細(xì)胞衰老和凋亡課件

CellBiology雙語(yǔ)教材第11章細(xì)胞衰老(senescence)和凋亡(apoptosis)1/5/20231CellBiology第11章12/29/20221細(xì)胞衰老和凋亡（又稱細(xì)胞程序性死亡,PCD

）是兩種常見(jiàn)的生物學(xué)現(xiàn)象。細(xì)胞凋亡導(dǎo)致細(xì)胞死亡和自我更新；而處于衰老過(guò)程中的細(xì)胞還可生存一小段時(shí)間（但無(wú)法維持它們正常的生理功能）。衰老和凋亡是發(fā)育過(guò)程中很重要的生理功能。1/5/20232細(xì)胞衰老和凋亡（又稱細(xì)胞程序性死亡,PCD）是兩種常見(jiàn)的衰老2.凋亡衰老和凋亡之間的聯(lián)系1/5/20233衰老12/29/202231.衰老衰老是一種復(fù)雜的生命現(xiàn)象復(fù)制性衰老

和端粒由活性氧基團(tuán)引起的衰老(ROS)遺傳差錯(cuò)與細(xì)胞凋亡衰老的表觀調(diào)控衰老的進(jìn)化理論衰老有關(guān)的信號(hào)通路1/5/202341.衰老衰老是一種復(fù)雜的生命現(xiàn)象12/29/20224細(xì)胞衰老是生物發(fā)育過(guò)程中去除多余細(xì)胞的必然結(jié)果嗎？衰老機(jī)制有什么進(jìn)化上的優(yōu)勢(shì)使其得以保留？3.衰老是可以避免的嗎？4.癌細(xì)胞可以無(wú)限生長(zhǎng)嗎？5.為什么說(shuō)細(xì)胞的衰老非常重要？6.怎樣把細(xì)胞衰老與個(gè)體變老過(guò)程中產(chǎn)生的疾病聯(lián)系起來(lái)？

細(xì)胞衰老引發(fā)的疑問(wèn):1/5/20235細(xì)胞衰老是生物發(fā)育過(guò)程中去除多余細(xì)胞的必然結(jié)果嗎？細(xì)胞衰老引衰老是生物學(xué)最熱門(mén)的研究領(lǐng)域之一。衰老的最新定義為：一個(gè)細(xì)胞或一個(gè)個(gè)體生理機(jī)能和代謝逐漸惡化的過(guò)程。這一過(guò)程在正常細(xì)胞應(yīng)對(duì)多種內(nèi)源和外源壓力時(shí)被激活。什么是衰老？端?！懊撁薄?DNA損傷,氧化應(yīng)激,致癌基因活化，其它細(xì)胞衰老1/5/20236衰老是生物學(xué)最熱門(mén)的研究領(lǐng)域之一。什么是衰老？端粒“脫帽”衰老可發(fā)生在個(gè)體，組織或器官，細(xì)胞和分子水平可引起衰老的因素：

—內(nèi)在因素遺傳因子表觀遺傳因子—外源因素環(huán)境因素1/5/20237衰老可發(fā)生在個(gè)體，組織或器官，細(xì)胞和分子水平12/29/20群體倍增(PDs)20次后的年輕細(xì)胞群體倍增(PDs)50次后的較老細(xì)胞Hayflick界限Hayflick界限.1961年，Hayflick和Moorhead提出，1/5/20238群體倍增(PDs)20次后的年輕細(xì)胞群體倍增(PDs)5衰老的細(xì)胞經(jīng)歷三次表型變化1/5/20239衰老的細(xì)胞經(jīng)歷12/29/202291/5/20231012/29/202210幾種衰老有關(guān)的理論復(fù)制性衰老和端粒縮短線粒體變化活性氧基團(tuán)衰老進(jìn)程與凋亡衰老的表觀調(diào)控1/5/202311幾種衰老有關(guān)的理論復(fù)制性衰老和端?？s短12/29/20221復(fù)制性衰老是指染色體末端的端粒不斷縮短的過(guò)程關(guān)鍵是縮短的端粒激活細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)永久性的細(xì)胞周期停滯導(dǎo)致細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)激活，這與雙鏈斷裂激活細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)類似。細(xì)胞代謝旺盛但不能分裂，與靜止期細(xì)胞不同復(fù)制性衰老1/5/202312復(fù)制性衰老是指染色體末端的端粒不斷縮短的過(guò)程復(fù)制性衰老12/1/5/20231312/29/202213端?？s短是衰老的一個(gè)檢測(cè)指標(biāo)端?？s短誘導(dǎo)體內(nèi)細(xì)胞變老Yangetal.提到體外培養(yǎng)的人腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞的復(fù)制能力可作為檢測(cè)供體年齡的一個(gè)指標(biāo)從腎上腺組織取出培養(yǎng)的細(xì)胞的總的復(fù)制能力與供體年齡的相關(guān)程度很高，隨年齡增大而下降

胎兒細(xì)胞群體倍增50次年紀(jì)較大的人的細(xì)胞分裂次數(shù)下降用限制性內(nèi)切酶得到的端粒片段由胎兒細(xì)胞中的12kb下降到年老個(gè)體中的7kb—纖維原細(xì)胞。1/5/202314端?？s短是衰老的一個(gè)檢測(cè)指標(biāo)端?？s短誘導(dǎo)體內(nèi)細(xì)胞變老12/2形態(tài)Senescentcellsbecomeflattened,enlargedandhaveincreased-galactosidaseβ-半乳糖苷酶

activity1/5/202315形態(tài)Senescentcellsbecomeflatt端粒的結(jié)構(gòu)芽殖酵母哺乳動(dòng)物裂殖酵母1/5/202316端粒的結(jié)構(gòu)芽殖酵母12/29/202216端粒酶機(jī)制可防止細(xì)胞衰老并預(yù)防細(xì)胞衰老引發(fā)的機(jī)能紊亂。端粒酶包括一個(gè)催化亞基，TERT(telomerasereversetranscriptase)，一條RNA鏈以及很多端?；蚨肆Ｃ赶嚓P(guān)蛋白，包括TRF-1,TRF-2，TEP-1。已經(jīng)確知的端粒酶的功能是把一個(gè)六堿基重復(fù)的DNA重復(fù)片段加在染色體末端。端粒酶的這種活性可以保護(hù)染色體末端不受傷害，并抑制由損傷DNA產(chǎn)生的凋亡信號(hào)。1/5/202317端粒酶機(jī)制可防止細(xì)胞衰老并預(yù)防細(xì)胞衰老引發(fā)的機(jī)能紊亂。12/端粒1/5/202318端粒12/29/202218端粒的機(jī)能障礙導(dǎo)致癌癥X-raysUVOthersOxidativestressOxidativestressTelomeredysfunctionDNAdamageCheckpointactivationSenescenceorapoptosisAccumulationDuringlifeInactivatingmutationsp19ARFp53StemCell癌癥衰老1/5/202319端粒的機(jī)能障礙導(dǎo)致癌癥X-raysUVOther“衰老的線粒體理論”得到很多研究者的認(rèn)同?線粒體DNA突變累積導(dǎo)致線粒體功能受損；?損傷的線粒體數(shù)量逐漸增多引起細(xì)胞衰老。線粒體衰老·線粒體基因組結(jié)構(gòu)和表達(dá)水平變化·細(xì)胞色素氧化酶C活性改變1/5/202320“衰老的線粒體理論”得到很多研究者的認(rèn)同線粒體衰老·線粒體T414G突變1/5/202321T414G突變12/29/202221活性氧基團(tuán)引起的衰老(ROS)ROS(reactionoxygenspecies)可能產(chǎn)生于

