藥物動力學(xué)學(xué)第八章單室模型

藥物動力學(xué)學(xué)第八章單室模型TeachingContentsandTarget：1.掌握:血藥濃度法求算靜注、靜滴和血管外給藥的藥動學(xué)參數(shù)2.熟悉:尿藥法求算靜注、血管外給藥的藥動學(xué)參數(shù)3.了解:Wagner-Nelson法求吸收速率常數(shù)；血藥濃度與尿藥濃度的相互關(guān)系第八章單室模型單室模型：藥物進(jìn)入體內(nèi)后迅速向全身組織器官分布，并迅速達(dá)到分布動態(tài)平衡此時整個機(jī)體可視為一個隔室依此建立的藥動學(xué)模型稱為單室模型

第八章單室模型第一節(jié)靜脈注射intravenousinjection(iv.)第八章單室模型

一、血藥濃度(blooddrugconcentration)

X0為靜脈注射的給藥劑量X為t時刻體內(nèi)藥物量藥物在體內(nèi)按照一級速率常數(shù)k消除X0Xk靜脈注射給藥單室模型1、模型的建立第八章單室模型2、血藥濃度與時間的關(guān)系：等式兩側(cè)同除以V，則血藥濃度-時間曲線見右圖：X=X0·e-kt

C=C0·e-kt

第八章單室模型C=C0·e-kt

單室模型靜脈注射血藥濃度對數(shù)-時間圖第八章單室模型3、基本參數(shù)的求算靜注后測得不同時間t的血藥濃度C,則根據(jù)下式以LgC對t線性回歸，則斜率b=-k/2.303，截距a=LgC0?？汕蟪?k=-2.303bC0=Lg-1a第八章單室模型4、其它參數(shù)的求算（1）半衰期（t1/2）：t1/2表示藥物在體內(nèi)消除一半所需要的時間。將t=t1/2，C=C0/2代入LgC-t關(guān)系式，得：第八章單室模型（2）表觀分布容積（V）：體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個比例常數(shù)。（3）藥-時曲線下面積（AUC）AUC=

==第八章單室模型（4）總清除率（TBCL）：機(jī)體在單位時間內(nèi)能清除掉多少體積的相當(dāng)于流經(jīng)血液的藥物。，即=kV

第八章單室模型例1.單次靜脈注射某硝酸酯類藥物10mg，測得藥時數(shù)據(jù)如表8-1。試求算藥動學(xué)參數(shù)：k、t1/2、V、AUC和CL；并寫出藥物動力學(xué)方程；求算給藥后10h的血藥濃度C和濃度降至最低有效值100ng/mL所需要的時間。表8-1.一室模型藥物靜脈注射藥時數(shù)據(jù)

t(h)1234691218C(ng/mL)273.70256.32228.35193.49143.76102.6870.9332.82第八章單室模型統(tǒng)計(jì)計(jì)算器求解步履：1、計(jì)算lgC第八章單室模型2、設(shè)置MODE/LR功能狀態(tài)下，并按SHIFT/CE清零第八章單室模型3、逐對輸入(t1-C1,t2-C2...)數(shù)據(jù)：如輸入t1后按[XD,YD]，接著輸C1后按DATE；然后同法輸入t2-C2…第八章單室模型4、輸完后:按SHIFT/[N]得到數(shù)據(jù)對數(shù)n=8按SHIFT/[A]得截距a=2.507按SHIFT/[B]得斜率b=-0.055按SHIFT/[r]得相關(guān)系數(shù)r=-0.9993第八章單室模型5、計(jì)算基本參數(shù)：k=-2.303b=-2.303×(-0.055)=0.13(h-1)C0=lg-1a=lg-2.5068=321.22(ng/ml)6、其它參數(shù)的計(jì)算：t1/2=0.693/k=0.693/0.13=5.33(h)V=X0/C0=10×1000000/321.22=31131.31(ml)=31.13(L)AUC=C0/k=321.22/0.13=2470.92(ng·h/ml)CL=kV=0.13×31.13=4.05(L/h)第八章單室模型答：k=0.127h-1，t1/2=5.46h，V=31.25L，

