院內(nèi)血糖管理1

院內(nèi)血糖管理

——從美國ACP談起,理論實踐結(jié)合

山東省千佛山醫(yī)院陳少華2021/4/261什么是ACP指南美國醫(yī)師學(xué)會（ACP）

美國醫(yī)師協(xié)會經(jīng)常發(fā)表指導(dǎo)性的臨床實踐指南用于規(guī)范統(tǒng)一臨床診療ACP指南是為臨床醫(yī)生及住院的成年患者所制定。這些推薦應(yīng)用ACP指南等級系統(tǒng)，通過對已發(fā)表的臨床研究數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)的回顧分析而得出。

2021/4/262美國醫(yī)師學(xué)會（ACP）發(fā)表了對住院患者采用強化胰島素治療進行血糖控制的臨床實踐指南，旨在總結(jié)對于合并或未合并糖尿病的住院患者，強化胰島素治療實現(xiàn)不同血糖控制目標，與患者健康轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性。

該指南發(fā)表于2011年《內(nèi)科醫(yī)學(xué)年鑒》（AnnInternMed）雜志。2021/4/263指南推薦依據(jù)主要來自Medline和醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的相關(guān)文獻，源于相關(guān)研究、綜述、述評及專家綜述和文獻列表中的文章，或登錄ClinicalT網(wǎng)查閱的尚未公布的研究。

關(guān)注的主要轉(zhuǎn)歸為短期死亡率和低血糖發(fā)生率。指南基于ACP臨床實踐指南評分系統(tǒng)對證據(jù)和推薦進行分級。2021/4/264美國ACP院內(nèi)血糖管理推薦標準推薦1:無論是否合并糖尿病，對于非外科/內(nèi)科ICU患者，ACP均不推薦，強化胰島素療法嚴格控制血糖（推薦等級：強烈；證據(jù)級別：中級）。推薦2:無論是否合并糖尿病，對于外科重癥監(jiān)護病房SICU和內(nèi)科重癥監(jiān)護病房MICU患者，ACP均不推薦，強化胰島素治療使血糖正?；ㄍ扑]等級：強烈，證據(jù)級別：高級）

.推薦3:若SICU或MICU患者采用胰島素治療，ACP推薦，其目標血糖為7.8~11.1（140~200mg/dl）（推薦等級：弱，證據(jù)級別：中級）。2021/4/265

ACP認為,無論是糖尿病還是非糖尿病患者，入院時血糖升高的情況十分常見。估計在40%左右。血糖控制不佳與患者的致殘率、致死率以及花費增加均密切相關(guān)。高血糖與免疫功能下降、心血管事件增加、血栓形成、感染加重、傷口不愈等問題密切關(guān)聯(lián)。對住院患者進行嚴格的血糖控制于醫(yī)護人員而言是強化勞動，在IIT

(intensiveinsulintherapy)實施過程中突顯出建立院內(nèi)多學(xué)科團隊進行協(xié)作的必要性。2021/4/266院內(nèi)高血糖理論再認識2021/4/267已知糖尿病新診斷糖尿病院內(nèi)相關(guān)高血糖已知糖尿?。鹤≡呵耙驯辉\斷為糖尿病并接受降糖治療新診斷糖尿病：住院期間血糖升高符合糖尿病診斷標準并在出院后進一步確診院內(nèi)相關(guān)高血糖：住院期間血糖升高但在出院后恢復(fù)正常院內(nèi)血糖升高分類

以(ADA分類為據(jù)

)DunganKM,etal.Lancet2009;373:1798–1807ADA20102021/4/268住院患者中糖尿病患者的比例高住院患者中，38%的患者FBG≥7.0mmol/L或隨機血糖≥11.1mmol/L3其中，67%已知糖尿病病史，33%未診為糖尿病住院患者中糖尿病患者比例美國12-25%1中國15.1%2BoordJB,etal.JournalofHospitalMedicine2009;4(1):35–44廣東省糖尿病防治中心.中華醫(yī)學(xué)雜志2006.86(12):815-818UmpierrezGE,etal.JClinEndocrinolMetab2002;87:978–9822021/4/269冠心病患者常合并高血糖中國心臟調(diào)查2