●外源性因素，比如紫外線(UV)和離子輻射

●

很多內(nèi)源性因素已經(jīng)發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)積累了很多類型的氧化損傷，自由基理論因此認(rèn)為衰老是由ROS產(chǎn)生的損傷引起的。(reviewedatlengthinBeckmanandAmes,1998).1/5/202322活性氧基團(tuán)引起的衰老(ROS)ROS(reaction然而，也有實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)ROS學(xué)說(shuō)質(zhì)疑。

一些研究結(jié)果證明有絲分裂后的組織中線粒體產(chǎn)生的ROS的比率可以解釋一些動(dòng)物壽命長(zhǎng)短的不同，特別是哺乳動(dòng)物之間，以及鳥(niǎo)類和哺乳動(dòng)物之間。1/5/202323一些研究結(jié)果證明有絲分裂后的組織中線粒體產(chǎn)生的ROS的比率可遺傳學(xué)在決定壽命方面發(fā)揮的作用是復(fù)雜的且相互矛盾的。盡管發(fā)現(xiàn)壽命并不一定代代相傳，一些遺傳變異的產(chǎn)生明顯影響哺乳動(dòng)物和無(wú)脊椎動(dòng)物的壽命，它們對(duì)衰老有關(guān)的疾病和生物的生命期都會(huì)產(chǎn)生積極和消極的影響。遺傳學(xué)在衰老中的作用在人類和老鼠中，年齡越大，DNA突變和染色體異常出現(xiàn)越多。1/5/202324遺傳學(xué)在決定壽命方面發(fā)揮的作用是復(fù)雜的且相互矛盾的。盡管發(fā)現(xiàn)衰老相關(guān)基因關(guān)鍵調(diào)控蛋白p53,p21,pRb,TRF1,TRF2p21檢驗(yàn)點(diǎn)調(diào)控關(guān)鍵蛋白，與p16類似可被p53轉(zhuǎn)錄激活在癌癥預(yù)防過(guò)程中，缺少p21的細(xì)胞周期不受限制，癌變1/5/202325衰老相關(guān)基因關(guān)鍵調(diào)控蛋白p53,p21,pRb,TRp53基因調(diào)控蛋白促進(jìn)使細(xì)胞周期停滯的基因轉(zhuǎn)錄使防止細(xì)胞衰老的信號(hào)通路失活幾乎所有癌癥中都出現(xiàn)該基因缺失pRb/P16腫瘤抑制因子完整的信號(hào)通路預(yù)防癌癥產(chǎn)生當(dāng)DNA3’端為單鏈形式時(shí)，與其同源序列結(jié)合，激活p53和pRb信號(hào)通路，并與TRF2一起誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。1/5/202326p5312/29/202226Inductionofp21byDNAdamage

DNAdamageresultsintheelevationofintracellularlevelsofp53,whichactivatestranscriptionofthegeneencodingtheCdkinhibitorp21.InadditiontoinhibitingcellcycleprogressionbybindingtoCdk/cyclincomplexes,p21maydirectlyinhibitDNAsynthesisbyinteractingwithPCNA(asubunitofDNApolymerase)1/5/202327Inductionofp21byDNAdamageRB蛋白對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)1/5/202328RB蛋白對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)12/29/2022281/5/20232912/29/202229TRF2端粒重復(fù)序列結(jié)合因子2，保護(hù)染色體末端免受降解該基因表達(dá)受抑制導(dǎo)致3’末端丟失，從而引起染色體融合其保護(hù)作用與其使染色體末端形成t-環(huán)有關(guān)過(guò)表達(dá)使端?？s短，但不引起細(xì)胞死亡TRF1抑制端粒延伸1/5/202330TRF212/29/202230.1/5/202331.12/29/202231遺傳差錯(cuò)與細(xì)胞衰老照片中為3只三個(gè)星期大的老鼠，左為XPA/TTD雙突變，中為T(mén)TD突變，右為XPA突變。1/5/202332遺傳差錯(cuò)與細(xì)胞衰老照片中為3只三個(gè)星期大的老鼠，左為XPA/衰老的表觀調(diào)控表觀遺傳學(xué)研究在發(fā)育、細(xì)胞增殖、衰老過(guò)程中基因的開(kāi)啟和關(guān)閉，及它們與環(huán)境的相互作用。因表觀遺傳改變而形成的基因組修飾的改變?cè)诩?xì)胞衰老過(guò)程中發(fā)揮重要作用。一些實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明表觀遺傳改變對(duì)細(xì)胞衰老和個(gè)體衰老過(guò)程起決定性作用。1/5/202333衰老的表觀調(diào)控表觀遺傳學(xué)研究在發(fā)育、細(xì)胞增殖、衰老過(guò)程中基組蛋白去乙酰酶(HDACs)在衰老中的作用

HDAC活性水平提高與細(xì)胞衰老有關(guān)，當(dāng)我們過(guò)表達(dá)一種組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300變異蛋白，或加入HDACs，或加入一種特殊的p300

化學(xué)抑制因子時(shí)，發(fā)現(xiàn)正常人類細(xì)胞出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的生長(zhǎng)停滯和衰老。DNA甲基化DNA甲基化序列丟失水平可作為一種檢測(cè)細(xì)胞代數(shù)的方法。正常細(xì)胞在培養(yǎng)幾代后不斷出現(xiàn)基因組DNA5-甲基胞嘧啶的丟失。CpG島甲基化程度在生物衰老過(guò)程中降低。同時(shí)，在不老的細(xì)胞系中DNA甲基化維持穩(wěn)定的水平。1/5/202334組蛋白去乙酰酶(HDACs)在衰老中的作用DNA甲基染色質(zhì)重塑和衰老在p53,Rb,和ING(生長(zhǎng)抑制因子)信號(hào)通路中的基因可通過(guò)使染色質(zhì)重塑影響細(xì)胞衰老狀態(tài)和調(diào)控基因表達(dá)。p16INK4a與染色質(zhì)重塑復(fù)合物hSNF5亞單位結(jié)合誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞衰老。PASG是SNF2家族成員,是維持正常DNA甲基化水平和基因表達(dá)模式的關(guān)鍵組分。抑制PASG導(dǎo)致衰老相關(guān)的腫瘤抑制基因表達(dá)上升，衰老相關(guān)的半乳糖苷酶增加，且出現(xiàn)衰老表型。1/5/202335染色質(zhì)重塑和衰老12/29/2022351/5/20233612/29/202236RNA降解和衰老

1/5/202337RNA降解和衰老12/29/2022372.凋亡凋亡和壞死外源性死亡信號(hào)通路內(nèi)源性死亡信號(hào)通路DNA損傷引起的凋亡在凋亡Caspases

信號(hào)通路中線粒體的重要作用凋亡的抑制因子凋亡之外的細(xì)胞死亡類型1/5/2023382.凋亡凋亡和壞死12/29/2022382002年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了：布倫納（S.

Brenner）蘇爾斯頓（J.

E.

Sulston）霍維茨（H.

R.

