fisher型、球變異型、植物神經功能不全型等類型。血漿置換（PE）已被證明可以降低GBS患病率，縮短病程，但它需要復雜的儀器設備，對于植物神經功能不全的患者也不宜采用。第五頁，共四十五頁，2022年，8月28日

VanderMeche等（1992）首先報告一組IVIg治療GBS的隨機對照臨床試驗。與PE比較，前者有效率53%，后者為34%，臨床功能分級評定獲得一個級別改善的平均時間分別為27天和41天，說明IVIg優(yōu)于PE。Bril等在一項隨機對照的開放性試驗中，于一個月時評定療效發(fā)現IVIg與PE無顯著差別，但后者有更多的并發(fā)癥出現。另一項多中心、隨機對照研究，比較IVIg、PE、PE治療后再予以IVIg三種療法，第四周時療效評定無顯著差別。第六頁，共四十五頁，2022年，8月28日

Hughes對近年臨床試驗系統復習并進行meta分析之后，發(fā)現對病情嚴重，失去行走能力，病程少于2周的GBS，用IVIg和PE治療后4周時采用七級功能障礙評分法判定治療效果，兩組間無顯著差異；達到獨立行走所需時間、死亡率、一年后不依靠幫助仍不能行走的患者比例等方面均無顯著差異。說明IVIg和PE在促進GBS恢復方面效果相同，而PE之后再予以IVIg并不比單純PE治療更有效，大劑量IVIg較小劑量可能更有效。IVIg與PE同樣有效。對于兒童型、成人輕型、病程超過2周的GBS，IVIg的治療效果有待于更多隨機對照試驗的證實。第七頁，共四十五頁，2022年，8月28日初次使用IVIg或PE后具有相同的復發(fā)率，約10%，復發(fā)往往見于在疾病早期即接受治療的患者。復發(fā)病例再次使用IVIg是否有效仍不肯定。但許多專家建議仍應重復原先的治療，劑量要減少一半，不主張由IVIg換為PE，或由PE換為IVIg。IVIg和大劑量皮質類固醇激素聯合應用能否提高GBS療效，至今尚無定論。一項沒有對照且病例數較少的研究報告，IVIg和大劑量甲基強的松龍聯合應用使GBS患者獲得了更迅速的恢復。第八頁，共四十五頁，2022年，8月28日對于急性運動軸索型、急性運動感覺軸索型等GBS亞型，IVIg治療研究具有同樣結果。對于Miller-Fisher型，由于其病程相對良性，不給予特殊治療也能緩解，至今沒有IVIg治療的臨床對照試驗，但有治療獲效的病例報告。第九頁，共四十五頁，2022年，8月28日（二）CIDPCIDP是一種免疫介導的主要損害周圍神經髓鞘的疾病，以進行性或復發(fā)性對稱性肢體運動或感覺障礙為特點，病程在2個月以上。臨床過程分持續(xù)進展型、復發(fā)-緩解型和階梯進展型。該病常導致殘疾，甚至死亡。傳統上采用皮質類固醇激素或PE療法，治療無效者常給予免疫抑制劑。第十頁，共四十五頁，2022年，8月28日1991年第一個IVIg治療CIDP的報告面世，結果顯示52例患者中有17%獲得完全緩解，40%癥狀改善但需間斷地重復治療以維持療效，另有4%僅有短暫的癥狀改善，38%治療無效。那些病程少于1年，治療前病情仍在進展，查體腱反射消失，肌電圖顯示正中神經傳導速度減慢的患者易于取得療效。其后發(fā)表的隨機對照臨床試驗，進行了IVIg與安慰劑對照、IVIg與PE或口服強的松龍對照。循證醫(yī)學專家綜述了6個隨機對照臨床試驗的結果，認為至少在2～6周內IVIg較安慰劑能夠改善殘疾程度，但與PE及口服強的松龍相比具有相同療效。但由于IVIg治療簡單易行、副作用少，因此當激素治療無效或對激素治療有禁忌時應首選IVIg治療。IVIg治療有效的CIDP中至少有一半需定期重復療程，其間隔可能為4周左右。第十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日（三）MMNMMN是一種免疫介導的多灶性慢性周圍神經病。