拉米夫定優(yōu)化治療的結(jié)局

賀普丁優(yōu)化治療的真實(shí)結(jié)局內(nèi)容為什么要優(yōu)化治療優(yōu)化治療的由來(lái)賀普丁優(yōu)化治療方案賀普丁優(yōu)化治療方案的成本－效益為什么要優(yōu)化治療……HBVDNA下降不理想血清轉(zhuǎn)換率不高應(yīng)答不佳比例升高停藥后復(fù)發(fā)…….ChangTT,etal.JGastroHepatol.2004;19:1276-1282.LokASetal.Gastroenterol.2003;125:1714-1722.ChangTT,etal.NEnglJMed.2006;354:1001-1010.ChangTT,etal.Hepatology.2006;44(suppl1):229A.MarcellinP,etal.NEnglJMed.2003;348:808-816.

MarcellinP,etal.Hepatology.2006;44(suppl1):548A.LaiCL,etal,Hepatology.2005;42(suppl1):748A.

LaiCL,etal.Hepatology.2006;44(suppl1):222A.HanS,etal.AASLD2007.A938.*(ETV-022+ETV-901)較ETV-022研究的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率31%增加16%(第二年).長(zhǎng)期治療只有約50%的患者可以

實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換目標(biāo)50474029220204060LAMADVETVLdT12345治療時(shí)間（年）患者(%)患者(%)8010047*3731210204060801004813020406080100232912345治療時(shí)間（年）患者(%)020406080100患者(%)非頭對(duì)頭；

不同患者人群和研究設(shè)計(jì)293735各種核苷類(lèi)似物治療后

仍有相當(dāng)比例的患者應(yīng)答不佳PietroLamperticoetal.journalofHepatology2009;50:644-647

2.NancyLeungetal.Hepatology2009;49:72-799.57.7HBVDNA檢測(cè)到的比例(%)LAMLDTETV68%29%55%20%55%02040608010024周基線(xiàn)HBVDNAHBeAg(+)HBeAg(-)優(yōu)化治療策略的萌芽：早期應(yīng)答與遠(yuǎn)期療效24周時(shí)的HBVDNA12周時(shí)的HBVDNAFarciP,etal.EASL2005Abstract484.2.ZeuzemS.EASL2006.Abstract51.PCR陰性患者(%)020406080100PegIFNalfa-2a治療48周停藥24周[1]

HBeAg陰性<400c/mL≥400c/mLn=613170106LAM治療52周[2]

HBeAg陽(yáng)性<QL≥QL8420146317干擾素NAs203578310714663791651781816101572024LdT 104周時(shí)HBVDNA轉(zhuǎn)陰率(%)6140208878632073602876860255820102030405060708090100<QLQL-33-4>4<QLQL-33-4>4LAMHBeAg+HBeAg–24周時(shí)的HBVDNA(log10copies/mL)DiBisceglieAetal.Hepatology2006;44(Suppl1):230A.Abstract112.優(yōu)化治療的基礎(chǔ)：路線(xiàn)圖現(xiàn)象

Ldt臨床研究數(shù)據(jù)**LAM治療24周HBVDNA水平>或者<4log的患者5年治療結(jié)束時(shí)的療效Man-FungYuen,etalAASLD2006優(yōu)化的本質(zhì)：早期改善療效，遠(yuǎn)期獲益020406080100對(duì)LAM-Rcli者LAM±ADV(2001–2003)對(duì)LAM-Rvbk者LAM±ADV(2003–2005)35%LAM單藥治療(1996–2001)LAM+ADV應(yīng)答者LAM單藥治療應(yīng)答者100%HBVDNA<3.3logcp/ml的患者（%）治療失敗者83%LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(2Suppl):S186[Abstract499].N=1245-年治療HBVDNA達(dá)到檢測(cè)不出水平的比例演變治療方案優(yōu)化的可能性賀普丁優(yōu)化治療的策略與實(shí)踐2010版中國(guó)指南

預(yù)測(cè)療效和優(yōu)化治療:

