胰島自身抗體的評價及其臨床意義

關于胰島自身抗體的評價及其臨床意義1第一頁，共五十五頁，2022年，8月28日2概述糖尿病分型：依據(jù)其病因?qū)W準確的分型是實施預防及治療的基本前提

第二頁，共五十五頁，2022年，8月28日3概述1型糖尿?。鹤陨砻庖呦到y(tǒng)錯誤地攻擊和損傷胰島β細胞，使胰島素的合成和分泌減少或完全缺乏的自身免疫性疾病2型糖尿?。阂砸葝u素抵抗為主伴胰島素分泌不足第三頁，共五十五頁，2022年，8月28日4概述1型糖尿病：在無癥狀期及發(fā)病后一定時期中，可檢出針對胰島β細胞的自身抗體臨床意義較大的為：胰島細胞抗體(ICA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)、胰島素自身抗體(IAA)、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)確認免疫介導1型糖尿病，主要依賴在糖尿病患者中檢出針對胰島β細胞各種抗原的自身免疫抗體

第四頁，共五十五頁，2022年，8月28日5胰島的各種自身抗體

胰島細胞抗體(ICA)(1974年)是最早確認的一種針對數(shù)種胰島細胞分子的異質(zhì)抗體系列胰島素自身抗體(IAA)(1983年)及谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)(1990年)參與T1DM發(fā)病蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)樣跨膜蛋白(1994年)，目前稱為ICA512或IA-2抗體羧基肽酶—H自身抗體(CPH-Ab)近來在成人遲發(fā)自身免疫性糖尿病(LADA)患者中發(fā)現(xiàn)第五頁，共五十五頁，2022年，8月28日6

胰島細胞抗體(ICA)

針對胰島細胞內(nèi)所具有的胞質(zhì)成分的多種抗原的混合抗體1型糖尿病預測中應用最早的免疫學標志，1型糖尿病患者“健康”一級親屬正常人中ICA陽性者30%

第六頁，共五十五頁，2022年，8月28日7

胰島細胞抗體(ICA)

目前，ICA測定已有國際統(tǒng)一標準，其單位確定為JDF。

ICA陽性預示β細胞的自身免疫損害，ICA陽性與將來成為臨床期1型糖尿病有關，高滴度的ICA預測性更強，如ICA>40JDF則有高度預測性兒童中ICA陽性亦對l型糖尿病有較高的預測率。第七頁，共五十五頁，2022年，8月28日8在新診斷中1型糖尿病中陽性率為65%～85%，隨著病程延長，陽性率逐漸降低，診斷后2～5年陽性率降至20%。

胰島細胞抗體(ICA)

第八頁，共五十五頁，2022年，8月28日9胰島素自身抗體(IAA)

抗胰島素抗體有兩種抗胰島素自身抗體，屬自身免疫抗體使用了外源性胰島素產(chǎn)生的抗體。IAA不是糖尿病的特異抗體，在胰島素自身免疫綜合征、甲狀腺疾病也可出現(xiàn)，甚至不少正常人也為陽性第九頁，共五十五頁，2022年，8月28日10胰島素自身抗體(IAA)

單純IAA陽性對進展為1型糖尿病的預測價值是較低的，單純的IAA陽性不能作為1型糖尿病的標志，僅表明有進展為糖尿病的自身免疫傾向。第十頁，共五十五頁，2022年，8月28日11谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)

在患者出現(xiàn)1型糖尿病臨床表現(xiàn)前數(shù)年甚至十余年即可出現(xiàn)，是最早出現(xiàn)的自身抗體。目前認為GAD是破壞胰島細胞，引起1型糖尿病的關鍵抗原，并且極可能是1型糖尿病自身免疫的始動靶抗原。第十一頁，共五十五頁，2022年，8月28日12其致病機理可能與病毒感染有關?！胺肿酉嗨茖W說”是柯薩奇B組病毒感染誘發(fā)自身免疫的最可能途徑，病毒非結構蛋白2C中的由6個氨基酸組成的序列與胰島β細胞中自身抗原GAD65抗原相同（脯-谷-纈-賴-谷-賴），2C蛋白是誘發(fā)1型糖尿病的重要因素，產(chǎn)生的交叉免疫反應激活T細胞。谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)