Horvitz），他們?cè)诎l(fā)育和程序性細(xì)胞死亡方面做出了開(kāi)創(chuàng)性的工作（獎(jiǎng)金一百萬(wàn)美金）。1/5/2023392002年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了：12/29/2022發(fā)育過(guò)程中伴隨器官形成出現(xiàn)細(xì)胞凋亡Thedevelopingmouseembryoisanexquisitemolecularsculpture.Digitsandorgansareshapedbyaprogrammedcelldeathandcaspase-independentpathwayaswell.1/5/202340發(fā)育過(guò)程中伴隨器官形成出現(xiàn)細(xì)胞凋亡Thedevelopin

不同類型的凋亡細(xì)胞核型a)對(duì)照組染色質(zhì)b,d,g-i)Caspase非依賴性凋亡樣的改變c,e)典型凋亡f)Caspase依賴性凋亡樣的改變1/5/202341

不同類型的凋亡細(xì)胞核型a)對(duì)照組染色質(zhì)12/29/202凋亡和壞死凋亡壞死原因缺少生長(zhǎng)因子激素影響輕微毒害缺氧癥身體損傷化學(xué)損傷第一個(gè)細(xì)胞外觀上的變化細(xì)胞膜皺縮，反折細(xì)胞器發(fā)生滲漏核變化染色質(zhì)固縮，斷裂為大小不等的片段—細(xì)胞膜變化細(xì)胞表面形成突起細(xì)胞膜上的磷脂酰絲氨酸分解—線粒體變化—滲漏代謝/合成改變凋亡有關(guān)基因表達(dá)激活蛋白合成活躍蛋白酶活化1/5/202342凋亡和壞死凋亡壞死原因缺少生長(zhǎng)因子缺氧癥第一個(gè)細(xì)胞外觀上的變凋亡與健康和疾病相關(guān)凋亡是一種系統(tǒng)的可遺傳的程序性行為。細(xì)胞凋亡參與細(xì)胞分化和組織恒定。凋亡直接參與退行性疾病（例如Alzheimer,Parkinson），自體免疫疾病

(例如RheumatoidArthritis),濾過(guò)性毒菌引起的疾病的形成致病(例如AIDS)和致瘤作用(癌癥發(fā)生).1/5/202343凋亡與健康和疾病相關(guān)凋亡是一種系統(tǒng)的可遺傳的程序性行為。1細(xì)胞凋亡的發(fā)生過(guò)程可分為三個(gè)階段第一階段?細(xì)胞死亡受體激活

?顆粒蛋白酶B進(jìn)入細(xì)胞

?線粒體功能紊亂第二階段?細(xì)胞中caspases通路激活第三階段?凋亡小體形成1/5/202344細(xì)胞凋亡的發(fā)生過(guò)程可分為三個(gè)階段第一階段?外源性死亡通路死亡受體:●CD95(或者Fas),●

TNFR1(TNFreceptor-1)●

DR4和DR5.1/5/202345外源性死亡通路死亡受體:12/29/202245●預(yù)凋亡配體,●受體，如：與TNF同源的膜受體，可識(shí)別和結(jié)合凋亡配體deathdomain:TRADD(TNFreceptor-associateddeathdomain);FADD(Fas-associateddeathdomain),前體caspase-8，對(duì)募集信號(hào)分子結(jié)合到膜上的受體復(fù)合物上起重要作用，編輯蛋白結(jié)合在受體的胞質(zhì)面，募集信號(hào)分子。外源性凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的主要組分1/5/202346●預(yù)凋亡配體,外源性凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的主要組分12/29●

執(zhí)行caspases完成細(xì)胞凋亡過(guò)程。這些受體的胞內(nèi)死亡結(jié)構(gòu)域有一段80個(gè)氨基酸的伸展肽鏈。在死亡結(jié)構(gòu)域形成一個(gè)接頭蛋白，F(xiàn)as相關(guān)蛋白與之結(jié)合(FADD)的死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合體

(DISC)，且前體caspase8變成有活性的caspase8?！袢缓?，有活性的caspase8激活執(zhí)行caspases

的下游分子。1/5/202347●執(zhí)行caspases完成細(xì)胞凋亡過(guò)程。這些受體的12/2受體配體CD95(Fas)CD95L(FasL)TRAIL-R1-4TRAIL[APO-2L]TNFR1(CD120a)TNFα，TNFβ(LTα)OPGTRANCE[RANKLOPGL]LTb-RLymphotoxinb[LTb]CD40CD40L[TRAP/gp39]CD30CD30LCD27CD27L[CD70]4-IBB4-IBBLOX-40OX-40L[gp34]NGF-R1NGFDeathreceptor3(DR3)TWEAK(Apo3L)Deathreceptor4(DR4)TRAIL(Apo2L)Deathreceptor5(DR5)TRAIL(Apo2L)Deathreceptor6(DR6)TNFa,Lymphotoxina[LTa]Decoyreceptor1(DcR1)TRAIL(Apo2L)Decoyreceptor2(DcR2)TRAIL(Apo2L)1/5/202348受體內(nèi)源性死亡通路1/5/202349內(nèi)源性死亡通路12/29/202249●

胞內(nèi)和/或胞外促凋亡信號(hào)，●

細(xì)胞色素c從線粒體釋放，進(jìn)入胞漿，●

細(xì)胞色素c與凋亡蛋白酶激活因子-1(Apaf-1)蛋白結(jié)合,●前體caspase9激活，三磷酸腺苷/脫氧三磷酸腺苷(ATP/dATP)水解，細(xì)胞色素c與Apaf-1結(jié)合使寡聚化，凋亡小體形成?！駡?zhí)行caspases(caspases3,6,7)完成細(xì)胞凋亡進(jìn)程。內(nèi)源性凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的主要組分1/5/202350●胞內(nèi)和/或胞外促凋亡信號(hào)，內(nèi)源性凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的主要組1/5/20235112/29/202251DNA損傷啟動(dòng)凋亡信號(hào)通路(箭頭代表激活，‘T’代表抑制)1/5/202352DNA損傷啟動(dòng)凋亡信號(hào)通路(箭頭代表激活，‘T’代表線粒體在不依賴caspase的細(xì)胞程序性死亡和細(xì)胞壞死的內(nèi)源性凋亡通路中的作用1/5/202353線粒體在不依賴caspase的細(xì)胞程序性死亡和細(xì)胞壞死的內(nèi)源凋亡通路中的蛋白1/5/202354凋亡通路中的蛋白12/29/202254凋亡蛋白—p531/5/202355凋亡蛋白—p5312/29/202255Bid凋亡蛋白—Bcl-2家族Bid1/5/202356Bid凋亡蛋白—Bcl-2家族Bid12/29/202凋亡蛋白—Caspase家族CCaspase已知功能已知底物Caspase-1inflammationpre-Interleukin-1,Interleukin-18,LaminsCaspase-2initiator/effecterofapoptosisGolgin-160,Lamins(?)Caspase-3effecterofapoptosisPARP,SREBs,Gelsolin,Caspase-6,Caspase-7,MDM2Caspase-9,DNA-PK,Gas2Fodrin–Catenin,LaminsNuMA,HnRNPproteins,TopoisomeraseI,FAKCalpastatin,p21Waf1,Presenelin2,ICADCaspase-4Inflammation/ApoptosisCaspase-1Caspase-5Inflammation/Apoptosis?Caspase-6effecterofapoptosisPARP,Lamins,NuMA,FAK,Caspase-3,Keratin-18Caspase-7effecterofapoptosisPARP,Gas2,SREB1,EMAPII,FAK,Calpastatin,p21Waf1Caspase-8initiatorofapoptosisCaspase-3,Caspase-4,Caspase-6,Caspase-7,Caspase-9Caspase-10,Caspase-13,PARP,BidCaspase-9initiatorofapoptosisCaspase-3,pro-Caspase-9,Caspase-7,PARPCaspase-10initiatorofapoptosisCaspase-3,Caspase-4,Caspase-6,Caspase-7,Caspase-8Caspase-9Caspase-11Inflammation/Apoptosis?Caspase-12Apoptosis?minvolvedinERstressinducedapoptosisCaspase-13Inflammation/Apoptosis?1/5/202357凋亡蛋白—Caspase家族CCaspase已知功能caspase激活模型1/5/202358caspase激活模型12/29/202258凋亡抑制蛋白—IAP家族livin1/5/202359凋亡抑制蛋白—IAP家族livin12/29/2022凋亡誘導(dǎo)因子AIF是一種蛋白酶，位于線粒體膜間間隙。在很多凋亡模型中，AIF轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中，誘導(dǎo)染色質(zhì)凝聚和DNA降解。AIF對(duì)細(xì)胞死亡的作用取決于細(xì)胞類型和凋亡insult，且僅在caspases被抑制或沒(méi)有被激活時(shí)出現(xiàn)。凋亡蛋白—AIF