(n=3,513)77%冠心病患者合并高血糖歐洲心臟調(diào)查1(n=3,444)75%冠心病患者合并高血糖已知糖尿病新診斷糖尿病

(FPG

檢測)血糖正常糖尿病前期新診斷糖尿病

(OGTT)33%3%23%24%17%44%10%21%25%BartnikM,etal.EurHeartJ2004;25:1880–902.HuDY,etal.EurHeartJ2006;27:2573–92021/4/26109、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:59:33PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3高血壓住院患者2/3以上伴發(fā)糖代謝異常ChenYX,etal.JournalofHumanHypertension2008;22:346–351N=89868.7%2021/4/2612血糖水平和住院結(jié)局有關(guān)高血糖是多種疾病的危險因素危重患者死亡率心肌梗死中風(fēng)手術(shù)并發(fā)癥（感染，傷口愈合延遲）2021/4/2613高血糖增加重癥患者的院內(nèi)死亡率FalcigliaM,etal.CritCareMed2009;37(12):3001–30092021/4/2614ST段抬高的急性心肌梗死(STEMI)患者入院血糖水平與預(yù)后不良呈正相關(guān)病死率<4.54.5~5.55.6~7.07.1~8.58.6~11.0>11.0血糖水平(mmol/L)不同入院血糖水平的STEMI患者（n=7446）30天病死率楊艷敏等.中華醫(yī)學(xué)雜志2009;89(18):1230–1233**???與血糖4.5~5.5mmol/L相比，*P<0.05?P=0.01?P<0.012021/4/2615高血壓住院患者合并糖尿病時心血管事件發(fā)生率顯著增高*復(fù)合心血管事件：心血管死亡、非心血管死亡、心肌梗死、冠脈介入治療、冠脈旁路移植術(shù)LeeMG,etal.KoreanCircJ2009;39:243–250復(fù)合心血管事件*發(fā)生率????P＜0.001住院治療2021/4/2616合并高血糖時患者住院時間顯著延長DonnerTW,etal.MedClinNAm2008;92:407–425住院患者住院時間（天）**P＜0.012021/4/2617高血糖導(dǎo)致不良結(jié)果的可能機理2021/4/2618高血糖與不良結(jié)果之間的聯(lián)系:

可能的機理AmericanDiabetesAssociation.FromClementS,etal.DiabetesCare.

2004;27:553–591.免疫功能失調(diào)感染疾病傳播反應(yīng)O2

類,氧自由基多次級中間物轉(zhuǎn)移因子應(yīng)激代謝反應(yīng)↑應(yīng)激激素和肽血糖胰島素FFA酮癥乳酸細胞損傷/凋亡炎癥

組織損害

組織改變/傷口修復(fù)

酸毒癥

梗死形成/缺血性梗死住院時間延長

殘疾死亡2021/4/2619

院內(nèi)血糖的控制現(xiàn)狀2021/4/2620美國住院患者血糖控制狀況患者比例連續(xù)兩天血糖≥10mmol/L連續(xù)三天血糖≥10mmol/LBoordJB,etal.JournalofHospitalMedicine2009;4(1):35–44美國24個州、37家醫(yī)院、1718例院內(nèi)血糖控制情況2021/4/2621國內(nèi)數(shù)家醫(yī)院院內(nèi)糖尿病的控制資料血糖控制不佳（HbA1c>=6.5%）的比例胰島素(n=223)胰島素+OAD(n=59)OAD(n=140)生活方式(n=27)#*#*?#*?#與胰島素組相比，P<0.01*與胰島素+OAD相比，P<0.01?與OAD組相比，P<0.01YanB,etal.ChinMedJ2008;121(8):677–681無干預(yù)(n=44)2021/4/2622院內(nèi)血糖控制面臨的困難

——對52名住院醫(yī)生的問卷調(diào)查調(diào)查對象來自：內(nèi)科44%普外科25%家庭醫(yī)學(xué)科17%其他（如泌尿科、神經(jīng)科）14%Top5mostfrequentlyCookCB,etal.EndocrPract2007;13(2):117–125心臟ICU病房中血糖控制的障礙：最常見：Therapeuticreluctance（忽視住院患者血糖控制）其次：Titrationofmedication（治療不充分），害怕發(fā)生低血糖及胰島素使用經(jīng)驗不足是常見原因2021/4/2623問卷調(diào)查表明院內(nèi)血糖管理的障礙因素中最常見的5個依次為:1.對最佳胰島素類型或治療方案的認知不足(63%),2.患者病程長短的不可預(yù)測性(44%)，3.低血糖風(fēng)險(42%)，4.不明確如何調(diào)整胰島素劑量(40%),5.患者飲食和進餐時間的不可預(yù)測性(40%)。2021/4/2624實踐:院內(nèi)血糖管理對策,目標2021/4/2625比利時Leuven研究1評價危重患者強化胰島素治療的意義2021/4/2626重癥手術(shù)患者的強化胰島素治療前瞻性、隨機和對照研究常規(guī)組：血糖>215mg/dL（11.9mmol/L），采用胰島素治療強化組：血糖>110mg/dL（6.1mmol/L），采用胰島素治療并且血糖維持在80–110mg/dL（4.4-6.1mmol/L）研究對象：2000.2.2~2001.1.18之間，外科監(jiān)護病房的1548例病人設(shè)計：人數(shù)血糖控制目標強化治療組76580～110mg／dl（4.4-6.1mmol/L）常規(guī)治療組783180～200mg／dl（10-11.1mmol/L）vandenBergheG,etal.NEnglJMed.2001;345:1359–13672021/4/2627危重手術(shù)患者強化胰島素治療：

