合理使用抗菌藥物控制細(xì)菌耐藥增長(zhǎng)

關(guān)于合理使用抗菌藥物控制細(xì)菌耐藥增長(zhǎng)第一頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日合理應(yīng)用阻斷傳播預(yù)防感染有效地診斷和治療病原菌抗菌藥物耐藥病原菌抗菌藥物耐藥應(yīng)用抗菌藥物感染CampaigntoPreventAntimicrobialResistanceinHealthcareSettings敏感病原菌

預(yù)防細(xì)菌耐藥性的關(guān)鍵策略

最為艱巨第二頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日存在耐藥機(jī)制（天然、突變、獲得）抗菌藥物的選擇作用耐藥突變株的播散細(xì)菌本身生物特性因素,是耐藥性產(chǎn)生的客觀依據(jù)是人為因素,是抗生素耐藥性迅速傳播的主要推動(dòng)力第三頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日預(yù)防耐藥菌的發(fā)生減少已存在的耐藥第四頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日限制不合理用藥優(yōu)化抗生素治療第五頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日第六頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日選用對(duì)病原體或感染無(wú)效或療效不強(qiáng)的藥物劑量不足或過大、過早停藥或感染已控制多日而不及時(shí)停藥用于無(wú)細(xì)菌并發(fā)癥的病毒感染病原體產(chǎn)生耐藥后繼續(xù)用藥產(chǎn)生耐藥菌二重感染時(shí)未改用其它藥物第七頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日給藥途徑不正確發(fā)生嚴(yán)重毒性或過敏反應(yīng)時(shí)繼續(xù)用藥應(yīng)用不恰當(dāng)?shù)乃幬锝M合過分依賴抗菌藥物的防治作用而忽略必須的外科處理無(wú)指征或指征不強(qiáng)的預(yù)防用藥重癥感染不恰當(dāng)用藥第八頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥及禁忌癥正確選擇藥物：選擇對(duì)致病菌最敏感而對(duì)病人最小毒、副反應(yīng)制定最佳治療方案：結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)、病人的生理、病理情況重癥感染盡早給于經(jīng)驗(yàn)性治療盡早獲取病原學(xué)診斷，根據(jù)藥敏調(diào)整用藥第九頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日以分離出的病原菌所做的藥敏試驗(yàn)選用高度敏感的抗生素

但應(yīng)注意致病菌是否為單一的培養(yǎng)物取材的可靠性應(yīng)結(jié)合臨床綜合判斷第十頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物選擇是社區(qū)獲得性感染、還是醫(yī)院內(nèi)感染;是免疫功能正常、還是免疫功能低下者；根據(jù)患者的年齡、是否有基礎(chǔ)病及感染部位；根據(jù)本地區(qū)和本醫(yī)院的致病菌及藥敏試驗(yàn)情況；結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)估計(jì)是革蘭氏陽(yáng)性菌還是革蘭氏陰性菌、是需氧菌還是厭氧菌及是否有真菌感染。第十一頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日（1）要正確評(píng)價(jià)每一個(gè)臨床應(yīng)用的抗菌藥物，包括最新的抗菌藥物

第十二頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日

青霉素類頭孢菌素類

β-內(nèi)酰胺類------單環(huán)菌素類抗生素-----------氨基糖苷類頭霉素類大環(huán)內(nèi)酯類

碳青霉烯類四環(huán)素類酶抑制劑類抗菌藥---利福霉素類糖肽類合成抗細(xì)菌藥------喹諾酮類合成抗菌藥-------合成真菌藥---------氟康唑第十三頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日（2）不僅要熟悉掌握每一個(gè)藥物的作用原理及抗菌譜，更要熟悉了解每個(gè)藥物的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)