以非對稱性、緩慢進展的肢體無力為主要特點，以上肢遠端為主，一般不累及感覺神經，電生理表現為持續(xù)性、節(jié)段性運動神經傳導阻滯，大部分患者血中神經節(jié)苷酯抗體（GM1）滴度升高。MMN用激素和PE治療無效，靜脈注射環(huán)磷酰胺有效。第十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日已證實IVIg治療MMN有效。隨機對照臨床試驗比較了IVIg與安慰劑的效果，IVIg治療后大部分患者肌力改善，治療后2周時療效最明顯，療效可維持2個月以上，同時神經傳導阻滯也獲得改善，但血清抗GM1抗體滴度并不改變。大部分患者需定期重復治療，防止復發(fā)，其間隔數周至數月，可根據病情變化逐漸減少Ig劑量，隨病情穩(wěn)定治療間隔也可逐漸延長。少數患者在初次治療獲得緩解后，可長期不復發(fā)。MMN診斷肯定、抗GM1抗體滴度較高的患者對IVIg治療反應較好。第十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日一項隨訪了4～8年的臨床研究發(fā)現，MMN經IVIg治療后獲得改善，其后間斷性重復療程，雖治療頻率和Ig劑量逐漸減少，但與每次治療前比較肌力仍有所改善，但就整個病程來說，患者的肌力在下降，IVIg治療可使原有的節(jié)段性神經傳導阻滯消失，但又會產生新的傳導阻滯。因此IVIg治療MMN的遠期效果尚待研究。第十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日（四）皮肌炎（dermatomyositis，DM） 皮肌炎是以進行性肌無力和皮疹為主要表現的炎癥性疾病，發(fā)病機制為自身抗體介導、補體依賴、主要攻擊肌肉毛細血管內皮細胞的免疫反應。傳統上采用皮質類固醇激素或免疫抑制劑治療，對效果不佳或有禁忌癥的患者有必要采用其它有效的療法。第十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日IVIg治療DM有效見于多篇臨床報告，一項前瞻性、雙盲、采用安慰劑對照的臨床試驗也證實IVIg可顯著改善DM的臨床癥狀，而且對獲效患者治療后肌肉活檢可見肌纖維直徑增大，數量增多，毛細血管直徑減小，肌內衣毛細血管上膜攻擊復合物（C5b-9）沉積減少，細胞間粘附分子-1（ICAM-1）、MHC-1和TGF-β1的表達也減少，可溶性白介素-2受體血清水平下降。然而，IVIg不是對所有DM病人有效，單純IVIg治療不能抑制疾病活動，需依賴合用激素。因此，當患者對激素或免疫抑制劑治療有禁忌癥、或副作用太大不能堅持治療時，可將IVIg作為一線治療。第十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日（五）Lambert-Eatonmyasthenicsyndrome，LEMSLEMS是一種自身免疫性疾病，其抗體針對神經肌肉接頭突觸前膜上的電壓門控鈣通道。60%伴有惡性腫瘤，大部分為小細胞肺癌。臨床表現為肌無力，以下肢為主，腱反射低下，植物神經功能障礙如口干、便秘、勃起障礙等，眼外肌也可受累。除特異性抗腫瘤治療外，大劑量皮質激素、硫唑嘌呤或環(huán)孢素以及PE療法可緩解神經癥狀。IVIg（1-2g/kg/天，連續(xù)2天）能夠顯著改善神經功能，且血清抗鈣通道自身抗體的滴度顯著下降。其療效高峰期在2-4周，8周后療效逐漸下降。第十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日

