腎小管-管間、血管、腎小球間的對話課件

腎小管——

管間、血管、腎小球間的對話腎小管——

管間、血管、腎小球間的對話1主要內(nèi)容腎臟損傷的機制腎臟中血管與腎小管的關(guān)系腎小管-腎間質(zhì)的對話與AKI到CKD的進展腎小管-腎小球的對話腎小管-腎小管的對話交感神經(jīng)-腎小管的對話

主要內(nèi)容腎臟損傷的機制2微血管腎小管細(xì)胞骨架破壞極性丟失凋亡和壞死活細(xì)胞和壞死細(xì)胞的脫落腎小管阻塞回漏腎小球腎髓質(zhì)

O2炎性血管活性物質(zhì)

血管收縮

腎神經(jīng),腺苷

血管緊張素,血栓素A2

內(nèi)皮素,白三烯

血管擴張

乙酰膽堿,緩激肽

一氧化氮,PGE2

內(nèi)皮和血管平滑肌細(xì)胞損傷白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞粘附

血管阻塞,

白細(xì)胞激活和炎癥腎臟損傷的機制微血管腎小管細(xì)胞骨架破壞腎小球腎髓質(zhì)O2炎性血管活性物質(zhì)BonventreandYangJ.Clin.Invest.121:4210-4221,2011上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞損傷與AKI正常AKI后BonventreandYangJ.Clin.In腎臟中血管與腎小管的關(guān)系腎臟中血管與腎小管的關(guān)系近曲腎小管BeeuwkesandBonventre,Am.J.Physiol.,1975近曲腎小管BeeuwkesandBonventre,腎皮質(zhì)中血管和腎小管的關(guān)系BeeuwkesandBonventre,Am.J.Physiol.,1975腎皮質(zhì)中血管和腎小管的關(guān)系BeeuwkesandBonvBonventreandYangJ.Clin.Invest.121:4210-4221,2011腎單位、皮髓交界氧濃度梯度和微血管解剖BonventreandYangJ.Clin.In嘌呤的釋放與其對嘌呤受體的作用ArulkumaranetalFront.Physiol.July29;4:194,2013嘌呤的釋放與其對嘌呤受體的作用ArulkumaranetFischer…Bonventre.KidneyInternational,2016小鼠腎臟對比劑超聲灌注圖Fischer…Bonventre.KidneyInt腎小管-腎間質(zhì)的對話腎小管-腎間質(zhì)的對話Takasu….HotchkissAmJRespCritCareMed.187:509-517,2013膿毒癥死亡患者的腎臟病理“腎小管損傷在膿毒癥中很常見，但表現(xiàn)為局灶性：大多數(shù)腎小管細(xì)胞形態(tài)正常。細(xì)胞損傷程度和死亡，與膿毒癥導(dǎo)致的器官衰竭嚴(yán)重程度無關(guān)。”BeeuwkesandBonventre,Am.J.Physiol.,1975低估膿毒癥導(dǎo)致AKI中腎小管損傷重要性的文獻中的陳述近端小管的復(fù)雜性近端腎小管空泡狀改變：

77%的敗血癥患者KIM-1表達：32.3%皮髓交界

19.6%皮質(zhì)迷路小管TissuesectionTakasu….HotchkissAmJRespCrAKI不完全修復(fù)導(dǎo)致CKDFerenbach&Bonventre,Nat.Rev.Nephrol.

(2015)AKI不完全修復(fù)導(dǎo)致CKDFerenbach&Bonve13NormalModerateIRIday42AANday42SevereIRIday42UIRIday42UUOday14不同類型缺血及毒性損傷的小鼠腎臟中IV型膠原染色Yangetal.NatureMedicine2010NormalModerateIRIday42AANd14Yangetal.NatureMedicine2010Ki67磷酸化組蛋白BrdU攝取100%SG1體內(nèi)細(xì)胞周期分析準(zhǔn)備有絲分裂19%G2/M有絲分裂3%G2MG1Go靜止期(可變)SDNA合成39%合成DNA合成所需物質(zhì)40%Yangetal.NatureMedicine15AKI體內(nèi)細(xì)胞周期分析?

G2/M?

S?