AUC0-∞=2529.29h·ng/mL，CL=3.97L/h；藥動學(xué)方程：

lnC=5.772－0.127t，C=321.22e－0.127t；

C10=90.46ng/mL，濃度達(dá)100ng/mL的時間為9.2h。第八章單室模型EXCEL求解步驟：1、計(jì)算lgC輸入:=log(b2),其余復(fù)制b4公式2、打開圖表向?qū)ВL制lgC-t圖3、添加趨勢線/選項(xiàng)/顯示公式和R方斜率b=-0.055=-k/2.303截距a=2.5068=lgC04、計(jì)算基本參數(shù)：k=-2.303b=-2.303×(-0.055)=0.13(h-1)C0=lg-1a=lg-2.5068=321.22(ng/ml)5、其它參數(shù)的計(jì)算：t1/2=0.693/k=0.693/0.13=5.33(h)V=X0/C0=10×1000000/321.22=31131.31(ml)=31.13(L)AUC=C0/k=321.22/0.13=2470.92(ng·h/ml)CL=kV=0.13×31.13=4.05(L/h)二、尿藥濃度存在下列情況時血藥濃度的測定比較困難，可考慮采用尿藥法處理數(shù)據(jù)：缺乏高靈敏度的藥物定量檢測方法和儀器；某些藥物用量甚微，或是由于藥物體內(nèi)表觀分布容積太大，從而血藥濃度過低，難以測定；血液中存在干擾物質(zhì)；缺乏醫(yī)護(hù)條件，不便對用藥者進(jìn)行多次采血。第八章單室模型X:體內(nèi)藥量；

ke:表觀一級腎排泄速率常數(shù)；knr：表觀一級非腎排泄速率常數(shù)；Xu：尿中原型藥物量；Xnr：通過非腎途徑排泄的藥物量

總消除速率常數(shù)k=ke+knr。

單室模型靜注給藥尿藥排泄示意圖第八章單室模型（一）尿排泄速度與時間的關(guān)系（速度法）靜脈注射某一單室模型藥物，其原形藥物經(jīng)腎排泄的速度過程，可表示為：將代入上式，得：第八章單室模型兩邊取對數(shù)，得：從上式可知，以作圖，可以得到一條直線，且斜率b=。截距a=第八章單室模型注意：通過該直線求出得是總的消除速率常數(shù)k，而不是腎排泄速率常數(shù)ke。嚴(yán)格講，理論上的“dXu/dt”應(yīng)為t時間的瞬時尿藥排泄速度，實(shí)際工作中是不容易或不可能測出的，而是采用代替理論上的，其中tc為集尿中點(diǎn)時刻。作圖時，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)點(diǎn)常會出現(xiàn)較大的散亂波動，說明這種圖線對于測定誤差很敏感。第八章單室模型（二）尿排泄量與時間關(guān)系（虧量法）

拉氏變換解得：拉氏變換表第八章單室模型當(dāng)t→∞時，最終經(jīng)腎排泄的原型藥物總量為：

X與t關(guān)系可用右圖表示：尿藥累積曲線第八章單室模型1221減得：即，第八章單室模型尿藥虧量與時間關(guān)系圖待排泄藥物量，即虧量第八章單室模型當(dāng)藥物完全以原形從腎排泄時，即K=Ke，亦即：=這時腎排泄率（?r）：討論：當(dāng)藥物的排泄有尿、糞、汗多種途徑時，?r還等于1嗎？第八章單室模型虧量法與尿藥排泄速度法相比，有如下特點(diǎn)：虧量法作圖時對誤差因素不敏感，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)點(diǎn)比較規(guī)則，偏離直線不遠(yuǎn)，易作圖，求得k值較尿排泄速度法準(zhǔn)確。

虧量法作圖，需要求出總尿藥量。為準(zhǔn)確估算，收集尿樣時間較長，約為藥物的7個t1/2，并且整個尿樣收集期間不得丟失任何一份尿樣數(shù)據(jù)。第八章單室模型（三）腎清除率（CLr）CLr的定義：單位時間內(nèi)從腎中排泄掉的藥物相當(dāng)于占據(jù)血液的體積數(shù)。

Clr=keV

第八章單室模型第二節(jié)靜脈滴注第八章單室模型一、血藥濃度1、模型建立因此，這種模型包括兩個方面：一是藥物以恒定速度k0進(jìn)入體內(nèi)，二是體內(nèi)藥物以一級速率常數(shù)k從體內(nèi)消除。

Xk0k單室模型靜脈滴注給藥模型第八章單室模型在0≤t≤T（滴注時間）內(nèi)，體內(nèi)藥物量X一方面以k0恒速增加，一方面從體內(nèi)消除，用微分方程表示為：

上式經(jīng)拉氏變換，得：整理后，得：拉氏變換表第八章單室模型因X=CV，故可得：穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）當(dāng)t→∞時，e-kt→0，（1-e-kt）→1，則式中的血藥濃度C用Css來表示：第八章單室模型第八章單室模型達(dá)坪分?jǐn)?shù)（?ss）：穩(wěn)態(tài)前，任一時間的C值可達(dá)到多少Css的百分?jǐn)?shù)來表示：?ss==1-e-kt

K愈大（t1/2越?。┻_(dá)穩(wěn)時間越短第八章單室模型C=CSS?ss任何藥物達(dá)到某一達(dá)坪分?jǐn)?shù)所需的時間（t1/2個數(shù)n）都一樣(表8-1),可用下式計(jì)算：n=-3.32lg(1-?ss)=-1.44ln(1-?ss)?ssn?ssn501954.31752996.64903.3299.27表8-1靜滴達(dá)坪分?jǐn)?shù)與所需半衰期個數(shù)的關(guān)系第八章單室模型第八章單室模型1、達(dá)穩(wěn)后停滴