IVIg可能有效的疾病MGMSPMSMS（SPS）第十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日（一）重癥肌無力（myastheniagravis，MG）MG是一種自身免疫性疾病，抗體針對神經肌肉接頭處突觸后膜上的乙酰膽堿受體。IVIg治療MG首先報告于上世紀80年代，其后一些病例報告和回顧性研究均顯示IVIg可改善MG癥狀，與其它免疫治療同時應用時，治療幾天內即有顯效，療效高峰在2周左右，最長可維持一年以上。表現為對急性加重患者可減少球麻痹和呼吸肌麻痹的危險，使之減少使用重癥監(jiān)護，給予呼吸支持的機會，同時可減少激素和免疫抑制劑的用量。第十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日最近一篇綜述復習了四個隨機和半隨機的臨床對照試驗，發(fā)現對中、重度MG，IVIg與PE在2-4周時療效一致，對中度MG，IVIg與甲基強的松龍具有相似的療效，但一項對輕、中度MG采用IVIg與安慰劑對照的試驗，治療6周時療效評定并無顯著差別。因此，對于IVIg在MG中的治療效果仍需進行較多的研究。第二十頁，共四十五頁，2022年，8月28日（二）多發(fā)性硬化（multiplesclerosis，MS）MS是中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病，大多數以復發(fā)-緩解為特點，由于其發(fā)病的免疫機制，治療主要包括皮質類固醇激素和免疫療法。Sorensen綜述了四個雙盲對照臨床試驗并進行了meta分析，結果顯示IVIg可減少復發(fā)率，減慢疾病的進展，MRI顯示新病灶減少，但對慢性視覺和運動癥狀體征并無改善作用，對繼發(fā)進展型MS，該療法也無減緩疾病進展的效果。因此，IVIg還不能作為MS的一線治療，對那些不能耐受激素或其它免疫治療的患者可考慮使用，其理想的治療劑量有待確定。第二十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日（三）多發(fā)性肌炎（polymyositis，PM）PM是以肢體近端肌無力為主要特征的炎性肌病，發(fā)病機制為細胞毒性T淋巴細胞介導的免疫反應。治療首選類固醇激素和免疫抑制劑。但一些病人無效或因嚴重的副作用而中斷治療。IVIg治療PM缺乏隨機對照臨床試驗。對經傳統治療無效的慢性PM進行的一項開放研究發(fā)現，IVIg治療后70%的患者獲得改善，包括肢體近端肌力增強、吞咽功能改善，磷酸肌酸（CK）水平下降，部分患者完全緩解，逐漸減少激素劑量直至停用。隨訪3年多，約50%患者停用IVIg后仍維持穩(wěn)定的效果。因此，IVIg有希望成為PM的治療選擇。第二十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日（四）僵人綜合征（stiff-mansyndrome，SMS）SMS以持續(xù)性肌肉僵直，姿勢異常，自發(fā)性或活動誘發(fā)性及反射性痙攣為特點。因許多病例血清中存在高水平的谷氨酸脫羧酶抗體，而被認為系自身免疫性。該病服用安定類或Baclofen通常有效，對難治病例已有IVIg治療獲得改善的報告，但缺乏隨機對照的臨床試驗證實其臨床療效。第二十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日

IVIg或許有效的疾病兒童難治性癲癇血管炎或CNS繼發(fā)性炎性疾病第二十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日（一）兒童難治性癲癇IVIg用于治療兒童難治性癲癇已有多年，一般認為可提高緩解率，但缺乏隨機雙盲對照試驗的證實。原發(fā)性癲癇較繼發(fā)性療效好。可能使極少數藥物治療無效的Lennox-Gastant綜合征、West綜合征患者減少發(fā)作次數。由于癲癇療效的量化非常困難，且發(fā)作次數減少不完全代表病情改善，給進一步研究帶來困難。