第十二頁，共五十五頁，2022年，8月28日13GADA可作為1型糖尿病預測的指標，在初發(fā)1型糖尿病患者中，GADA的檢出率很高，一般為60%～80%，最多的可達96%，而2型糖尿病和正常人中的檢出率很低(1%～2%)國外報道在糖尿病前期個體中有82%的GADA陽性，可作為普查手段，篩查1型糖尿病的高危人群和個體谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)

第十三頁，共五十五頁，2022年，8月28日14GADA可作為成人遲發(fā)自身免疫性糖尿病(LADA)的預測和早期診斷指標，此類患者?？沙霈F(xiàn)GADA的高水平，并穩(wěn)定維持與ICA和IAA相比，GADA與LADA關系更密切，可以將LADA與2型糖尿病區(qū)別開來，為正確分型提供確切的指標，從而更好地指導治療。谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)

第十四頁，共五十五頁，2022年，8月28日15蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)蛋白酪氨酸磷酸酶又名胰島細胞瘤相關蛋白-2，是受體型蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)超家族中的一員，結構上分4部分：信號肽、胞外結構域、單一跨膜結構域及胞內(nèi)結構域，其中胞內(nèi)結構域的羧基末端含有PTP同源性區(qū)域。IA-2主要在神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中表達，胰島β細胞內(nèi)的IA-2功能不詳。第十五頁，共五十五頁，2022年，8月28日16IA-2是1型糖尿病重要的自身抗原，是自身反應性T淋巴細胞的靶分子，也是體液性自身免疫反應的一個主要靶抗原，其自身抗體識別的表位局限于胞內(nèi)結構域，包括保守的PTP區(qū)和近膜區(qū)，以前者為主。蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)第十六頁，共五十五頁，2022年，8月28日17蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)

IA-2A(或稱ICA512)是一種重要的胰島自身抗體，IA-2A與GADA均是胰島細胞抗體的組成成分IA-2A對胰島β細胞損害的標志性作用比GADA更具特異性，IA-2A在1型糖尿病初診后多年仍存在，對1型糖尿病診斷價值較大IA-2A在1型糖尿病患者的一級親屬中抗體陽性預報率為81%，可作為1型糖尿病高危人群篩查指標第十七頁，共五十五頁，2022年，8月28日18蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)檢測IA-2A對于1型糖尿病的診斷與預測有著重要的臨床意義。但IA-2A主要與經(jīng)典的1型糖尿病相關，對LADA的診斷價值遠不如GADA，在LADA的診斷中，IA-2A的檢測需與其它胰島細胞自身抗體聯(lián)合進行。第十八頁，共五十五頁，2022年，8月28日192第十九頁，共五十五頁，2022年，8月28日20第二十頁，共五十五頁，2022年，8月28日21羧基肽酶—H自身抗體(CPH-Ab)羧基肽酶—H是近年來發(fā)現(xiàn)的一種胰島自身抗原，是胰島細胞分泌顆粒中的一種糖蛋白酶，可催化胰島素原向胰島素轉(zhuǎn)化。第二十一頁，共五十五頁，2022年，8月28日22羧基肽酶—H自身抗體(CPH-Ab)

CPH-Ab在經(jīng)典1型糖尿病中的檢出率為13%，不增加經(jīng)典1型糖尿病診斷的敏感性，對于診斷經(jīng)典1型糖尿病價值不大。CPH作為一種胰島自身抗原在LADA診斷中發(fā)揮作用第二十二頁，共五十五頁，2022年，8月28日23CPH-Ab陽性糖尿病患者具有LADA患者的臨床特征，LADA患者中CPH-Ab檢出率明顯高于正常對照和2型糖尿病患者，而且在老年糖尿病GADA陰性患者中CPH-Ab陽性率較高CPH-Ab是提高LADA診斷效率的一項新指標，與GADA聯(lián)合檢測可提高LADA診斷的敏感性。羧基肽酶—H自身抗體(CPH-Ab)