第十四頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日方案時(shí)間濃度組織體液感染部位藥理毒理抗菌作用藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)第十五頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日●吸收、分布-----生物利用度●代謝、排泄-----半衰期●血濃度、峰值、MIC、MBC、AUC●投藥方法、間隔第十六頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日●藥物在作用部位達(dá)到并保持適當(dāng)?shù)臐舛热Q于藥物動(dòng)力學(xué)，而藥物在作用部位的濃度與其所產(chǎn)生的藥理效應(yīng)決定于該藥的藥效學(xué)●穩(wěn)態(tài)血峰濃度與最低抑菌濃度比值(Cssmax/MIC)●抗生素后效應(yīng)（PAE）●濃度依賴性抗生素●時(shí)間依賴性抗生素第十七頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日PAE和PA-SME示意圖藥物濃度時(shí)間MICPA-SMEPAE第十八頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日最低抑菌濃度概念(MinimumInhibitoryConcentration)抑制細(xì)菌過夜生長(zhǎng)所需的最低抗生素濃度是最常用的體外抗菌活性評(píng)價(jià)指標(biāo)?？梢栽谠嚬苤谢颦傊桨迳蠝y(cè)定抗菌藥的MIC。MIC在含有1mg/L和0.5mg/L青霉素的培養(yǎng)基中分別接種一株葡萄球菌，培養(yǎng)過夜，如果細(xì)菌在含0.5mg/L青霉素的培養(yǎng)基上生長(zhǎng)；而在含1mg/L青霉素的培養(yǎng)基上不生長(zhǎng)，就認(rèn)為青霉素對(duì)該葡萄球菌的MIC為1mg/L。第十九頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日抗生素后效應(yīng)-PAE抗菌藥作用于細(xì)菌一定時(shí)間，去除抗菌藥，細(xì)菌的生長(zhǎng)抑制作用仍可持續(xù)一段時(shí)間，這一段時(shí)間就是PAEPAE的概念對(duì)于理解臨床用藥方案很有幫助抗菌藥作用于細(xì)菌一定時(shí)間，隨著抗菌藥濃度降低到低于MIC水平，仍對(duì)細(xì)菌的生長(zhǎng)有持續(xù)的抑制作用，這就是PA-SMEPA-SME的意義和PAE相似第二十頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日體內(nèi)抗菌活性體外抗菌活性只是抗菌藥療效的預(yù)測(cè)，真正的臨床效果還受抗菌藥體內(nèi)代謝過程的影響體內(nèi)活性濃度依賴的抗菌藥時(shí)間依賴的抗菌藥氟喹諾酮類氨基糖苷類鏈陽(yáng)性菌素四環(huán)素類Β內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類克林霉素肟唑烷酮類濃度超過MBC時(shí)殺菌速度和殺菌量與劑量（AUC或藥物峰濃度）成正比藥物濃度超過MIC時(shí)殺菌速度與藥物劑量無(wú)關(guān)與藥物濃度超過MIC的時(shí)間有關(guān)第二十一頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日T>MIC

Time>MIC指藥物濃度超過MIC的持續(xù)時(shí)間，是預(yù)測(cè)抗菌藥物臨床療效的參數(shù)，藥物濃度一般指血藥濃度，MIC一般指MIC90T>MIC表示方法

血藥濃度超過MIC的絕對(duì)時(shí)間血藥濃度超過MIC的持續(xù)時(shí)間與兩次給藥間隔時(shí)間的百分比。第二十二頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日第二十三頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日T>MIC的意義T>MIC90值達(dá)到了40-50%，可以認(rèn)為其臨床療效滿意T>MIC90值達(dá)到60-70%，則其療效很好免疫抑制患者則要求T＞MBCT＞MBC指血藥濃度超過MBC90的持續(xù)時(shí)間與兩次給藥間隔時(shí)間的百分比。第二十四頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日AUC和AUIC（AUC/MIC）●用于氨基糖苷類和氟喹諾酮類等濃度依賴性抗菌藥●藥效的主要預(yù)測(cè)指標(biāo)是峰濃度和總濃度，即藥時(shí)曲線下面積（AUC）以及AUC和MIC的比值?！馎UIC（AUC/MIC）的值應(yīng)當(dāng)在30%和125%之間，比值越高，對(duì)嚴(yán)重感染的療效及抑制耐藥菌出現(xiàn)的效果更好第二十五頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日抗生素濃度和MIC的比較青霉素類頭孢菌素類克拉霉素氨基糖苷類氟喹諾酮類阿奇霉素AUC/MICT>MICAUC/MIC

125:1T>MIC 40%-50%第二十六頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日●動(dòng)物模型：AUIC較峰濃度/MIC更重要●臨床：

@峰濃度超MIC8-10倍，有效率>90%

@峰濃度高M(jìn)IC8-10倍，耐藥突株第二十七頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日AUIC=AUC/MIC參見Forrestetal.1993AAC,39,1075第二十八頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日●濃度依賴性：氨基糖苷類，喹諾酮類，硝基咪唑類●時(shí)間依賴性：（無(wú)PAE）青霉素類，頭孢菌素類，單環(huán)菌素類●時(shí)間依賴性：（有PAE）碳青霉烯類，糖肽類，大環(huán)內(nèi)酯類，林可霉素類第二十九頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日第三十頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日防突變濃度（mutantpreventionconcentrationMPC）是指防止耐藥突變菌株被選擇性富集擴(kuò)增所需的最低抗菌藥物濃度；突變選擇窗（mutantselectionwindowMSW）最低抑菌濃度與防突變濃度之間的濃度范圍即為突變選擇窗；

抗菌藥物的防突變濃度和突變選擇窗第三十一頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日抗菌藥物治療時(shí)，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會(huì)出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不會(huì)選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。第三十二頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)菌產(chǎn)生耐藥必須滿足兩個(gè)條件：（1）耐藥突變株的產(chǎn)生（2）在菌群中得到選擇性優(yōu)勢(shì)增菌自發(fā)的遺傳變異發(fā)生在應(yīng)用抗菌藥物治療之前，其發(fā)生頻率很低，如果沒有得到選擇性增菌很容易被宿主的防御系統(tǒng)清除。第三十三頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日