(凋亡誘導(dǎo)因子)1/5/202360凋亡誘導(dǎo)因子AIF是一種蛋白酶，位于線粒體膜間間隙。凋亡凋亡小體1/5/202361凋亡小體12/29/2022613.衰老和凋亡①凋亡調(diào)控失調(diào)引起的衰老②

源于拮抗性多向性（antagonisticpleiotropy)的衰老和凋亡③

衰老和凋亡都與線粒體有關(guān)④

氧化應(yīng)激既可導(dǎo)致衰老，又可引起凋亡⑤

衰老還是凋亡?1/5/2023623.衰老和凋亡①凋亡調(diào)控失調(diào)引起的衰老12/29/20牛肺動(dòng)脈上皮細(xì)胞。左邊為早期衰老細(xì)胞，右邊為凋亡細(xì)胞。Senescenceandapoptosissharenumerouscharacteristicsatmolecularandcellularlevels,andoneofthecharacteristicsofthesenescentcellisapoptoticresistance,indicatingcomplicatelinkagebetweenthesetwophenotypes.1/5/202363牛肺動(dòng)脈上皮細(xì)胞。左邊為早期衰老細(xì)胞，右邊為凋亡細(xì)胞。12/凋亡和衰老都是細(xì)胞的錯(cuò)誤消除機(jī)制細(xì)胞應(yīng)對(duì)潛在的致癌性刺激時(shí)啟動(dòng)衰老和凋亡機(jī)制，這意味著這兩種錯(cuò)誤消除機(jī)制保護(hù)細(xì)胞不會(huì)轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。潛在的致癌性刺激正常衰老正常凋亡正常癌變1/5/202364凋亡和衰老都是細(xì)胞的錯(cuò)誤消除機(jī)制細(xì)胞應(yīng)對(duì)潛在的致癌性刺激時(shí)啟1/5/20236512/29/202265癌細(xì)胞逃脫衰老和凋亡的命運(yùn)1/5/202366癌細(xì)胞逃脫衰老和凋亡的命運(yùn)12/29/202266拮抗性多效理論指出自然選擇傾向于保留那些對(duì)早期繁殖有利，卻對(duì)生命晚期有惡劣影響的基因。

細(xì)胞對(duì)環(huán)境影響反應(yīng)的結(jié)果，有些分子發(fā)生了與凋亡或者衰老有關(guān)的改變。這兩種細(xì)胞的命運(yùn)，即凋亡或細(xì)胞衰老，是細(xì)胞拮抗性多效選擇的最好例子。這兩個(gè)過(guò)程對(duì)年輕的生物的生存和適應(yīng)都是必須的，但都可能導(dǎo)致出現(xiàn)衰老表型，包括一些伴隨衰老出現(xiàn)的相關(guān)表型。源于拮抗性多態(tài)的衰老和凋亡1/5/202367拮抗性多效理論指出自然選擇傾向于保留那些對(duì)早期繁殖有利，卻對(duì)衰老和凋亡都與線粒體有關(guān)凋亡和衰老都與線粒體和氧化應(yīng)激有關(guān)線粒體是很多重要生化反應(yīng)發(fā)生的位點(diǎn)，且與衰老進(jìn)程相關(guān):

?

能量轉(zhuǎn)換(ATP)

?活性氧基團(tuán)產(chǎn)生(ROS)

?

細(xì)胞死亡啟動(dòng)當(dāng)細(xì)胞損傷足夠嚴(yán)重時(shí)，線粒體可能啟動(dòng)細(xì)胞程序性死亡(凋亡或壞死)1/5/202368衰老和凋亡都與線粒體有關(guān)凋亡和衰老都與線粒體和氧化應(yīng)激有關(guān)線氧化應(yīng)激引起衰老和凋亡氧化應(yīng)激是細(xì)胞內(nèi)源性和外源性損傷的一個(gè)主要原因。它在細(xì)胞衰老和細(xì)胞死亡（凋亡）中的作用仍在研究之中。有趣的是，一些基因(例如p53和Rb)為細(xì)胞衰老和細(xì)胞死亡信號(hào)通路所共有。要想更深一步地了解通過(guò)不同的信號(hào)通路導(dǎo)致細(xì)胞衰老和細(xì)胞死亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制，必須弄清細(xì)胞應(yīng)對(duì)環(huán)境應(yīng)激的過(guò)程，特別是氧化損傷。1/5/202369氧化應(yīng)激引起衰老和凋亡氧化應(yīng)激是細(xì)胞內(nèi)源性和外源性損傷的一個(gè)凋亡和衰老共有的p53-信號(hào)通路1/5/202370凋亡和衰老共有的12/29/202270衰老:

是腫瘤監(jiān)控的代價(jià)嗎?Nature415,26-27(2002)1/5/202371衰老:

是腫瘤監(jiān)控的代價(jià)嗎?12/29/202271凋亡是一把雙刃劍，既是復(fù)制時(shí)的腫瘤監(jiān)控機(jī)制，也誘導(dǎo)復(fù)制后細(xì)胞衰老。凋亡可能會(huì)縮短哺乳動(dòng)物的壽命，因?yàn)樗脑黾用黠@加速了衰老進(jìn)程。越來(lái)越多的研究表明任何延長(zhǎng)哺乳動(dòng)物壽命的方法都可能使凋亡減少。凋亡與衰老1/5/202372凋亡與衰老12/29/202272衰老或凋亡

Bcl-2:凋亡轉(zhuǎn)向衰老P21：過(guò)表達(dá)：衰老P53：高表達(dá)：凋亡telomere：損傷程度高：凋亡1/5/202373衰老或凋亡

Bcl-2:凋亡轉(zhuǎn)向衰老12/29/202273Caspase非依賴性的細(xì)胞死亡1，caspase抑制劑不能抑制死亡2，細(xì)胞死亡過(guò)程中caspase未激活

A，自體吞噬作用(autophagy)

自噬體是一種吞入細(xì)胞器、細(xì)胞質(zhì)的雙層膜結(jié)構(gòu),它與溶酶體融合自噬溶酶體,在溶酶體酶的作用下,自噬體吞入的細(xì)胞成分被降解B，Paraptosis

胞質(zhì)空泡形成和線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的腫脹,但無(wú)凋亡形態(tài)學(xué)表現(xiàn)

Sperandio等于2000年報(bào)道IGFIR(insulin2likegrowthfactorIreceptor)能誘導(dǎo)paraptosis的產(chǎn)生C.Necroptosis(程序性壞死)1/5/202374Caspase非依賴性的細(xì)胞死亡1，caspase抑制劑C,線粒體相關(guān)機(jī)制a,線粒體膜間隙釋放的毒性因子AIF(apoptosisinducefactor)核固縮和DNA斷裂Bcl-2家族(Bcl-2,Bcl-xL)穩(wěn)定線粒體膜的屏障Bcl-2類似物Bax增加線粒體膜的通透性1/5/202375C,線粒體相關(guān)機(jī)制12/29/202275b,細(xì)胞色素c在呼吸鏈復(fù)合體三、四中起到傳遞電子的作用

細(xì)胞色素c的丟失等引起的呼吸鏈功能障礙可導(dǎo)致活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)的產(chǎn)生1/5/202376b,細(xì)胞色素c在呼吸鏈復(fù)合體三、四中起到傳遞電子的作用1報(bào)導(dǎo)以5～10mmol/L的ONO2AE2248刺激12h后,中性粒細(xì)胞出現(xiàn)明顯的形態(tài)變化未經(jīng)ONO2AE2248處理的中性粒細(xì)胞仍然保持多葉核,細(xì)胞器無(wú)明顯的改變(圖A)。經(jīng)ONO2AE2248處理,絕大多數(shù)中性粒細(xì)胞的多葉核融合為單葉核,核質(zhì)疏松,核膜分層、起泡,核膜破裂,核質(zhì)溢出(圖B的左下方短箭頭所指),但細(xì)胞中細(xì)胞膜和細(xì)胞器無(wú)明顯的改變。凋亡的細(xì)胞表現(xiàn)為核固縮,胞膜皺折,胞質(zhì)出現(xiàn)空泡1/5/202377報(bào)導(dǎo)以5～10mmol/L的ONO2AE2248刺激121/5/20237812/29/202278Chemicalinhibitorofnonapoptoticcelldeathwiththerapeuticpotentialforischemicbraininjury

