實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)第一頁，共三十四頁，2022年，8月28日第十五章實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)第二頁，共三十四頁，2022年，8月28日醫(yī)學(xué)研究中，無論是臨床試驗(yàn)還是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，都需要根據(jù)研究目的，制定研究方案，進(jìn)行科學(xué)合理的設(shè)計(jì)。周密的研究設(shè)計(jì)，既能夠節(jié)省人力、物力、財(cái)力和時(shí)間，又能夠使研究因素的效應(yīng)得以充分體現(xiàn)，獲得準(zhǔn)確、客觀的結(jié)果，得出科學(xué)的結(jié)論。

Experimentaldesignand

clinicaltrial

R.AFisher

第三頁，共三十四頁，2022年，8月28日研究目的：考察“A藥”的降血壓的療效作用于何種研究對(duì)象？采取怎樣的干預(yù)措施？哪些指標(biāo)可以反映干預(yù)措施作用于研究對(duì)象的效果？問題思考：Experimentaldesignand

clinicaltrial

第四頁，共三十四頁，2022年，8月28日研究對(duì)象處理因素實(shí)驗(yàn)效應(yīng)降壓藥高血壓病人收縮壓、舒張壓處理因素研究對(duì)象實(shí)驗(yàn)效應(yīng)第一節(jié)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的三要素第五頁，共三十四頁，2022年，8月28日一、研究對(duì)象根據(jù)研究目的而確定的觀察總體，也可稱為受試對(duì)象或?qū)嶒?yàn)對(duì)象（experimentalsubject）。研究對(duì)象分為以動(dòng)物、標(biāo)本或其他生物材料為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)研究和以人為對(duì)象的試驗(yàn)研究。第六頁，共三十四頁，2022年，8月28日1.研究對(duì)象應(yīng)具有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物選擇：種系的選擇（種類、品系）、動(dòng)物個(gè)體的選擇（如年齡、性別、體重、窩別、營養(yǎng)狀態(tài)等）。病例選擇：正確診斷、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)選擇研究對(duì)象注意的問題：Studysubject第七頁，共三十四頁，2022年，8月28日例如在考核抗菌藥物療效時(shí)，病人入選標(biāo)準(zhǔn)是：（1）成年人：18—80歲，男女不限；（2）經(jīng)臨床確診，患有急性細(xì)菌感染需要進(jìn)行全

身抗菌藥物治療的患者；（3）細(xì)菌學(xué)證實(shí)，即致病菌培養(yǎng)陽性；（4）病人無嚴(yán)重肝、腎、心臟及造血系統(tǒng)疾病；（5）病人需知情同意等。Studysubject第八頁，共三十四頁，2022年，8月28日病人的排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）藥物或食物過敏史者；（2）過敏狀態(tài)，如過敏性疾患合并感染；（3）造血功能障礙（特殊情況例外）；（4）妊娠及哺乳期婦女；（5）精神狀態(tài)不能很好合作者；（6）正在應(yīng)用其它抗菌類藥物者等。Studysubject第九頁，共三十四頁，2022年，8月28日2.選擇對(duì)處理因素敏感性強(qiáng)的研究對(duì)象如研究某新藥對(duì)冠心病患者心律紊亂的療效，應(yīng)選擇心律紊亂經(jīng)常發(fā)作的冠心病患者，排除幾天或幾個(gè)月發(fā)作一次短暫心律失常的患者。Studysubject3.選擇依從性好的患者作為研究對(duì)象選擇那些能夠服從試驗(yàn)安排并堅(jiān)持合作的患者第十頁，共三十四頁，2022年，8月28日4.注意醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題由受試者或其法定代理人在知情同意書上簽字并注明日期?？蒲信c治療發(fā)生沖突時(shí)，要服從醫(yī)療上的需要。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，注意善待動(dòng)物。Studysubject第十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日處理因素（treatment

）：研究者根據(jù)研究目的欲施加或欲觀察的能作用于受試對(duì)象并引起直接或間接效應(yīng)的因素。處理因素一般是主動(dòng)施加的某種外部干預(yù)或措施。如不同藥物治療（新藥、常規(guī)藥）、不同檢測方法等。二、處理因素第十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日處理因素在實(shí)驗(yàn)中所處的狀態(tài)稱為因素的水平（level），亦稱處理水平。如在比較某降脂藥三組不同劑量及安慰劑在高脂血癥患者的療效研究中，因素只是某降脂藥一個(gè)處理因素，3個(gè)劑量水平和1個(gè)安慰劑組是4個(gè)不同水平。Treatment