當(dāng)靜脈滴注達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平時停止滴注，此時血藥濃度的變化相當(dāng)于靜注給藥后的變化（C=C0e-kt）：此時的C0即CSS

故:C=CSSe-kt=取對數(shù)，得：t’為滴注結(jié)束后的時間二、藥動學(xué)參數(shù)計(jì)算第八章單室模型2、達(dá)穩(wěn)前停滴此時靜滴時間（T）時的C=CSS(1-e-kT)<CSS,停止滴注時間（t）時的變化仍相當(dāng)于靜注給藥后的變化（C=C0e-kt）：取對數(shù)：單室模型達(dá)穩(wěn)態(tài)及達(dá)穩(wěn)態(tài)前停止靜脈滴注的血濃-時間半對數(shù)圖第八章單室模型第八章單室模型三、負(fù)荷劑量（loadingdose）目的：快速達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度方法：先靜注負(fù)荷劑量，再靜滴維持首劑量：X*=CSSV復(fù)合血藥濃度的計(jì)算：C=C靜注+C靜滴t1為靜注到靜滴之間的時間間隔，t2為靜滴后的時間第八章單室模型第八章單室模型例第八章單室模型例：地西泮為長半衰期藥物，t1/2=55h。治療癲癇大發(fā)作時為了迅速發(fā)揮療效，可先靜脈注射再作靜脈滴注。已知該藥的治療濃度為0.5~2.5mg/L，V=60L，今有一患者靜注10mg，半小時后開始靜脈滴注，k0=10mg/h，問再經(jīng)3h能否達(dá)到治療所需的血藥濃度？解：該時刻的血藥濃度由兩部分組成，t1=0.5h,t2=3h：第三節(jié)血管外給藥第八章單室模型一、血藥濃度1．模型的建立血管外給藥途徑包括口服、肌肉注射或皮下注射，透皮給藥，粘膜給藥等。與血管內(nèi)給藥相比，有如下特點(diǎn)：給藥后存在吸收過程；藥物逐漸進(jìn)入血液循環(huán)，再向其它組織分布。第八章單室模型

血管外給藥時，藥物以一級速度過程吸收進(jìn)入體內(nèi)，然后以一級速度過程從體內(nèi)消除。

X0是給藥劑量；F為吸收率；Xa為吸收部位的藥量；ka為一級吸收速率常數(shù)；X為體內(nèi)藥量；k為一級消除速率常數(shù)。X0XaXkkaF單室模型血管外給藥示意圖第八章單室模型2．血藥濃度與時間的關(guān)系拉氏變換解得：根據(jù)拉氏變換表，得：第八章單室模型由于血管外給藥，吸收不一定很充分，所以習(xí)慣上在給藥劑量X0項(xiàng)前加上“吸收系數(shù)F”（0≤F≤1），表示吸收占劑量的分?jǐn)?shù)值，即吸收率，或稱其為“生物利用度”。則上式變成：兩端除以藥物的表觀分布容積V，得：第八章單室模型第八章單室模型3．達(dá)峰時，峰濃度與曲線下面積由于血藥濃度在tmax時達(dá)到最大血藥濃度（Cmax），dC/dt=0，所以：簡化得：單室模型血管外給藥血濃-時間曲線圖第八章單室模型將tmax代替t，可以得最大血藥濃度Cmax：將代入上式，得：第八章單室模型4、藥-時曲線下面積（AUC）AUC也可由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用梯形法求得：簡化得：第八章單室模型5、殘數(shù)法求k和ka

殘數(shù)法是藥物動力學(xué)中把一條曲線分段分解成若干指數(shù)函數(shù)的一種常用方法。

假設(shè)ka>k，若t充分大時，首先趨于零，上式簡化為：第八章單室模型兩端取對數(shù)，得：以血藥濃度對時間作圖得二項(xiàng)指數(shù)曲線，其尾端為一條直線，直線的斜率b為（-k/2.303）。單室模型血管外給藥后的血濃、殘數(shù)濃度曲線圖t第八章單室模型取對數(shù)，得：設(shè)則，第八章單室模型Cr為殘數(shù)濃度，以lgCr→t作圖，得到第二條直線，稱為“殘數(shù)線”，該直線的斜率為b=-ka/2.303。

單室模型血管外給藥后的血藥濃度、殘數(shù)濃度曲線圖第八章單室模型殘數(shù)法求解非口服給藥步驟歸納：(1)、作lgC-t圖(2)、取消除相（曲線尾段約四個點(diǎn)）線性回歸求k(3)、將上述直線移至吸收相（曲線前段）求出C外(4