有研究表明，除基線(xiàn)因素外，治療早期病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測(cè)其長(zhǎng)期療效和耐藥發(fā)生率。國(guó)外據(jù)此提出了核苷（酸）類(lèi)似物治療慢性乙型肝炎的路線(xiàn)圖概念，強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并提倡根據(jù)HBVDNA監(jiān)測(cè)結(jié)果給予優(yōu)化治療?；€(xiàn)優(yōu)化賀普丁通過(guò)基線(xiàn)參數(shù)選擇患者，

治療5年預(yù)后好基線(xiàn)HBVDNA＜109copies/mLALT≥2×ULN5年88%ALT復(fù)常82%HBeAg血清轉(zhuǎn)換77%HBVDNA＜104copies/mL76%未出現(xiàn)耐藥****耐藥定義為病毒突破患者中伴有YMDD變異1.LiawY-F,LeungN,KaoJ-Hetal.HepatolInt2008;2:263-283.2.YuenM-F,FungJ,SetoW-Ketal.AntivirTher2009;14:679-685

HBeAg陽(yáng)性患者賀普丁通過(guò)基線(xiàn)參數(shù)選擇患者，

治療2年預(yù)后好基線(xiàn)HBVDNA<107copies/mL1ALT升高12年67%PCR陰性11.GaneE,ChenY-C,ThongsawatS.HepatolInt2008;2:S37-S211(AbstractOL-108).2.LaiC-L,GaneE,LiawY-Fetal.NewEngJMed2007;357:2576-88HBeAg陰性患者療效評(píng)估賀普丁優(yōu)化治療方案療效評(píng)估

時(shí)間點(diǎn)如何界定根據(jù)基線(xiàn)參數(shù)分組根據(jù)基線(xiàn)HBVDNA和ALT水平患者分為3組HBVDNA<9logs拷貝/mL

&ALT≥2×ULN

HBVDNA<9logs拷貝/mL

&ALT<2×ULN

HBVDNA≥9logs拷貝/mL

組1:n=17組2:n=22組3:n=35FungJF,LaiCl,SetoWK,etal.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelwithon-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg-positivepatientsforlamivudinetherapy.APASAL2009poster賀普丁基線(xiàn)優(yōu)化結(jié)果符合組1基線(xiàn)參數(shù)的患者，5年預(yù)后最佳：ALT復(fù)常:88.2%HBVDNA抑制<4logs拷貝/mL:76.4%

(<35拷貝/mL:41.2%)HBeAg血清轉(zhuǎn)化:82.4%YMDD低變異率但仍不滿(mǎn)意:35.5%FungJF,LaiCl,SetoWK,etal.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelwithon-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg-positivepatientsforlamivudinetherapy.APASAL2009poster賀普丁基線(xiàn)優(yōu)選和治療第4周

HBVDNA應(yīng)答第一時(shí)間點(diǎn)：4周截點(diǎn)值:<4logs

拷貝/mL達(dá)到截點(diǎn)值的組1患者：5/17

(29.4%)FungJF,LaiCl,SetoWK,etal.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelwithon-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg-positivepatientsforlamivudinetherapy.APASAL2009poster賀普丁基線(xiàn)優(yōu)選和治療第4周應(yīng)答

即治療過(guò)程的進(jìn)一步優(yōu)化后治療5年的結(jié)局所有患者均為HBVDNA檢測(cè)不到(<35拷貝/mL)！所有患者均為ALT復(fù)常！所有患者均實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換！所有患者均無(wú)YMDD變異！FungJF,LaiCl,SetoWK,etal.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelwithon-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg-positivepatientsforlamivudinetherapy.APASAL2009poster這個(gè)節(jié)點(diǎn)過(guò)于嚴(yán)格，過(guò)于理想化！賀普丁基線(xiàn)優(yōu)選和第24周

HBVDNA應(yīng)答第24周，截點(diǎn)值:<3logs拷貝/mL達(dá)到截點(diǎn)值的組1患者：10/

17(58.8%)FungJF,LaiCl,SetoWK,etal.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelwithon-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg-positivepatientsforlamivudinetherapy.APASAL2009poster賀普丁基線(xiàn)優(yōu)選和治療第24周應(yīng)答