發(fā)病率和死亡率均明顯改善強化治療達到80–110mg/dL的血糖范圍，減少死亡率(-34%)、敗血癥(-46%)、透析(-41%)、輸血(-50%)和多元神經(jīng)疾病(-44%)降低率

(%)死亡敗血癥透析多元神經(jīng)疾病輸血34%46%41%44%50%N=1,548vandenBergheG,etal.NEnglJMed.2001;345:1359–13672021/4/2628強化治療減少ICU患者的住院天數(shù)需要在ICU住院2周以上的患者減少39％＊P=0.003＊＊P=0.01ICU住院天數(shù)151231287020406080100120140住院大于5天住院大于14天患者常規(guī)治療組強化治療組vandenBergheG,etal.NEnglJMed.2001;345:1359–13672021/4/2629住進監(jiān)護病房后天數(shù)住進病房后天數(shù)住院生存率（%）ICU中的生存率（%）強化治療增加ICU及住院患者的生存率轉(zhuǎn)出ICU患者生存率住院患者生存率vandenBergheG,etal.NEnglJMed.2001;345:1359–13672021/4/2630Leuven-1研究結(jié)論強化胰島素治療將血糖維持在不超過110mg／dl(6.1mmol/l)的水平顯著降低外科監(jiān)護病房中死亡率減少住院死亡率減少并發(fā)癥發(fā)生率減少ICU患者住院天數(shù)vandenBergheG,etal.NEnglJMed.2001;345:1359–13672021/4/2631危重病人強化胰島素治療的RCT數(shù)據(jù)(>200隨機病例)MoghissiES,etal.DiabetesCare.2009;32(6):1119–11312021/4/2632NICE-SUGAR研究：有不同的發(fā)現(xiàn)2021/4/2633NICE-SUGAR研究：

強化控糖組90天死亡率增加生存率隨機后時間（天）強化血糖控制組傳統(tǒng)血糖控制組P=0.03NICE-SUGARStudyInvestigators.NEnglJMed.2009;360:1283–12972021/4/2634NICE-SUGAR研究：

強化控糖組低血糖發(fā)生率明顯增加7%6%5%4%3%2%1%0.5%6.8%傳統(tǒng)血糖控制組組強化治療組低血糖發(fā)生率（p<0.001）NICE-SUGARStudyInvestigators.NEnglJMed.2009;360:1283–12972021/4/2635兩組患者的ICU住院天數(shù)、總的住院天數(shù)及住院期間的死亡率等均無統(tǒng)計學(xué)差異，強化治療組患者90d死亡率反而高于常規(guī)治療組(27.5%vs24.9%,P=0.02)。

2021/4/2636低血糖使全因死亡率增加以色列14670例冠心病患者的8年死亡率隨訪研究FismanEZ,etal.EuropeanJournalofCardiovascularPreventionandRehabilitation2004;1:135–1432021/4/2637強化治療帶來低血糖發(fā)生率增加試驗T2DM患者平均治療時間結(jié)束時的HbA1c（%）低血糖年發(fā)生率（%）常規(guī)強化常規(guī)強化UKPDS新診斷10+7.97.00.71.4-1.8磺脲類±胰島素Steno-2伴微量白蛋白尿13.38.07.7≈1≈1ADVANCE老年CV高危5+0.7VADT老年CV高危6+8.46.9≈1.6≈4ACCORD老年CV高危3.5+4.62021/4/2638VADT研究：低血糖是糖尿病心血管預(yù)后的主要危險因素之一復(fù)合終點包括：心肌梗死、卒中、新發(fā)充血性心力衰竭或原有心力衰竭的加重、因缺血性壞疽截肢的、創(chuàng)傷性冠狀動脈介入或外周血管疾病、心血管原因死亡低血糖HbA1c病程年齡心血管病史ORp值01234p<0.001p<0.001p<0.0014p<0.0024p<0.0180心血管不利因素心血管保護因素n=1791隨訪5~7.5年數(shù)據(jù)來源：ADA2008年會2021/4/2639NICE-SUGAR研究基線和控制目標不一樣納入來自42家醫(yī)院的6104名ICU患者(37%外科ICU，63%內(nèi)科ICU)。所有患者在入院時隨機接受常規(guī)胰島素治療(血糖＞10.0mmol/L時開始接受持續(xù)靜脈輸注胰島素,血糖控制目標為8.0-10.0mmol/L)，或強化治療(血糖＞6.0mmol/L時開始接受持續(xù)靜脈輸注胰島素，血糖控制目標為4.5-6.0mmol/L)。2021/4/2640高血糖，而非低血糖是住院患者目前面臨的問題CookCB,etal.JHospMed.2007;2:203–211CookCB,etal.JofDiabetesScienceandTechnology2008;2(6):925-9312021/4/2641AACE/ADA2009年共識：