第十三頁，共三十四頁，2022年，8月28日非處理因素：與研究目的無關(guān)，也能使受試對(duì)象產(chǎn)生效應(yīng)的因素，混雜在處理因素中間。當(dāng)非處理因素干擾處理因素的作用（夸大或縮小處理效應(yīng)）時(shí)，又稱混雜因素（confoundingfactor）。Treatment

在確定處理因素時(shí)，需注意以下兩點(diǎn)：處理因素要標(biāo)準(zhǔn)化明確處理因素和非處理因素第十四頁，共三十四頁，2022年，8月28日實(shí)驗(yàn)效應(yīng)（experimentaleffect）是處理因素作用于受試對(duì)象產(chǎn)生的反應(yīng)和結(jié)果，通過具體的觀察指標(biāo)來表達(dá)。如果指標(biāo)選擇不當(dāng)，未能準(zhǔn)確地反應(yīng)處理因素的作用，所獲得的研究結(jié)果就缺乏科學(xué)性，因此選擇恰當(dāng)?shù)挠^察指標(biāo)是關(guān)系研究成敗的重要環(huán)節(jié)。三、實(shí)驗(yàn)效應(yīng)

第十五頁，共三十四頁，2022年，8月28日客觀指標(biāo)：借助儀器等手段進(jìn)行測量來反映觀察結(jié)果，人為影響因素較少。如生化檢查、CT檢查。主觀指標(biāo)：由病人回答或醫(yī)生判斷來描述的觀察結(jié)果，容易受到研究者和受試對(duì)象心理因素的影響。如疼痛程度、食欲好壞、心理學(xué)量表。Experimentaleffect

1.

主觀指標(biāo)和客觀指標(biāo)

第十六頁，共三十四頁，2022年，8月28日靈敏度：某處理因素存在時(shí)所選指標(biāo)能夠反映處理因素的效應(yīng)程度，該指標(biāo)反映檢出真陽性的能力。特異度：某處理因素不存在時(shí)所選指標(biāo)不顯示處理效應(yīng)的程度，即反映指標(biāo)鑒別真陰性的能力。Experimentaleffect

2.選擇靈敏度和特異度高的指標(biāo)第十七頁，共三十四頁，2022年，8月28日準(zhǔn)確度（accuracy）：觀察值與真實(shí)值的接近程度。主要受系統(tǒng)誤差影響。精確度（precision）：相同條件下同一對(duì)象的同一指標(biāo)進(jìn)行重復(fù)觀察時(shí)，觀察值與其均數(shù)的接近程度。主要受隨機(jī)誤差影響。觀察指標(biāo)應(yīng)當(dāng)既準(zhǔn)確又精確，實(shí)際工作中需權(quán)衡利弊。3.觀察指標(biāo)的準(zhǔn)確度和精密度Experimentaleffect

第十八頁，共三十四頁，2022年，8月28日對(duì)照原則(control)隨機(jī)化原則(randomization)重復(fù)原則(replication)

1935年Fisher系統(tǒng)介紹實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，首次提出實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則。第二節(jié)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的三原則第十九頁，共三十四頁，2022年，8月28日在實(shí)驗(yàn)中應(yīng)設(shè)立對(duì)照組，其目的是通過與對(duì)照組效應(yīng)對(duì)比鑒別出實(shí)驗(yàn)組的效應(yīng)大小。只有設(shè)立了對(duì)照組，才能消除非處理因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，從而使處理因素的效應(yīng)得以體現(xiàn)。處理因素的效應(yīng)大小，是通過與對(duì)照組對(duì)比所得到的差別顯現(xiàn)。

一、對(duì)照原則第二十頁，共三十四頁，2022年，8月28日對(duì)照的意義：區(qū)分處理因素與非處理因素的效應(yīng)，是比較的必要基礎(chǔ)。例如老年性慢性支氣管炎：消除和減少實(shí)驗(yàn)誤差。藥物治療氣候轉(zhuǎn)暖,自然緩解Control老年性慢性支氣管炎第二十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日1.