即治療過(guò)程的進(jìn)一步優(yōu)化后5年預(yù)后情況60%HBVDNA不可檢測(cè)(<35拷貝/mL)80%HBVDNA<3logscopies/mL90%HBVDNA<4logscopies/mL100%ALT復(fù)常90%HBeAg血清轉(zhuǎn)化10%HBeAg仍為陽(yáng)性的患者出現(xiàn)YMDD變異YuenM-F,FungJ,SetoW-K,etal.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelswithon-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg-positivepatientsforlamivudinetherapy.AntivirTher14，679-68524周是更好的時(shí)間點(diǎn)！賀普丁優(yōu)化治療方案賀普丁優(yōu)化治療方案：HBeAg陽(yáng)性患者完全應(yīng)答≤1000copies/mL

ALT≥2×ULN和HBVDNA<109拷貝/毫升的患者24周HBVDNA水平評(píng)估加用賀維力并進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)非完全應(yīng)答>1000copies/mL54%的患者46%的患者繼續(xù)單藥治療并進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)

選擇賀普丁開(kāi)始治療12周：評(píng)價(jià)病毒學(xué)應(yīng)答，排除原發(fā)無(wú)應(yīng)答*中華感染病雜志2009；27（4）:255-256賀普丁優(yōu)化治療方案：HBeAg陰性患者完全應(yīng)答≤1000copies/mLALT≥ULN和HBVDNA<107拷貝/毫升的患者24周HBVDNA水平評(píng)估加用賀維力并進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)非完全應(yīng)答>1000copies/mL81%的患者19%的患者繼續(xù)單藥治療并進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)

選擇賀普丁開(kāi)始治療12周：評(píng)價(jià)病毒學(xué)應(yīng)答，排除原發(fā)無(wú)應(yīng)答*中華感染病雜志2009；27（4）:255-256賀普丁24周理想應(yīng)答者，長(zhǎng)期療效顯著YuenM-F,FungJ,SetoW-K,etal.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelswithon-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg-positivepatientsforlamivudinetherapy.AntivirTher14，679-6858090100優(yōu)化的真實(shí)結(jié)局會(huì)怎樣？完全應(yīng)答≤1000copies/mL

ALT≥2×ULN和HBVDNA<109拷貝/毫升的患者？24周HBVDNA水平評(píng)估加用賀維力并進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)非完全應(yīng)答>1000copies/mL59%的患者41%的患者繼續(xù)單藥治療并進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)

選擇賀普丁開(kāi)始治療12周：評(píng)價(jià)病毒學(xué)應(yīng)答，排除原發(fā)無(wú)應(yīng)答*中華感染病雜志2009；27（4）:255-25610%的失敗患者（LAM耐藥）的結(jié)局？LAM耐藥后：

Addonorswitch?

一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療：對(duì)于接受拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBVDNA開(kāi)始升高時(shí)就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療，抑制病毒更快、耐藥發(fā)生較少、臨床結(jié)局較好拉米夫定治療失敗患者使用恩替卡韋每日1.0mg亦能抑制HBVDNA、改善生化指標(biāo)，但療效較初治者降低，且病毒學(xué)突破發(fā)生率明顯增高，故不宜再提倡。2010版慢性乙型肝炎防治指南耐藥救援ChenEQ,etal.VirologyJ2009;6:163對(duì)于LAM治療應(yīng)答不佳患者，

加用ADV較換用ADV療效顯著

（病毒學(xué)應(yīng)答）LAM耐藥患者加用ADV

重獲持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答治療年(1)病毒學(xué)應(yīng)答

1 2 3

45

(n=145)

(n=134) (n=125) (n=109)(n=72)HBVDNA<60copy/ml

(2)

58% 68% 78%

88%

86%GenotypeADV-R(3)

00000病毒學(xué)突破

(4)