第二十三頁，共五十五頁，2022年，8月28日24LADA診斷的敏感性單一抗體診斷LADA的敏感性為GADA﹥CPH-Ab﹥IA-2A﹥IAA臨床篩查LADA以聯(lián)合檢測GADA和CPH-Ab的效率最佳IA-2A和IAA診斷LADA的效率低，臨床可考慮不予常規(guī)檢測第二十四頁，共五十五頁，2022年，8月28日25胰島自身抗體檢測的臨床意義

指導糖尿病臨床分型預測β細胞功能衰竭在高危人群中篩查1型糖尿病預測治療的療效第二十五頁，共五十五頁，2022年，8月28日26指導糖尿病臨床分型

1型糖尿病的臨床表現(xiàn)存在明顯的差異經(jīng)典1型糖尿病常以酮癥酸中毒的方式急性起病，以青少年為多數(shù)LADA則如同2型糖尿病患者一樣緩慢發(fā)展，在成年后起病，最初并不依賴胰島素第二十六頁，共五十五頁，2022年，8月28日27LADA具有胰島自身免疫異常，β細胞遭自身免疫破壞，隨后可出現(xiàn)β細胞功能明顯降低，最終口服抗糖尿病藥物失效，必須使用胰島素來控制病情。指導糖尿病臨床分型第二十七頁，共五十五頁，2022年，8月28日28血清胰島自身抗體是胰島β細胞自身免疫破壞的標志至少有一種以上胰島自身抗體陽性是LADA診斷的重要依據(jù)多種抗體聯(lián)合檢測更有助于鑒別LADA和2型糖尿病。指導糖尿病臨床分型第二十八頁，共五十五頁，2022年，8月28日29指導糖尿病臨床分型在“新診斷的1型糖尿病患者干預研究指南”中[美國糖尿病協(xié)會]，明確規(guī)定了臨床上確診1型糖尿病必須在GADA、IAA、IA-2A及ICA這四種糖尿病相關自身抗體中，至少存在一種以上陽性。第二十九頁，共五十五頁，2022年，8月28日30指導糖尿病臨床分型為了排除可能的干擾，對于IAA陽性者，還需要注意是否接受過胰島素治療，如接受過胰島素治療，其療程必須小于2周。第三十頁，共五十五頁，2022年，8月28日31胰島自身抗體檢測的臨床意義

指導糖尿病臨床分型

預測β細胞功能衰竭在高危人群中篩查1型糖尿病預測治療的療效第三十一頁，共五十五頁，2022年，8月28日32預測β細胞功能衰竭對新近診斷的成年起病的糖尿病患者進行隨訪研究，觀察血清ICA、GADA、IA-2A3種抗體與胰島β細胞功能之間的關系。第三十二頁，共五十五頁，2022年，8月28日33第三十三頁，共五十五頁，2022年，8月28日34第三十四頁，共五十五頁，2022年，8月28日35第三十五頁，共五十五頁，2022年，8月28日36上海市第一人民醫(yī)院中華內(nèi)分泌代謝雜志1999；15（5）：267

984例GADA，ICA聯(lián)合檢測+17%

GADA+ICA+

成年患者

10.5%7.7%

幼年患者

31.0%46.5%

GADA>50ng/ml患者胰島功能明顯低于GADA–患者第三十六頁，共五十五頁，2022年，8月28日37有多種抗體陽性的患者在診斷時空腹血清C肽水平已明顯低于僅有一種抗體陽性者，隨訪觀察中多種抗體陽性患者血清C肽水平下降更快，更早出現(xiàn)β細胞功能衰竭。預測β細胞功能衰竭第三十七頁，共五十五頁，2022年，8月28日38胰島β細胞功能減退與抗體滴度有關，高水平的陽性抗體常常提示將來出現(xiàn)完全的β細胞功能衰竭，低水平者可僅出現(xiàn)緩慢進展的β細胞功能不全。預測β細胞功能衰竭第三十八頁，共五十五頁，2022年，8月28日39血清抗體在預測β細胞功能衰竭時，ICA的陽性預測值要高于GADA和IA-2A。在診斷糖尿病后，大多數(shù)患者GADA可持續(xù)陽性而ICA陽性患者隨病程進展可變成ICA陰性，這種陰性亦提示已經(jīng)出現(xiàn)β細胞功能的衰竭。預測β細胞功能衰竭第三十九頁，共五十五頁，2022年，8月28日40胰島自身抗體檢測的臨床意義