第二十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日（二）血管炎或中樞神經系統繼發(fā)性炎性疾病川崎病是一種兒童發(fā)熱性疾病，其神經系統并發(fā)癥包括無菌性腦膜炎、卒中、腦病和面癱，其發(fā)病可能與抗內皮細胞抗體有關。IVIg已成為該病治療的主要方法。累及神經系統的血管炎中，IVIg治療有效僅見個別病例報告。系統性紅斑狼瘡IVIg治療的開放性試驗和小樣本隨機對照研究發(fā)現其維持緩解的效果與環(huán)磷酰胺一樣。一些專家推薦將IVIg用于抗磷脂抗體綜合征的治療，但一項規(guī)模較小的多中心試驗發(fā)現其并不能防治該綜合征造成的繼發(fā)性流產。由于此類疾病確診病例較少，研究其療效實屬不易。第二十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日

IVIg治療無效的疾病已初步證實，包涵體肌炎、肌萎縮側索硬化癥、POEMS綜合征、副腫瘤性小腦變性、感覺性神經病以及腦病、感染后抽搐（tics）應用IVIg治療無效。第二十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日IVIg治療劑量與療程初次應用，總劑量為2g/kg體重，在2～5天或2周內分次給予。多數采用400mg/kg體重/天，連用5天為一個療程。若疾病復發(fā)，可重復療程。法國一項多中心研究，發(fā)現IVIg治療病情嚴重、需呼吸支持的GBS患者時，采用上述每日劑量，連用6天的效果優(yōu)于3天。對于慢性進行性疾病，應根據個體反應，每間隔2～4周重復一療程治療，或在出現疾病復發(fā)的最早征象時立即給予總劑量2g/kg體重的重復治療，一部分患者經幾次重復治療后癥狀穩(wěn)定，可適當延長其治療間隔。第二十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日

IVIg的耐受性和安全性IVIg是一種相對安全的治療方法，副作用發(fā)生率約1%～81%。最常見的副反應有頭痛、脊背疼痛、惡心、嘔吐、腹瀉、面部潮紅、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸急促、胸悶、低血壓、高血壓及皮疹。這些反應為暫時性，通常發(fā)生在第一次或第二次輸注時，且與靜滴速度過快、使用不同廠家的制劑有關。減慢輸注速度反應可減輕，極少情況下需在輸注前30分鐘給予小量激素或抗組胺藥。IVIg過敏反應很少出現在免疫能力正常的人。由于IVIg中含少量IgA，先天性IgA缺乏癥患者輸注Ig后產生抗IgA抗體，其中有IgG和IgE抗體，而且約40%的IgA缺乏癥患者本身即有抗IgA抗體，因此，IgA缺乏癥患者行IVIg治療會發(fā)生過敏反應。

第二十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日IVIg治療可引起嚴重頭痛，但未見顱內出血發(fā)生，減慢靜滴速度或給予小劑量β受體阻滯劑可緩解。無菌性腦膜炎發(fā)生率達11%，有偏頭痛史者易發(fā)生，其機制不清，推測與IgG引起組胺、血清素、前列腺素的釋放，刺激腦膜微血管結構，引起血管舒縮有關。該病為自限性，數天之內可自行緩解，也可給予非甾體類抗炎藥物口服。第三十頁，共四十五頁，2022年，8月28日IVIg可造成腦脊液中IgG濃度達正常值上限的1.5～7倍。IVIg輸注后引起的暫時性腦病與血管痙攣有關，TCD可發(fā)現大腦中動脈的痙攣。IVIg使血液凝固性增高，對老年人、既往有高血壓、心腦血管病以及長期臥床的患者易引起腦梗塞、心肌梗塞和深靜脈血栓形成等血栓栓塞性并發(fā)癥。