0

0

0

0

0Mediamfollow－Up，42month（range17－76）TaqManrealtimePCRassay，LLQ：1.5logcopies/ml>1logHBV–DNAcomparetoontreatmentnadir,testedevery3monthsrtN236TandrtA181VbyINNOLIPAVAassayLamperticoP,etal.AASLD2008：Abstract906韓國(guó)LAM耐藥患者加用賀維力@比換用ETV

療效更好，耐藥率更低

HyunWoongLeeetal,2010APASL,PP14388%HBeAg(＋),n=81，療程96周46％91％15％21％68％6％日本LAM耐藥患者加用賀維力治療3年：

耐藥率為1.6%，87%患者重獲持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答

Yatsujietal,JHepatol2008;48:923-3160%HBeAg(＋),31%肝硬化,n=132中位隨訪(fǎng)期28月87％99％32％LAM耐藥患者加用賀維力治療5年：

耐藥率為0%,95%患者重獲持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答

S.J.Hadziyannis,I.Rapti;AASLD2008Abstract924.95%93%0%HBeAg(-),n=41研究2：LAM耐藥患者加用ADV

明顯優(yōu)于換用ETV1mgJournalofGastroenterologyandHepatology25(2010)1374-1380ALT復(fù)常(%)HBVPCR檢測(cè)不到率(%)6個(gè)月6個(gè)月 12個(gè)月P>0.05P=0.003P=0.103加用ADV10mg(n=36)換用ADV10mg(n=44)ETV1mg挽救治療(n=24)加用ADV換用ADVETV挽救治療ETV挽救治療換用ADV加用ADV時(shí)序檢驗(yàn)P=0.022時(shí)序檢驗(yàn)P<0.01JournalofGastroenterologyandHepatology25(2010)1374-1380加用ADV組的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率顯著高于換用ADV組和ETV1mg組

加用ADV組無(wú)一例耐藥發(fā)生頭對(duì)頭研究血清學(xué)轉(zhuǎn)換和耐藥率比較累積基因型耐藥出現(xiàn)率優(yōu)化的真實(shí)結(jié)局會(huì)怎樣？完全應(yīng)答≤1000copies/mL

ALT≥2×ULN和HBVDNA<109拷貝/毫升的患者？24周HBVDNA水平評(píng)估加用賀維力并進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)非完全應(yīng)答>1000copies/mL59%的患者41%的患者繼續(xù)單藥治療并進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)

選擇賀普丁開(kāi)始治療12周：評(píng)價(jià)病毒學(xué)應(yīng)答，排除原發(fā)無(wú)應(yīng)答*中華傳染病雜志2009；27（4）:255-25641%的應(yīng)答不佳患者的結(jié)局？核苷（酸）類(lèi)似物耐藥的預(yù)防和治療治療中密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)聯(lián)合治療：定期檢測(cè)HBVDNA，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無(wú)應(yīng)答或病毒學(xué)突破。對(duì)合并HIV感染、肝硬化及高病毒載量及早期應(yīng)答不佳者，宜盡早采用無(wú)交叉耐藥位點(diǎn)的核苷（酸）類(lèi)藥物聯(lián)合治療。2010版慢性乙型肝炎防治指南盡早聯(lián)合應(yīng)答不佳聯(lián)合治療的時(shí)機(jī)選擇—陣地前移Santantonioetal,2002積極主動(dòng)PCRhybridizationALTHBVDNA病毒學(xué)突破臨床耐藥突破病毒學(xué)生化學(xué)612monthsALT耐藥管理模式優(yōu)化治療模式初始聯(lián)合模式被動(dòng)處理LAM加用ADV治療LAM耐藥患者:基線(xiàn)HBVNDA低水平者的病毒學(xué)應(yīng)答優(yōu)于基線(xiàn)高水平者月HBVDNA轉(zhuǎn)陰患者比例（%）基線(xiàn)HBV-DNA3-6log基線(xiàn)HBV-DNA6-8log基線(xiàn)HBVDNA>8logp<0.0001仍處于危險(xiǎn)的患者2831322214106131211914000561009440230Lamperticoetal,Hepatology