袁鈞瑛DepartmentofCellBiology,HarvardMedicalSchool,<Naturechemicalbiology2005>1/5/202379ChemicalinhibitorofnonapoptbackgroundCaspasefamilyDeath-domainreceptors(DRs)agrowingnumberofstudieshasreportedthatcaspaseinhibitiondoesnotpreventDR-inducedcelldeath?1/5/202380backgroundCaspasefamily12/29/1/5/20238112/29/202281

Identificationofnecrostatin-1HumanmonocyticU937cellsinducedbyTNFaandzVAD.fmkscreenedachemicallibraryof15,000compoundsResultedintheselectionofNec-11/5/202382

Identificationofnecrostatindisparatecelltypessharecommonmechanism?Nec-1inhibitedallpublishedexamplesofnecroticcelldeathinducedbyDRactivationinthepresenceofcaspaseinhibitors.是否和caspase抑制劑zVAD.fmk共同作用？進(jìn)一步confirmSpecificityofNec-11/5/202383disparatecelltypessharecom1，Nec-1不能保護(hù)凋亡細(xì)胞2，Nec-1保護(hù)非凋亡細(xì)胞的細(xì)胞膜和線粒體膜為什么同時(shí)加入Nec-1不能保護(hù)凋亡細(xì)胞？Mightsuggestthatapoptosisusuallymasksorpreemptsnecroptosisinthiscelltypebecauseofitsfasterkinetics.1/5/2023841，Nec-1不能保護(hù)凋亡細(xì)胞12/29/2022841,OxidativestressOxidativestresshasbeensuggestedashavingaroleinDR-inducedcaspase-independentcelldeathinsomecelltypesnecroptosistriggeredbyFADDdimerizationwasnotaccompaniedbyoxidativestressoxidativestress,althoughimportantinsomesystems,doesnotplayauniversalroleinnecroptoticsignaling甲萘醌1/5/2023851,OxidativestressOxidativest1,autophagyasacommondownstreamconsequenceofnecroptosis2,Nec-1inhibitsanecroptoticsignalingstepupstreamofautophagybutdoesnotinhibitautophagy1/5/2023861,autophagyasacommondownsCellBiology雙語(yǔ)教材第11章細(xì)胞衰老(senescence)和凋亡(apoptosis)1/5/202387CellBiology第11章12/29/20221細(xì)胞衰老和凋亡（又稱細(xì)胞程序性死亡,PCD

）是兩種常見(jiàn)的生物學(xué)現(xiàn)象。細(xì)胞凋亡導(dǎo)致細(xì)胞死亡和自我更新；而處于衰老過(guò)程中的細(xì)胞還可生存一小段時(shí)間（但無(wú)法維持它們正常的生理功能）。衰老和凋亡是發(fā)育過(guò)程中很重要的生理功能。1/5/202388細(xì)胞衰老和凋亡（又稱細(xì)胞程序性死亡,PCD）是兩種常見(jiàn)的衰老2.凋亡衰老和凋亡之間的聯(lián)系1/5/202389衰老12/29/202231.衰老衰老是一種復(fù)雜的生命現(xiàn)象復(fù)制性衰老

和端粒由活性氧基團(tuán)引起的衰老(ROS)遺傳差錯(cuò)與細(xì)胞凋亡衰老的表觀調(diào)控衰老的進(jìn)化理論衰老有關(guān)的信號(hào)通路1/5/2023901.衰老衰老是一種復(fù)雜的生命現(xiàn)象12/29/20224細(xì)胞衰老是生物發(fā)育過(guò)程中去除多余細(xì)胞的必然結(jié)果嗎？衰老機(jī)制有什么進(jìn)化上的優(yōu)勢(shì)使其得以保留？3.衰老是可以避免的嗎？4.癌細(xì)胞可以無(wú)限生長(zhǎng)嗎？5.為什么說(shuō)細(xì)胞的衰老非常重要？6.怎樣把細(xì)胞衰老與個(gè)體變老過(guò)程中產(chǎn)生的疾病聯(lián)系起來(lái)？

細(xì)胞衰老引發(fā)的疑問(wèn):1/5/202391細(xì)胞衰老是生物發(fā)育過(guò)程中去除多余細(xì)胞的必然結(jié)果嗎？細(xì)胞衰老引衰老是生物學(xué)最熱門(mén)的研究領(lǐng)域之一。衰老的最新定義為：一個(gè)細(xì)胞或一個(gè)個(gè)體生理機(jī)能和代謝逐漸惡化的過(guò)程。這一過(guò)程在正常細(xì)胞應(yīng)對(duì)多種內(nèi)源和外源壓力時(shí)被激活。什么是衰老？端?！懊撁薄?DNA損傷,氧化應(yīng)激,致癌基因活化，其它細(xì)胞衰老1/5/202392衰老是生物學(xué)最熱門(mén)的研究領(lǐng)域之一。什么是衰老？端?！懊撁薄彼ダ峡砂l(fā)生在個(gè)體，組織或器官，細(xì)胞和分子水平可引起衰老的因素：

—內(nèi)在因素遺傳因子表觀遺傳因子—外源因素環(huán)境因素1/5/202393衰老可發(fā)生在個(gè)體，組織或器官，細(xì)胞和分子水平12/29/20群體倍增(PDs)20次后的年輕細(xì)胞群體倍增(PDs)50次后的較老細(xì)胞Hayflick界限Hayflick界限.1961年，Hayflick和Moorhead提出，1/5/202394群體倍增(PDs)20次后的年輕細(xì)胞群體倍增(PDs)5衰老的細(xì)胞經(jīng)歷三次表型變化1/5/202395衰老的細(xì)胞經(jīng)歷12/29/202291/5/20239612/29/202210幾種衰老有關(guān)的理論復(fù)制性衰老和端?？s短線粒體變化活性氧基團(tuán)衰老進(jìn)程與凋亡衰老的表觀調(diào)控1/5/202397幾種衰老有關(guān)的理論復(fù)制性衰老和端?？s短12/29/20221復(fù)制性衰老是指染色體末端的端粒不斷縮短的過(guò)程關(guān)鍵是縮短的端粒激活細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)永久性的細(xì)胞周期停滯導(dǎo)致細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)激活，這與雙鏈斷裂激活細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)類似。細(xì)胞代謝旺盛但不能分裂，與靜止期細(xì)胞不同復(fù)制性衰老1/5/202398復(fù)制性衰老是指染色體末端的端粒不斷縮短的過(guò)程復(fù)制性衰老12/1/5/20239912/29/202213端?？s短是衰老的一個(gè)檢測(cè)指標(biāo)端粒縮短誘導(dǎo)體內(nèi)細(xì)胞變老Yangetal.提到體外培養(yǎng)的人腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞的復(fù)制能力可作為檢測(cè)供體年齡的一個(gè)指標(biāo)從腎上腺組織取出培養(yǎng)的細(xì)胞的總的復(fù)制能力與供體年齡的相關(guān)程度很高，隨年齡增大而下降