指導糖尿病臨床分型預測β細胞功能衰竭

在高危人群中篩查1型糖尿病預測治療的療效

第四十頁，共五十五頁，2022年，8月28日41美國1型糖尿病預防試驗(Diabetespreventiontrialtype1)中，對1型糖尿病患者親屬中的非糖尿病個體進行了ICA、IAA、GADA和IA-2A/ICA512抗體篩查結果發(fā)現(xiàn)5.9%的個體有一種抗體陽性，2.3%有2種以上的抗體陽性

在高危人群中篩查1型糖尿病第四十一頁，共五十五頁，2022年，8月28日42在具有高滴度ICA陽性的個體中，合并其他抗體陽性的比例增加，ICA陽性大于160JDF單位者中，86%有2種以上的自身抗體陽性。

在高危人群中篩查1型糖尿病第四十二頁，共五十五頁，2022年，8月28日43GADA比ICA敏感，多種抗體聯(lián)合篩查敏感性進一步提高，GADA與ICA512聯(lián)合篩查，靈敏度高于ICA與ICA512聯(lián)合篩查在隨訪中有些最初僅一種抗體陽性者可轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N抗體陽性。在高危人群中篩查1型糖尿病第四十三頁，共五十五頁，2022年，8月28日441型糖尿病可能會從胎兒或嬰兒時就已經(jīng)開始，1型糖尿病孕婦在臍帶血中可以檢測到糖尿病相關的自身抗體，這些抗體可能經(jīng)過血循環(huán)而傳遞給胎兒，臍帶血抗體陽性可能反映胎兒的β細胞已經(jīng)存在自身免疫

在高危人群中篩查1型糖尿病第四十四頁，共五十五頁，2022年，8月28日45

在高危人群中篩查1型糖尿病抗體陽性孕婦的嬰兒發(fā)生糖尿病的危險性為2%～3%，對于這些特殊群體，進行臍帶血糖尿病相關抗體檢測可有助于嬰幼兒糖尿病的早期發(fā)現(xiàn)與干預。第四十五頁，共五十五頁，2022年，8月28日46胰島自身抗體檢測的臨床意義

指導糖尿病臨床分型預測β細胞功能衰竭在高危人群中篩查1型糖尿病

預測治療的療效第四十六頁，共五十五頁，2022年，8月28日47預測治療的療效(胰島移植)部分患者移植后血清GADA和IA-2A抗體水平可升高，原來陰性者可出現(xiàn)陽性，這提示胰島移植引起了自身抗原再次暴露給免疫系統(tǒng)，誘發(fā)自身免疫反應，這部分患者移植成功、不依賴胰島素的比例較低第四十七頁，共五十五頁，2022年，8月28日48預測治療的療效(胰島移植)移植前后自身抗體均為陰性的糖尿病患者，移植成功、不依賴胰島素的比例較高。故GADA和IA-2A抗體可預示胰島移植后的效果，其中以GADA水平的變化更為重要第四十八頁，共五十五頁，2022年，8月28日49預測治療的療效(干預治療)1型糖尿病的干預治療主要是阻斷胰島β細胞進行性的自身免疫性破壞，保護殘存胰島β細胞，從而延緩病情進展。有多種藥物進入研究。目前在臨床上可應用免疫抑制劑（如環(huán)孢霉素等）第四十九頁，共五十五頁，2022年，8月28日50

預測治療的療效(干預治療)免疫抑制劑—環(huán)