不可忽視危重病人和非ICU病人的血糖控制在對多種情況的住院病人進行的大量研究基礎(chǔ)上，對高血糖不加以控制很明顯與不良預(yù)后有關(guān)盡管在較大數(shù)量的接受強化胰島素治療（BG目標為80~110mg/dl[4.4~6.1mmol/L]）的患者中觀察到嚴重低血糖事件，但這種風(fēng)險很可能通過放寬控制目標、改進和標準化治療方案和醫(yī)生的謹慎執(zhí)行而降至最低較之未控制的高血糖，對病人預(yù)后主要的有益作用或許源于比80~110mg/dl更高的強化降糖目標MoghissiES,etal.DiabetesCare.2009;32(6):1119–11312021/4/2642AACE/ADA2009年院內(nèi)血糖控制目標危重患者：7.8-10mmol/L非危重患者：餐前<7.8mmol/L隨機<10mmol/LMoghissiES,etal.DiabetesCare.2009;32(6):1119–11312021/4/2643控制院內(nèi)高血糖臨床推薦靜脈胰島素治療為危重患者的首選皮下胰島素治療為非危重患者的首選大部分患者不適合使用口服降糖藥MoghissiES,etal.DiabetesCare.2009;32(6):1119–11312021/4/2644糖尿病合并妊娠血糖控制目標（ADA2010）2021/4/2645住院高血糖的胰島素治療2021/4/2646由于進食狀況和其他治療情況不斷變化，住院患者的降糖治療方案需要更為靈活生理性胰島素治療方案是更好的選擇WesorickD,etal.JHospMed.2008;3(Suppl5):17-282021/4/2647正常胰島素分泌與血糖的關(guān)系2001000789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.m.7550250BasalinsulinInsulin(μU/mL)Glucose(mg/dL)TimeofDay2021/4/2648餐時+基礎(chǔ)胰島素進行胰島素強化治療

——最生理的胰島素治療方案Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002;3(16):475－492餐時胰島素可以以任意比例與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合，為患者提供更生理的個體化治療2021/4/2649基礎(chǔ)-餐時胰島素強化治療：

減少血糖波動，更有助預(yù)防慢性并發(fā)癥4:0016:0020:00

24:004:00早餐午餐晚餐8:0012:008:00基礎(chǔ)胰島素餐時胰島素餐時胰島素餐時胰島素血漿胰島素基礎(chǔ)——餐時胰島素強化治療：更好的控制HbA1c，減少HbA1c波動餐時胰島素可與基礎(chǔ)胰島素以任意比例配合應(yīng)用，更好減少日內(nèi)血糖波動速效胰島素類似物模擬胰島素早時相分泌，更好的減少日內(nèi)血糖波動MayfieldJA.AmericanFamilyPhysician2004;70(3):399-5002021/4/2650常用的人胰島素有不足短效胰島素：餐后早期高血糖餐前低血糖注射時間不方便中效胰島素：基礎(chǔ)胰島素提供不完全形成胰島素峰導(dǎo)致低血糖生物學(xué)利用度變異大2021/4/2651胰島素及其類似物作用時間basalinsulinanalogue2021/4/2652胰島素類似物的優(yōu)勢速效胰島素類似物更好控制餐后血糖提供更方便靈活的給藥時間減少低血糖超長效胰島素類似物:提供平穩(wěn)的基礎(chǔ)胰島素水平減少低血糖預(yù)混胰島素類似物:保留了速效胰島素類似物的特點，同時提供基礎(chǔ)胰島素分泌2021/4/2653(2010中國2型糖尿病防治指南)胰島素強化2021/4/2654門冬胰島素模擬餐時胰島素分泌模式01020304050607006:0009:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006；00胰島素(mU/l)生理性胰島素分泌皮下注射門冬胰島素+NPH進餐J.Brange,etal.AdvancedDrugDeliveryReviews1999;35:307-335一天的時刻晚餐NPH早餐午餐速效胰島素類似物在餐時/餐后給藥的優(yōu)勢使得能夠更好的根據(jù)患者的進食量調(diào)整胰島素劑量，更好的避免低血糖的發(fā)生2021/4/2655門冬胰島素和人胰島素強化治療內(nèi)科危重癥高血糖患者比較MDICSII門冬胰島素+基礎(chǔ)胰島素人胰島素+基礎(chǔ)胰島素門冬胰島素人胰島素186例內(nèi)科危重癥患者，胰島素強化治療7天，血糖控制目標：4.4-8.3mmol/L黃武,劉幼碩等.中華糖尿病雜志.2009;1:341-5.2021/4/2656時間(h)00612181.02.0Kleinetal.DiabObesMetab2007;9:290–9Heiseetal.Diabetes2004;53:1614–20地特胰島素藥效學(xué)作用曲線平穩(wěn)，作用時間24小時地特胰島素甘精胰島素0.4U/kg0.3IU/kg