空白對(duì)照對(duì)照組不給予任何處理的對(duì)照反映了觀察對(duì)象在實(shí)驗(yàn)過程中的自然變化臨床試驗(yàn)慎用Control第二十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日2.

安慰劑對(duì)照對(duì)照組使用一種不含活性藥物成分的制劑（“偽藥物”）－安慰劑（placebo）防止對(duì)照組病人產(chǎn)生與實(shí)驗(yàn)組病人不同的心理與雙盲法同時(shí)實(shí)施注意保密和倫理道德問題Control第二十三頁，共三十四頁，2022年，8月28日3.標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照使用現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)值或正常值做對(duì)照，或以標(biāo)準(zhǔn)品和標(biāo)準(zhǔn)效應(yīng)作為對(duì)照臨床試驗(yàn)常以目前公認(rèn)的藥物（藥典記載）或療法作為對(duì)照。Control第二十四頁，共三十四頁，2022年，8月28日4.實(shí)驗(yàn)對(duì)照對(duì)照組不施加處理因素，但施加實(shí)驗(yàn)因素（不是研究的處理因素）保持實(shí)驗(yàn)條件的一致性克服對(duì)照組病人的心理因素Control第二十五頁，共三十四頁，2022年，8月28日5.

自身對(duì)照對(duì)照和實(shí)驗(yàn)因素施加在同一個(gè)受試者上避免個(gè)體差異引起的誤差有短期自愈傾向和周期性發(fā)作傾向的疾病，以及實(shí)驗(yàn)前后某些因素發(fā)生變化，不宜使用自身對(duì)照Control第二十六頁，共三十四頁，2022年，8月28日6.相互對(duì)照指各實(shí)驗(yàn)組之間互為對(duì)照比較幾種不同藥物或同一種藥物不同劑量對(duì)某種疾病的療效，目的是比較其療效差別時(shí)，可以使用相互對(duì)照。Control第二十七頁，共三十四頁，2022年，8月28日7.

歷史對(duì)照以過去的研究結(jié)果作對(duì)照不完全對(duì)照資料可比性較差Control第二十八頁，共三十四頁，2022年，8月28日隨機(jī)化（randomization）是指每個(gè)受試對(duì)象有相同的概率或機(jī)會(huì)被分配到不同的處理組。隨機(jī)化原則：隨機(jī)≠“隨便”,指每個(gè)受試對(duì)象以機(jī)會(huì)均等的原則隨機(jī)地分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組。目的是使各組非實(shí)驗(yàn)因素的條件均衡一致，以消除對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。二、隨機(jī)化原則第二十九頁，共三十四頁，2022年，8月28日一些臨床醫(yī)生常常根據(jù)患者來院就診的先后順序?qū)λ麄冞M(jìn)行分組，即將先來的10例患者分入對(duì)照組，將中間來的患者分入A藥組，將最后來的10例患者分入B藥組。這樣分組合適嗎?Randomization

第三十頁，共三十四頁，2022年，8月28日

隨機(jī)化的方法：抽簽等隨機(jī)數(shù)字表計(jì)算器軟件Randomization

順序號(hào)隨機(jī)數(shù)對(duì)隨機(jī)數(shù)編秩號(hào)組別

1

7112

216152

317172

4

4

31

5

5

41

6

4

21

7

1

11

8

7101

9

5

61102020211

6

911211132131818214

6

71151012216

6

811716142181716219

5

512019192第三十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日重復(fù)（replication）是指在相同實(shí)驗(yàn)條件下重復(fù)進(jìn)行多次觀察。重復(fù)是消除非處理因素影響的又一重要方法，表現(xiàn)為樣本量的大小和重復(fù)次數(shù)的多少。三、重復(fù)原則第三十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日樣本量小，重復(fù)性差，若個(gè)別實(shí)驗(yàn)效應(yīng)出現(xiàn)極端值，結(jié)果就不夠穩(wěn)定，會(huì)產(chǎn)生偏倚的結(jié)論。樣本量大，工作量也大，增大人力物力的消耗，難于控制實(shí)驗(yàn)條件。確定