胎兒細(xì)胞群體倍增50次年紀(jì)較大的人的細(xì)胞分裂次數(shù)下降用限制性內(nèi)切酶得到的端粒片段由胎兒細(xì)胞中的12kb下降到年老個(gè)體中的7kb—纖維原細(xì)胞。1/5/2023100端?？s短是衰老的一個(gè)檢測(cè)指標(biāo)端粒縮短誘導(dǎo)體內(nèi)細(xì)胞變老12/2形態(tài)Senescentcellsbecomeflattened,enlargedandhaveincreased-galactosidaseβ-半乳糖苷酶

activity1/5/2023101形態(tài)Senescentcellsbecomeflatt端粒的結(jié)構(gòu)芽殖酵母哺乳動(dòng)物裂殖酵母1/5/2023102端粒的結(jié)構(gòu)芽殖酵母12/29/202216端粒酶機(jī)制可防止細(xì)胞衰老并預(yù)防細(xì)胞衰老引發(fā)的機(jī)能紊亂。端粒酶包括一個(gè)催化亞基，TERT(telomerasereversetranscriptase)，一條RNA鏈以及很多端粒或端粒酶相關(guān)蛋白，包括TRF-1,TRF-2，TEP-1。已經(jīng)確知的端粒酶的功能是把一個(gè)六堿基重復(fù)的DNA重復(fù)片段加在染色體末端。端粒酶的這種活性可以保護(hù)染色體末端不受傷害，并抑制由損傷DNA產(chǎn)生的凋亡信號(hào)。1/5/2023103端粒酶機(jī)制可防止細(xì)胞衰老并預(yù)防細(xì)胞衰老引發(fā)的機(jī)能紊亂。12/端粒1/5/2023104端粒12/29/202218端粒的機(jī)能障礙導(dǎo)致癌癥X-raysUVOthersOxidativestressOxidativestressTelomeredysfunctionDNAdamageCheckpointactivationSenescenceorapoptosisAccumulationDuringlifeInactivatingmutationsp19ARFp53StemCell癌癥衰老1/5/2023105端粒的機(jī)能障礙導(dǎo)致癌癥X-raysUVOther“衰老的線粒體理論”得到很多研究者的認(rèn)同?線粒體DNA突變累積導(dǎo)致線粒體功能受損；?損傷的線粒體數(shù)量逐漸增多引起細(xì)胞衰老。線粒體衰老·線粒體基因組結(jié)構(gòu)和表達(dá)水平變化·細(xì)胞色素氧化酶C活性改變1/5/2023106“衰老的線粒體理論”得到很多研究者的認(rèn)同線粒體衰老·線粒體T414G突變1/5/2023107T414G突變12/29/202221活性氧基團(tuán)引起的衰老(ROS)ROS(reactionoxygenspecies)可能產(chǎn)生于

●外源性因素，比如紫外線(UV)和離子輻射

●

很多內(nèi)源性因素已經(jīng)發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)積累了很多類型的氧化損傷，自由基理論因此認(rèn)為衰老是由ROS產(chǎn)生的損傷引起的。(reviewedatlengthinBeckmanandAmes,1998).1/5/2023108活性氧基團(tuán)引起的衰老(ROS)ROS(reaction然而，也有實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)ROS學(xué)說(shuō)質(zhì)疑。

一些研究結(jié)果證明有絲分裂后的組織中線粒體產(chǎn)生的ROS的比率可以解釋一些動(dòng)物壽命長(zhǎng)短的不同，特別是哺乳動(dòng)物之間，以及鳥(niǎo)類和哺乳動(dòng)物之間。1/5/2023109一些研究結(jié)果證明有絲分裂后的組織中線粒體產(chǎn)生的ROS的比率可遺傳學(xué)在決定壽命方面發(fā)揮的作用是復(fù)雜的且相互矛盾的。盡管發(fā)現(xiàn)壽命并不一定代代相傳，一些遺傳變異的產(chǎn)生明顯影響哺乳動(dòng)物和無(wú)脊椎動(dòng)物的壽命，它們對(duì)衰老有關(guān)的疾病和生物的生命期都會(huì)產(chǎn)生積極和消極的影響。遺傳學(xué)在衰老中的作用在人類和老鼠中，年齡越大，DNA突變和染色體異常出現(xiàn)越多。1/5/2023110遺傳學(xué)在決定壽命方面發(fā)揮的作用是復(fù)雜的且相互矛盾的。盡管發(fā)現(xiàn)衰老相關(guān)基因關(guān)鍵調(diào)控蛋白p53,p21,pRb,TRF1,TRF2p21檢驗(yàn)點(diǎn)調(diào)控關(guān)鍵蛋白，與p16類似可被p53轉(zhuǎn)錄激活在癌癥預(yù)防過(guò)程中，缺少p21的細(xì)胞周期不受限制，癌變1/5/2023111衰老相關(guān)基因關(guān)鍵調(diào)控蛋白p53,p21,pRb,TRp53基因調(diào)控蛋白促進(jìn)使細(xì)胞周期停滯的基因轉(zhuǎn)錄使防止細(xì)胞衰老的信號(hào)通路失活幾乎所有癌癥中都出現(xiàn)該基因缺失pRb/P16腫瘤抑制因子完整的信號(hào)通路預(yù)防癌癥產(chǎn)生當(dāng)DNA3’端為單鏈形式時(shí)，與其同源序列結(jié)合，激活p53和pRb信號(hào)通路，并與TRF2一起誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。1/5/2023112p5312/29/202226Inductionofp21byDNAdamage

DNAdamageresultsintheelevationofintracellularlevelsofp53,whichactivatestranscriptionofthegeneencodingtheCdkinhibitorp21.InadditiontoinhibitingcellcycleprogressionbybindingtoCdk/cyclincomplexes,p21maydirectlyinhibitDNAsynthesisbyinteractingwithPCNA(asubunitofDNApolymerase)1/5/2023113Inductionofp21byDNAdamageRB蛋白對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)1/5/2023114RB蛋白對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)12/29/2022281/5/202311512/29/202229TRF2端粒重復(fù)序列結(jié)合因子2，保護(hù)染色體末端免受降解該基因表達(dá)受抑制導(dǎo)致3’末端丟失，從而引起染色體融合其保護(hù)作用與其使染色體末端形成t-環(huán)有關(guān)過(guò)表達(dá)使端?？s短，但不引起細(xì)胞死亡TRF1抑制端粒延伸1/5/2023116TRF212/29/202230.1/5/2023117.12/29/202231遺傳差錯(cuò)與細(xì)胞衰老照片中為3只三個(gè)星期大的老鼠，左為XPA/TTD雙突變，中為T(mén)TD突變，右為XPA突變。1/5/2023118遺傳差錯(cuò)與細(xì)胞衰老照片中為3只三個(gè)星期大的老鼠，左為XPA/衰老的表觀調(diào)控表觀遺傳學(xué)研究在發(fā)育、細(xì)胞增殖、衰老過(guò)程中基因的開(kāi)啟和關(guān)閉，及它們與環(huán)境的相互作用。因表觀遺傳改變而形成的基因組修飾的改變?cè)诩?xì)胞衰老過(guò)程中發(fā)揮重要作用。一些實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明表觀遺傳改變對(duì)細(xì)胞衰老和個(gè)體衰老過(guò)程起決定性作用。1/5/2023119衰老的表觀調(diào)控表觀遺傳學(xué)研究在發(fā)育、細(xì)胞增殖、衰老過(guò)程中基組蛋白去乙酰酶(HDACs)在衰老中的作用

HDAC活性水平提高與細(xì)胞衰老有關(guān)，當(dāng)我們過(guò)表達(dá)一種組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300變異蛋白，或加入HDACs，或加入一種特殊的p300