第三十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日IVIg引起腎功能衰竭已有多例報告。輸注Ig后發(fā)現血肌酐水平升高，在伴糖尿病的老年患者更明顯。由于IVIg中含蔗糖等穩(wěn)定劑，易引起腎小管壞死，造成腎功能衰竭。因此IVIg治療后應觀察隨訪腎功能。IVIg后亦見少數溶血性貧血、白細胞和中性粒細胞減少的報告。第三十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日輸注血液制品有傳播病毒的危險，包括HAV、HBV、HCV、HIV、HTLV、皰疹病毒等。已有報告IVIg治療引起HCV感染，甚至流行，其原因與所使用IVIg在生產中對病毒過濾、滅活不夠有關。其它病毒感染未見報告。近年來，其它感染因子如導致變異型Creuzfeldt-Jakob病的朊蛋白的傳播也引起人們的重視。為了預防輸注Ig引起疾病傳播，各國獻血中心制定了嚴格的標準和質量控制措施。包括對獻血員的醫(yī)學體檢、生活史分析和病毒學檢測更加嚴格，而在IVIg生產過程中采用高水平的病毒分離和滅活手段來保證其產品安全可靠。第三十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日IVIg治療機理IVIg制劑由完整的IgG分子組成，其亞成分與正常人體血清一致，還包含微量的IgA、可溶性CD4、CD8、HLA分子和某些細胞因子。免疫功能正常的人靜脈輸入Ig的半衰期為3周。IgG的FC區(qū)可保證其與吞噬細胞、B細胞和其它細胞上的FCγ受體，以及與FC結合的血漿蛋白成分如補體相互作用。因此，IVIg治療機理是復雜的，同一種疾病中可能有多種機制共同起作用，達到免疫調節(jié)的效果。第三十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日第三十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日Figure2.TheIgGMolecule.ThesiteofinteractionsbetweenIgGandantigen(epitope)isshown,asarebindingsitesforC1qandactivatedC3bandC4bandsitesofinteractionbetweentheheavy(H)chainsofIgGandFcreceptortypesI,II,andIII.Vdenotesvariableregion,Cconstantregion,andLlightchain.第三十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日Figure1.ImmunomodulatoryEffectsofImmuneGlobulinonBCellsandTCells.Arrowsindicatethesitestargetedfortheeffectofimmuneglobulin.ImmuneglobulininterfereswiththeselectionofB-cellrepertoires,down-regulatesorup-regulatesantibodyproduction,neutralizespathogenicautoantibodiesandT-cellsuperantigens,modulatestheactivationandfunctionofeffectorTcellsandtheproductionbyCD4Tcellsofcytokinesmediatedbytype1andtype2helper-T-cells,andcontrolscellgrowth.第三十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日（一）抑制致病性自身抗體的產生正常人血清中含自身抗體的抗獨特型，由于一種IVIg制劑來自數千至上萬人的血漿，因此含有大量的抗獨特型。在高分辨率電子顯微鏡下可見IVIg中有IgG二聚體，這種獨特型與抗獨特型之間的相互作用可能與某些疾病的治療有關。如LEMS患者經IVIg治療后血清自身抗體滴度下降，且與臨床癥狀改善一致。巨噬細胞上的FCRB受體可避免IgG的分解，輸注IVIg使FCRB受體飽和，整體IgG分解代謝加快；IgG結合在B細胞受體上通過負性信號使骨髓B淋巴細胞總數下降，從而使自身抗體產生減少。第三十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日（二）抑制補體產生，阻止膜攻擊復合物形成體外和體內試驗均證實IVIg可使補體失活，阻止膜攻擊復合物（C5b-9）的形成以及在肌肉毛細血管上的沉積。皮肌炎在IVIg治療后可見肌內衣毛細血管上C3b和C5b-9數量減少。第三十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日（三）FC受體抑制與激活的調節(jié)原發(fā)性血小板減少性紫癜用IVIg治療有效與FC受體的調節(jié)密切相關。神經和肌肉等組織上巨噬細胞FC受體抑制后，導致抗體依賴、細胞介導的細胞毒性反應受抑制，從而阻止炎癥性神經疾病的脫髓鞘改變。第四十頁，共四十五頁，2022年，8月28日Figure3.MembersoftheFamilyofHumanFcReceptors.Listedbeloweachreceptorarethecellsonwhicheachreceptorisexpressed.Semicircularstructuresintheextracytoplasmicregionrepresentimmunoglobulin-li