NPH胰島素2型糖尿病葡萄糖輸注率(mg/kg/min)2021/4/2657黃武,劉幼碩等.中華糖尿病雜志.2009;1:341-5.類似物更好控制血糖，低血糖更少2021/4/2658黃武,劉幼碩等.中華糖尿病雜志.2009;1:341-5.2021/4/2659門冬胰島素+地特胰島素VS人胰島素+NPH研究方法：隨機、開放、平行研究按1:1比例隨機接受門冬胰島素+地特胰島素和NPH胰島素+人胰島素治療比較兩種治療方案的有效性和耐受性。595位1型糖尿病患者（20～84歲）門冬胰島素+地特胰島素組人胰島素+NPH胰島素組治療18周Hermansenetal.Diabetologia.2004;47:622-6292021/4/2660門冬胰島素+地特胰島素常規(guī)人胰島素+NPHP<0.001Hermansenetal.Diabetologia2004;47:622-629地特胰島素配合門冬胰島素

更平穩(wěn)的血糖譜2021/4/2661地特胰島素配合門冬胰島素

更好改善HbA1c水平門冬胰島素+地特胰島素NPH+常規(guī)人胰島素n=595HermansenK,etal.Diabetologia.2004;47:622-62918周時兩組平均HbA1c相差0.23%2021/4/2662聯(lián)合應(yīng)用降低低血糖發(fā)生風(fēng)險Hermansenetal.Diabetologia.2004;47:622-629低血糖

次數(shù)／患者／年0204060全部低血糖事件夜間低血糖事件門冬胰島素+地特胰島素

人胰島素+NPH風(fēng)險降低55%***P=0.036**P0.0011型糖尿病患者n=5959.2風(fēng)險降低21%*2021/4/2663門冬胰島素+地特胰島素NPH+常規(guī)人胰島素地特胰島素配合門冬胰島素：

顯著降低全部及夜間低血糖風(fēng)險HermansenK,etal.Diabetologia.2004;47:622-6291型糖尿病患者n=595，t=18周2021/4/2664基礎(chǔ)-餐時胰島素方案：

更精細模擬生理，有效且安全特殊情況下胰島素的應(yīng)用初診糖尿病患者的高血糖圍手術(shù)期感染胰島素類似物聯(lián)合應(yīng)用是個較好的治療選擇2021/4/2665門冬胰島素：全天總量的20%早餐前*地特胰島素配合門冬胰島素治療方案，

如何起始及調(diào)整劑量？未應(yīng)用過胰島素治療：0.5U/kg/天正在應(yīng)用其他胰島素治療方案：全天胰島素總量不變門冬胰島素：全天總量的20%午餐前*門冬胰島素：全天總量的20%晚餐前*地特胰島素：全天總量的40%睡前**如需要可餐后立即使用潘長玉主譯.Joslin糖尿病學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:5,p6842010版中國2型糖尿病防治指南根據(jù)睡前和三餐前后血糖水平分別調(diào)整睡前和三餐前的胰島素用量，每3－5天調(diào)整一次，每次調(diào)整1－4單位起始劑量劑量分配劑量調(diào)整2021/4/2666

總結(jié)從ACP指南的美國及中國國內(nèi)廣泛存在住院患者過高血糖嚴重高血糖常伴有更高的死亡率和并發(fā)癥控制高血糖的同時應(yīng)避免低血糖的發(fā)生住院患者的高血糖控制目標應(yīng)該個體化胰島素類似物聯(lián)合應(yīng)用有效控制住院患者血糖，顯著降低低血糖的發(fā)生率2021/4/2667謝謝！2021/4/26689、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20234:59:33PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心