G1

Yangetal.NatureMedicine2010AKI體內(nèi)細(xì)胞周期分析?G2/MYangetal.16********##***###********##******************######*p<0.001vssham**p<0.01vssham#p<0.05vssham********######******#########200180****************##**##***Yangetal.NatureMedicine2010********##***###********##****17完全修復(fù)不完全修復(fù)（纖維化）XiaoetalJASN27:1727-40,2016持續(xù)Wnt/β-連環(huán)蛋白B信號通路激活促進AKI向CKD進展完全修復(fù)不完全修復(fù)（纖維化）完全修復(fù)不完全修復(fù)（纖維化）XiaoetalJASN腎小管-腎小球的對話腎小管-腎小球的對話球旁器FerenbachandBonventreCurr.Opin.Nephrol.Hyper.25:194-201,2016腎小球毛細(xì)血管系膜細(xì)胞入球小動脈球外系膜細(xì)胞出球小動脈髓袢升支粗段管-球反饋致密斑Na-K-2Cl共轉(zhuǎn)運體

NaCl/流速血管舒張劑激肽類一氧化氮一氧化碳血管收縮劑腺苷血栓素血管緊張素II過氧化物球旁器FerenbachandBonventreCu20SolinietalJASN26:1007-16,2015髓袢升支集合管腎小球包曼氏囊髓質(zhì)皮質(zhì)腎動脈腎靜脈輸尿管SolinietalJASN26:1007-16,SolinietalJASN26:1007-16,2015系膜細(xì)胞增生腎小球松弛系膜細(xì)胞凋亡

腎小球收縮SolinietalJASN26:1007-16,GilbertRE,KidneyInt86:693-700,2014有無SGLT2抑制的單個腎單位GFR與Na+/葡萄糖轉(zhuǎn)運的關(guān)系GilbertRE,KidneyInt86:693-23WannerCetal.NEnglJMed2016.DOI:10.1056/NEJMoa1515920恩格列凈對糖尿病患者腎臟轉(zhuǎn)歸的影響WannerCetal.NEnglJMed2FerenbachandBonventreCurr.Opin.Nephrol.Hyper.25:194-201,2016管-球反饋遠曲小管（DCT)集合管髓袢升支粗段致密斑腎小管一氧化氮產(chǎn)生部位與其自分泌及旁分泌作用遠曲小管遠曲小管髓袢細(xì)段近曲小管（PCT)近端小管直部自分泌旁分泌血管細(xì)胞小管細(xì)胞↑腎灌流↓BP尿鈉排泄多尿FerenbachandBonventreCurr.Opin.Nephrol.Hyper.25:194-201,2016一氧化氮FerenbachandBonventre管-球反饋25Grgic,Cambanholle….Humphreys,Bonventre.KidneyInt.82:172-82,2012建立了一種主要在腎小管表達白喉毒素受體的小鼠模型GabrielaCampanholleIvicaGrgicBenHumphreysGrgic,Cambanholle….Humphreys,01234InjuryscoreDTRrec3xDT1xDTctrl**注射5周后，組織學(xué)損傷1×DT最輕，3×DT較重ctrlDTRrec

DTTreatmentx301234InjuryDTRrec3xDT1xDTctrl*273×DT處理后的DTRrec

小鼠，間質(zhì)αSMA+和FSP-1+細(xì)胞比例增加αSMA

/DAPIctrlDTRrec0204060*αSMA+fluor.area(normalizedtoctrl)FSP-1

/DAPIctrlDTRrec020406080**FSP-1+cells/HPFctrlDTRrec

Ki67/DAPI010203040**Ki67+cells/HPFctrlDTRrecTECInterst.3×DT處理后的DTRrec小鼠，間質(zhì)αSMA+和FS28定位在近端腎小管的損傷導(dǎo)致腎小球硬化和蛋白尿Grgicetal.KidneyInt.82:172-82,2012定位在近端腎小管的損傷導(dǎo)致腎小球硬化和蛋白尿Grgicet29鄰近腎小管嚴(yán)重受損時，腎小球不發(fā)生損傷鄰近腎小管嚴(yán)重受損時，腎小球不發(fā)生損傷30腎小管-腎小管的對話腎小管-腎小管的對話Figure2腎小管多巴胺生成細(xì)胞與多巴胺受體的分布FerenbachandBonventreCurr.Opin.Nephrol.Hyper.25:194-201,2016近曲小管（PCT)DistalConvolutedTubule(DCT)GlomerulusBowman’sCapsuleThinLoopofHenleThickAscendingLoopofHenleParsRectaCollectingDuct多巴胺D1D1D1D1D1D3D3D4D1D4MaculaDensaD5D5D5D5D4集合管遠曲小管髓袢細(xì)段髓袢升支粗段遠曲小管遠曲小管（DCT)腎小球致密斑近端小管直部包曼氏囊Figure2腎小管多巴胺生成細(xì)胞與多巴胺受體的分布Fer32交感神經(jīng)-腎小管的對話交感神經(jīng)-腎小管的對話腎交感神經(jīng)與腎內(nèi)血管緊張素II的對話