目前的治療策略，細(xì)菌只要發(fā)生一步耐藥突變，就可能成為優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)群而富集擴(kuò)增；如果抗菌藥物達(dá)到較高的臨界濃度MPC時(shí)，病原菌生長(zhǎng)必須同時(shí)發(fā)生兩次或更多次耐藥突變，而同時(shí)發(fā)生兩次或以上的耐藥突變的頻率極低，耐藥突變株出現(xiàn)的可能性極小。MPC正是基于這一思想，提高藥物濃度，抑制第一步耐藥突變株生長(zhǎng)，使細(xì)菌必須同時(shí)發(fā)生兩次或更多次耐藥突變才能生長(zhǎng)，從而解決耐藥問題。第三十四頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日傳統(tǒng)理論：在抗菌藥物濃度低于MIC時(shí),耐藥突變菌株易被誘導(dǎo)產(chǎn)生,從而導(dǎo)致細(xì)菌耐藥;MSW理論：只有藥物濃度高于MIC并低于MPC時(shí),才導(dǎo)致耐藥突變菌株的選擇性擴(kuò)增并產(chǎn)生耐藥。這種區(qū)別是非常重要的,因?yàn)閭鹘y(tǒng)的超過MIC的藥物推薦治療劑量,很可能使藥物濃度落在MSW內(nèi),從而導(dǎo)致耐藥突變菌株的選擇性富集。低于MIC的治療濃度不會(huì)導(dǎo)致耐藥突變菌株的選擇性富集,因它可使整個(gè)病原菌群增強(qiáng),同時(shí)相對(duì)地增加了耐藥突變菌株數(shù)量,而這些耐藥突變菌株在以后的抗菌藥物治療中將被選擇性富集擴(kuò)增。MSW理論與傳統(tǒng)的藥效理論第三十五頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日

MPC和MSW概念提供了一個(gè)限制耐藥突變菌株選擇性擴(kuò)張的方法。它著眼于“限制耐藥突變菌株富集擴(kuò)增“，阻斷第一步耐藥突變。通過選擇更理想的藥物（低MPC、窄MSW）、調(diào)整劑量方案、聯(lián)合用藥以關(guān)閉或盡量縮小MSW，從而減少耐藥突變株富集擴(kuò)增的機(jī)率，減少耐藥。第三十六頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日縮小MSW①縮短血漿(或組織、器官)藥物濃度在MSW中的時(shí)間。②減少M(fèi)PC和MIC的差距③抗菌藥物對(duì)細(xì)菌具有兩個(gè)細(xì)胞內(nèi)作用靶位時(shí)藥物聯(lián)合應(yīng)用關(guān)閉MSW當(dāng)兩種不同作用機(jī)制抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用并同時(shí)處于各自的MIC之上時(shí)，細(xì)菌需要同時(shí)發(fā)生兩種耐藥突變才能生長(zhǎng)。因此不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合應(yīng)用提供了一種關(guān)閉MSW的途徑，即使這些藥物各自都有非常高的MPC。

第三十七頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日CIP=ciprofloxacin;LEV=levofloxacin;MOX=moxafloxacin;GAT=gatifloxacin;AdaptedfromKellyetal.ICAAC1998;abstractF-87.Turrnidge.Drugs1999;38(supp2):29.新氟喹諾酮類藥物與MPC和MSW第三十八頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日

譬如：莫西沙星優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)可使MSW明顯縮小，減少耐藥突變株的產(chǎn)生：（1）有較強(qiáng)的殺滅突變菌株的活性，具有較低的MPC；（2）對(duì)于某些致病菌如大腸埃希氏菌可提高對(duì)野生敏感菌的MIC，縮小選擇窗；（3）同時(shí)對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶II、IV產(chǎn)生抑制作用，所以其耐藥性的發(fā)展緩慢。第三十九頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日（3）要正確的判斷重癥感染，早期經(jīng)驗(yàn)治療，降低死亡率、降低耐藥性

第四十頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日“一開始就控制它”正確的初始治療－－適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)治療2005ATS指南

HAP、HCAP和VAP—MDR的危險(xiǎn)因素第四十一頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日初始適當(dāng)經(jīng)驗(yàn)治療重視適時(shí)降級(jí)應(yīng)用最廣譜抗生素改善預(yù)后(降低死亡率，預(yù)防器官功能障礙，縮短住院時(shí)間)針對(duì)病原學(xué)和臨床情況縮窄抗菌譜減少耐藥發(fā)生，提高成本－效益比第四十二頁(yè)，共五十頁(yè)，2022年，8月28日并非所有ICU重癥患者的感染都是MDR細(xì)菌引起，廣譜抗生素的過度使用，必然導(dǎo)致細(xì)菌的耐藥率進(jìn)一步升高。近期的一項(xiàng)針對(duì)ATS指南對(duì)MDR細(xì)菌預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性的前瞻觀察研究顯示，應(yīng)用ATS標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測(cè)MDR感染的陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)96%，而陽(yáng)性預(yù)測(cè)值僅18%。