化學(xué)抑制因子時(shí)，發(fā)現(xiàn)正常人類細(xì)胞出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的生長(zhǎng)停滯和衰老。DNA甲基化DNA甲基化序列丟失水平可作為一種檢測(cè)細(xì)胞代數(shù)的方法。正常細(xì)胞在培養(yǎng)幾代后不斷出現(xiàn)基因組DNA5-甲基胞嘧啶的丟失。CpG島甲基化程度在生物衰老過(guò)程中降低。同時(shí)，在不老的細(xì)胞系中DNA甲基化維持穩(wěn)定的水平。1/5/2023120組蛋白去乙酰酶(HDACs)在衰老中的作用DNA甲基染色質(zhì)重塑和衰老在p53,Rb,和ING(生長(zhǎng)抑制因子)信號(hào)通路中的基因可通過(guò)使染色質(zhì)重塑影響細(xì)胞衰老狀態(tài)和調(diào)控基因表達(dá)。p16INK4a與染色質(zhì)重塑復(fù)合物hSNF5亞單位結(jié)合誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞衰老。PASG是SNF2家族成員,是維持正常DNA甲基化水平和基因表達(dá)模式的關(guān)鍵組分。抑制PASG導(dǎo)致衰老相關(guān)的腫瘤抑制基因表達(dá)上升，衰老相關(guān)的半乳糖苷酶增加，且出現(xiàn)衰老表型。1/5/2023121染色質(zhì)重塑和衰老12/29/2022351/5/202312212/29/202236RNA降解和衰老

1/5/2023123RNA降解和衰老12/29/2022372.凋亡凋亡和壞死外源性死亡信號(hào)通路內(nèi)源性死亡信號(hào)通路DNA損傷引起的凋亡在凋亡Caspases

信號(hào)通路中線粒體的重要作用凋亡的抑制因子凋亡之外的細(xì)胞死亡類型1/5/20231242.凋亡凋亡和壞死12/29/2022382002年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了：布倫納（S.

Brenner）蘇爾斯頓（J.

E.

Sulston）霍維茨（H.

R.

Horvitz），他們?cè)诎l(fā)育和程序性細(xì)胞死亡方面做出了開(kāi)創(chuàng)性的工作（獎(jiǎng)金一百萬(wàn)美金）。1/5/20231252002年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了：12/29/2022發(fā)育過(guò)程中伴隨器官形成出現(xiàn)細(xì)胞凋亡Thedevelopingmouseembryoisanexquisitemolecularsculpture.Digitsandorgansareshapedbyaprogrammedcelldeathandcaspase-independentpathwayaswell.1/5/2023126發(fā)育過(guò)程中伴隨器官形成出現(xiàn)細(xì)胞凋亡Thedevelopin

不同類型的凋亡細(xì)胞核型a)對(duì)照組染色質(zhì)b,d,g-i)Caspase非依賴性凋亡樣的改變c,e)典型凋亡f)Caspase依賴性凋亡樣的改變1/5/2023127

不同類型的凋亡細(xì)胞核型a)對(duì)照組染色質(zhì)12/29/202凋亡和壞死凋亡壞死原因缺少生長(zhǎng)因子激素影響輕微毒害缺氧癥身體損傷化學(xué)損傷第一個(gè)細(xì)胞外觀上的變化細(xì)胞膜皺縮，反折細(xì)胞器發(fā)生滲漏核變化染色質(zhì)固縮，斷裂為大小不等的片段—細(xì)胞膜變化細(xì)胞表面形成突起細(xì)胞膜上的磷脂酰絲氨酸分解—線粒體變化—滲漏代謝/合成改變凋亡有關(guān)基因表達(dá)激活蛋白合成活躍蛋白酶活化1/5/2023128凋亡和壞死凋亡壞死原因缺少生長(zhǎng)因子缺氧癥第一個(gè)細(xì)胞外觀上的變凋亡與健康和疾病相關(guān)凋亡是一種系統(tǒng)的可遺傳的程序性行為。細(xì)胞凋亡參與細(xì)胞分化和組織恒定。凋亡直接參與退行性疾?。ɡ鏏lzheimer,Parkinson），自體免疫疾病

(例如RheumatoidArthritis),濾過(guò)性毒菌引起的疾病的形成致病(例如AIDS)和致瘤作用(癌癥發(fā)生).1/5/2023129凋亡與健康和疾病相關(guān)凋亡是一種系統(tǒng)的可遺傳的程序性行為。1細(xì)胞凋亡的發(fā)生過(guò)程可分為三個(gè)階段第一階段?細(xì)胞死亡受體激活

?顆粒蛋白酶B進(jìn)入細(xì)胞

?線粒體功能紊亂第二階段?細(xì)胞中caspases通路激活第三階段?凋亡小體形成1/5/2023130細(xì)胞凋亡的發(fā)生過(guò)程可分為三個(gè)階段第一階段?外源性死亡通路死亡受體:●CD95(或者Fas),●

TNFR1(TNFreceptor-1)●

DR4和DR5.1/5/2023131外源性死亡通路死亡受體:12/29/202245●預(yù)凋亡配體,●受體，如：與TNF同源的膜受體，可識(shí)別和結(jié)合凋亡配體deathdomain:TRADD(TNFreceptor-associateddeathdomain);FADD(Fas-associateddeathdomain),前體caspase-8，對(duì)募集信號(hào)分子結(jié)合到膜上的受體復(fù)合物上起重要作用，編輯蛋白結(jié)合在受體的胞質(zhì)面，募集信號(hào)分子。外源性凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的主要組分1/5/2023132●預(yù)凋亡配體,外源性凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的主要組分12/29●

執(zhí)行caspases完成細(xì)胞凋亡過(guò)程。這些受體的胞內(nèi)死亡結(jié)構(gòu)域有一段80個(gè)氨基酸的伸展肽鏈。在死亡結(jié)構(gòu)域形成一個(gè)接頭蛋白，F(xiàn)as相關(guān)蛋白與之結(jié)合(FADD)的死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合體

(DISC)，且前體caspase8變成有活性的caspase8?！袢缓?，有活性的caspase8激活執(zhí)行caspases

的下游分子。1/5/2023133●執(zhí)行caspases完成細(xì)胞凋亡過(guò)程。這些受體的12/2受體配體CD95(Fas)CD95L(FasL)TRAIL-R1-4TRAIL[APO-2L]TNFR1(CD120a)TNFα，TNFβ(LTα)OPGTRANCE[RANKLOPGL]LTb-RLymphotoxinb[LTb]CD40CD40L[TRAP/gp39]CD30CD30LCD27CD27L[CD70]4-IBB4-IBBLOX-40OX-40L[gp34]NGF-R1NGFDeathreceptor3(DR3)TWEAK(Apo3L)Deathreceptor4(DR4)TRAIL(Apo2L)Deathreceptor5(DR5)TRAIL(Apo2L)Deathreceptor6(DR6)TNFa,Lymphotoxina[LTa]Decoyreceptor1(DcR1)TRAIL(Apo2L)Decoyreceptor2(DcR2)TRAIL(Apo2L)1/5/2023134受體內(nèi)源性死亡通路1/5/2023135內(nèi)源性死亡通路12/29/202249●