調(diào)節(jié)近端腎小管鈉的重吸收Pontesetal.ExperimentalPhysiology

100:502-506,2015腎交感神經(jīng)與腎內(nèi)血管緊張素II的對話

調(diào)節(jié)近端腎小管鈉的重吸34總結(jié)腎臟是一個復(fù)雜器官，其內(nèi)部各個結(jié)構(gòu)通過復(fù)雜的方式相互交流。正確地評價腎臟的復(fù)雜性以及增強或干擾各種結(jié)構(gòu)間的對話，有助于我們加深對腎臟的生理和病理生理功能的理解。

總結(jié)腎臟是一個復(fù)雜器官，其內(nèi)部各個結(jié)構(gòu)通過復(fù)雜的方式相互交流35腎小管——

管間、血管、腎小球間的對話腎小管——

管間、血管、腎小球間的對話36主要內(nèi)容腎臟損傷的機制腎臟中血管與腎小管的關(guān)系腎小管-腎間質(zhì)的對話與AKI到CKD的進展腎小管-腎小球的對話腎小管-腎小管的對話交感神經(jīng)-腎小管的對話

主要內(nèi)容腎臟損傷的機制37微血管腎小管細(xì)胞骨架破壞極性丟失凋亡和壞死活細(xì)胞和壞死細(xì)胞的脫落腎小管阻塞回漏腎小球腎髓質(zhì)

O2炎性血管活性物質(zhì)

血管收縮

腎神經(jīng),腺苷

血管緊張素,血栓素A2

內(nèi)皮素,白三烯

血管擴張

乙酰膽堿,緩激肽

一氧化氮,PGE2

內(nèi)皮和血管平滑肌細(xì)胞損傷白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞粘附

血管阻塞,

白細(xì)胞激活和炎癥腎臟損傷的機制微血管腎小管細(xì)胞骨架破壞腎小球腎髓質(zhì)O2炎性血管活性物質(zhì)BonventreandYangJ.Clin.Invest.121:4210-4221,2011上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞損傷與AKI正常AKI后BonventreandYangJ.Clin.In腎臟中血管與腎小管的關(guān)系腎臟中血管與腎小管的關(guān)系近曲腎小管BeeuwkesandBonventre,Am.J.Physiol.,1975近曲腎小管BeeuwkesandBonventre,腎皮質(zhì)中血管和腎小管的關(guān)系BeeuwkesandBonventre,Am.J.Physiol.,1975腎皮質(zhì)中血管和腎小管的關(guān)系BeeuwkesandBonvBonventreandYangJ.Clin.Invest.121:4210-4221,2011腎單位、皮髓交界氧濃度梯度和微血管解剖BonventreandYangJ.Clin.In嘌呤的釋放與其對嘌呤受體的作用ArulkumaranetalFront.Physiol.July29;4:194,2013嘌呤的釋放與其對嘌呤受體的作用ArulkumaranetFischer…Bonventre.KidneyInternational,2016小鼠腎臟對比劑超聲灌注圖Fischer…Bonventre.KidneyInt腎小管-腎間質(zhì)的對話腎小管-腎間質(zhì)的對話Takasu….HotchkissAmJRespCritCareMed.187:509-517,2013膿毒癥死亡患者的腎臟病理“腎小管損傷在膿毒癥中很常見，但表現(xiàn)為局灶性：大多數(shù)腎小管細(xì)胞形態(tài)正常。細(xì)胞損傷程度和死亡，與膿毒癥導(dǎo)致的器官衰竭嚴(yán)重程度無關(guān)?！盉eeuwkesandBonventre,Am.J.Physiol.,1975低估膿毒癥導(dǎo)致AKI中腎小管損傷重要性的文獻中的陳述近端小管的復(fù)雜性近端腎小管空泡狀改變：

77%的敗血癥患者KIM-1表達：32.3%皮髓交界

19.6%皮質(zhì)迷路小管TissuesectionTakasu….HotchkissAmJRespCrAKI不完全修復(fù)導(dǎo)致CKDFerenbach&Bonventre,Nat.Rev.Nephrol.