胞內(nèi)和/或胞外促凋亡信號(hào)，●

細(xì)胞色素c從線粒體釋放，進(jìn)入胞漿，●

細(xì)胞色素c與凋亡蛋白酶激活因子-1(Apaf-1)蛋白結(jié)合,●前體caspase9激活，三磷酸腺苷/脫氧三磷酸腺苷(ATP/dATP)水解，細(xì)胞色素c與Apaf-1結(jié)合使寡聚化，凋亡小體形成?！駡?zhí)行caspases(caspases3,6,7)完成細(xì)胞凋亡進(jìn)程。內(nèi)源性凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的主要組分1/5/2023136●胞內(nèi)和/或胞外促凋亡信號(hào)，內(nèi)源性凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的主要組1/5/202313712/29/202251DNA損傷啟動(dòng)凋亡信號(hào)通路(箭頭代表激活，‘T’代表抑制)1/5/2023138DNA損傷啟動(dòng)凋亡信號(hào)通路(箭頭代表激活，‘T’代表線粒體在不依賴caspase的細(xì)胞程序性死亡和細(xì)胞壞死的內(nèi)源性凋亡通路中的作用1/5/2023139線粒體在不依賴caspase的細(xì)胞程序性死亡和細(xì)胞壞死的內(nèi)源凋亡通路中的蛋白1/5/2023140凋亡通路中的蛋白12/29/202254凋亡蛋白—p531/5/2023141凋亡蛋白—p5312/29/202255Bid凋亡蛋白—Bcl-2家族Bid1/5/2023142Bid凋亡蛋白—Bcl-2家族Bid12/29/202凋亡蛋白—Caspase家族CCaspase已知功能已知底物Caspase-1inflammationpre-Interleukin-1,Interleukin-18,LaminsCaspase-2initiator/effecterofapoptosisGolgin-160,Lamins(?)Caspase-3effecterofapoptosisPARP,SREBs,Gelsolin,Caspase-6,Caspase-7,MDM2Caspase-9,DNA-PK,Gas2Fodrin–Catenin,LaminsNuMA,HnRNPproteins,TopoisomeraseI,FAKCalpastatin,p21Waf1,Presenelin2,ICADCaspase-4Inflammation/ApoptosisCaspase-1Caspase-5Inflammation/Apoptosis?Caspase-6effecterofapoptosisPARP,Lamins,NuMA,FAK,Caspase-3,Keratin-18Caspase-7effecterofapoptosisPARP,Gas2,SREB1,EMAPII,FAK,Calpastatin,p21Waf1Caspase-8initiatorofapoptosisCaspase-3,Caspase-4,Caspase-6,Caspase-7,Caspase-9Caspase-10,Caspase-13,PARP,BidCaspase-9initiatorofapoptosisCaspase-3,pro-Caspase-9,Caspase-7,PARPCaspase-10initiatorofapoptosisCaspase-3,Caspase-4,Caspase-6,Caspase-7,Caspase-8Caspase-9Caspase-11Inflammation/Apoptosis?Caspase-12Apoptosis?minvolvedinERstressinducedapoptosisCaspase-13Inflammation/Apoptosis?1/5/2023143凋亡蛋白—Caspase家族CCaspase已知功能caspase激活模型1/5/2023144caspase激活模型12/29/202258凋亡抑制蛋白—IAP家族livin1/5/2023145凋亡抑制蛋白—IAP家族livin12/29/2022凋亡誘導(dǎo)因子AIF是一種蛋白酶，位于線粒體膜間間隙。在很多凋亡模型中，AIF轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中，誘導(dǎo)染色質(zhì)凝聚和DNA降解。AIF對(duì)細(xì)胞死亡的作用取決于細(xì)胞類型和凋亡insult，且僅在caspases被抑制或沒(méi)有被激活時(shí)出現(xiàn)。凋亡蛋白—AIF

(凋亡誘導(dǎo)因子)1/5/2023146凋亡誘導(dǎo)因子AIF是一種蛋白酶，位于線粒體膜間間隙。凋亡凋亡小體1/5/2023147凋亡小體12/29/2022613.衰老和凋亡①凋亡調(diào)控失調(diào)引起的衰老②

源于拮抗性多向性（antagonisticpleiotropy)的衰老和凋亡③

衰老和凋亡都與線粒體有關(guān)④

氧化應(yīng)激既可導(dǎo)致衰老，又可引起凋亡⑤

衰老還是凋亡?1/5/20231483.衰老和凋亡①凋亡調(diào)控失調(diào)引起的衰老12/29/20牛肺動(dòng)脈上皮細(xì)胞。左邊為早期衰老細(xì)胞，右邊為凋亡細(xì)胞。Senescenceandapoptosissharenumerouscharacteristicsatmolecularandcellularlevels,andoneofthecharacteristicsofthesenescentcellisapoptoticresistance,indicatingcomplicatelinkagebetweenthesetwophenotypes.1/5/2023149牛肺動(dòng)脈上皮細(xì)胞。左邊為早期衰老細(xì)胞，右邊為凋亡細(xì)胞。12/凋亡和衰老都是細(xì)胞的錯(cuò)誤消除機(jī)制細(xì)胞應(yīng)對(duì)潛在的致癌性刺激時(shí)啟動(dòng)衰老和凋亡機(jī)制，這意味著這兩種錯(cuò)誤消除機(jī)制保護(hù)細(xì)胞不會(huì)轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。潛在的致癌性刺激正常衰老正常凋亡正常癌變1/5/2023150凋亡和衰老都是細(xì)胞的錯(cuò)誤消除機(jī)制細(xì)胞應(yīng)對(duì)潛在的致癌性刺激時(shí)啟1/5/202315112/29/202265癌細(xì)胞逃脫衰老和凋亡的命運(yùn)1/5/2023152癌細(xì)胞逃脫衰老和凋亡的命運(yùn)12/29/202266拮抗性多效理論指出自然選擇傾向于保留那些對(duì)早期繁殖有利，卻對(duì)生命晚期有惡劣影響的基因。

細(xì)胞對(duì)環(huán)境影響反應(yīng)的結(jié)果，有些分子發(fā)生了與凋亡或者衰老有關(guān)的改變。這兩種細(xì)胞的命運(yùn)，即凋亡或細(xì)胞衰老，是細(xì)胞拮抗性多效選擇的最好例子。這兩個(gè)過(guò)程對(duì)年輕的生物的生存和適應(yīng)都是必須的，但都可能導(dǎo)致出現(xiàn)衰老表型，包括一些伴隨衰老出現(xiàn)的相關(guān)表型。源于拮抗性多態(tài)的衰老和凋亡1/5/2023153拮抗性多效理論指出自然選擇傾向于保留那些對(duì)早期繁殖有利，卻對(duì)衰老和凋亡都與線粒體有關(guān)凋亡和衰老都與線粒體和氧化應(yīng)激有關(guān)線粒體是很多重要生化反應(yīng)發(fā)生的位點(diǎn)，且與衰老進(jìn)程相關(guān):

?

能量轉(zhuǎn)換(ATP)

?活性氧基團(tuán)產(chǎn)生(ROS)

?

細(xì)胞死亡啟動(dòng)當(dāng)細(xì)胞損傷足夠嚴(yán)重時(shí)，線粒體可能啟動(dòng)細(xì)胞程序性死亡(凋亡或壞死)1/5/2023154衰老和凋亡都與線粒體有關(guān)凋亡和衰老都與線粒體和氧化應(yīng)激有關(guān)線氧化應(yīng)激引起衰老和凋亡氧化應(yīng)激是細(xì)胞內(nèi)源性和外源性損傷的一個(gè)主要原因。它在細(xì)胞衰老和細(xì)胞死亡（凋亡）中的作用仍在研究之中。有趣的是，一些基因(例如p53和Rb)為細(xì)胞衰老和細(xì)胞死亡信號(hào)通路所共有。要想更深一步地了解通過(guò)不同的信號(hào)通路導(dǎo)致細(xì)胞衰老和細(xì)胞死亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制，必須弄清細(xì)胞應(yīng)對(duì)環(huán)境應(yīng)激的過(guò)程，特別是氧化損傷。1/5/2023155氧化應(yīng)激引起衰老和凋亡氧化應(yīng)激是細(xì)胞內(nèi)源性和外源性損傷的一個(gè)凋亡和衰老共有的p53-信號(hào)通路1/5/2023156凋亡和衰老共有的12/29/202270衰老:

是腫瘤監(jiān)控的代價(jià)嗎?Nature415,26-27(2002)1/5/2023157衰老:

是腫瘤監(jiān)控的代價(jià)嗎?12/29/202271凋亡是一把雙刃劍，既是復(fù)制時(shí)的腫瘤監(jiān)控機(jī)制，也誘導(dǎo)復(fù)制后細(xì)胞衰老。凋亡可能會(huì)縮短哺乳動(dòng)物的壽命，因?yàn)樗脑黾用黠@加速了衰老進(jìn)程。