(2015)AKI不完全修復(fù)導(dǎo)致CKDFerenbach&Bonve48NormalModerateIRIday42AANday42SevereIRIday42UIRIday42UUOday14不同類型缺血及毒性損傷的小鼠腎臟中IV型膠原染色Yangetal.NatureMedicine2010NormalModerateIRIday42AANd49Yangetal.NatureMedicine2010Ki67磷酸化組蛋白BrdU攝取100%SG1體內(nèi)細(xì)胞周期分析準(zhǔn)備有絲分裂19%G2/M有絲分裂3%G2MG1Go靜止期(可變)SDNA合成39%合成DNA合成所需物質(zhì)40%Yangetal.NatureMedicine50AKI體內(nèi)細(xì)胞周期分析?

G2/M?

S?

G1

Yangetal.NatureMedicine2010AKI體內(nèi)細(xì)胞周期分析?G2/MYangetal.51********##***###********##******************######*p<0.001vssham**p<0.01vssham#p<0.05vssham********######******#########200180****************##**##***Yangetal.NatureMedicine2010********##***###********##****52完全修復(fù)不完全修復(fù)（纖維化）XiaoetalJASN27:1727-40,2016持續(xù)Wnt/β-連環(huán)蛋白B信號通路激活促進AKI向CKD進展完全修復(fù)不完全修復(fù)（纖維化）完全修復(fù)不完全修復(fù)（纖維化）XiaoetalJASN腎小管-腎小球的對話腎小管-腎小球的對話球旁器FerenbachandBonventreCurr.Opin.Nephrol.Hyper.25:194-201,2016腎小球毛細(xì)血管系膜細(xì)胞入球小動脈球外系膜細(xì)胞出球小動脈髓袢升支粗段管-球反饋致密斑Na-K-2Cl共轉(zhuǎn)運體

NaCl/流速血管舒張劑激肽類一氧化氮一氧化碳血管收縮劑腺苷血栓素血管緊張素II過氧化物球旁器FerenbachandBonventreCu55SolinietalJASN26:1007-16,2015髓袢升支集合管腎小球包曼氏囊髓質(zhì)皮質(zhì)腎動脈腎靜脈輸尿管SolinietalJASN26:1007-16,SolinietalJASN26:1007-16,2015系膜細(xì)胞增生腎小球松弛系膜細(xì)胞凋亡

腎小球收縮SolinietalJASN26:1007-16,GilbertRE,KidneyInt86:693-700,2014有無SGLT2抑制的單個腎單位GFR與Na+/葡萄糖轉(zhuǎn)運的關(guān)系GilbertRE,KidneyInt86:693-58WannerCetal.NEnglJMed2016.DOI:10.1056/NEJMoa1515920恩格列凈對糖尿病患者腎臟轉(zhuǎn)歸的影響WannerCetal.NEnglJMed2FerenbachandBonventreCurr.Opin.Nephrol.Hyper.25:194-201,2016管-球反饋遠曲小管（DCT)集合管髓袢升支粗段致密斑腎小管一氧化氮產(chǎn)生部位與其自分泌及旁分泌作用遠曲小管遠曲小管髓袢細(xì)段近曲小管（PCT)近端小管直部自分泌旁分泌血管細(xì)胞小管細(xì)胞↑腎灌流↓BP尿鈉排泄多尿FerenbachandBonventreCurr.Opin.Nephrol.Hyper.25:194-201,2016一氧化氮FerenbachandBonventre管-球反饋60Grgic,Cambanholle….Humphreys,Bonventre.KidneyInt.82:172-82,2012建立了一種主要在腎小管表達白喉毒素受體的小鼠模型GabrielaCampanholleIvicaGrgicBenHumphreysGrgic,Cambanholle….Humphreys,01234InjuryscoreDTRrec3xDT1xDTctrl**注射5周后，組織學(xué)損傷1×DT最輕，3×DT較重ctrlDTRrec

DTTreatmentx301234InjuryDTRrec3xDT1xDTctrl*623×DT處理后的DTRrec

小鼠，間質(zhì)αSMA+和FSP-1+細(xì)胞比例增加αSMA

/DAPIctrlDTRrec0204060*αSMA+fluor.area(normalizedtoctrl)FSP-1

/DAPIctrlDTRrec020406080**FSP-1+cells/HPFc