凍干工藝常見的質(zhì)量問題及解決辦法

凍干工藝常見的質(zhì)量問題及解決方法良好的凍干產(chǎn)品應(yīng)有良好的物理形態(tài)，如外形飽滿、外表平坦不萎縮、色澤均勻、多孔性好、水分含量合格、加水后能快速復(fù)溶、能長期存放。在凍干產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，經(jīng)常會(huì)消滅一些特別狀況，如噴瓶、掉底、破瓶、產(chǎn)品枯燥不徹底、含水量過高、含量不均勻或含量偏低、復(fù)溶后溶液渾濁等問題?，F(xiàn)對這些常見的問題的產(chǎn)生緣由及解決方法進(jìn)展初步分析探討。常見的質(zhì)量序號問題

緣由分析 解決方法產(chǎn)品出箱前外觀質(zhì)量很好，出箱后不久出現(xiàn)萎縮、空洞、碎塊：產(chǎn)品枯燥不徹底，還留有殘留冰晶，出箱后，產(chǎn)品的溫度處于共熔點(diǎn)以上，冰晶熔化成水，被四周已干物質(zhì)吸取，從而產(chǎn)生空洞、萎縮現(xiàn)象。產(chǎn)品枯燥不徹底原因：〔1〕枯燥時(shí)間不夠長或者溫度太低；〔2〕預(yù)凍速率太外觀差 快，形成細(xì)小冰晶，不利于升華干燥；〔3〕凍干〔后成品密封性不好，吸取空氣中的水分從而發(fā)生色均勻，孔隙萎縮。致密，保持凍 產(chǎn)品出箱時(shí)就是很大的骨架構(gòu)造，甚至是絨1 干前的體積、毛狀物質(zhì)，出箱后絨毛物質(zhì)消逝：主要緣由在于外形根本不 產(chǎn)品配方中固形物含量偏低，凍結(jié)時(shí)，自由水結(jié)變，形成塊狀成冰晶，所占體積大，抽真空時(shí)，藥物會(huì)隨水蒸或海綿狀團(tuán)塊氣一起飛散，或在枯燥后變成絨毛狀的松散結(jié)構(gòu)造〕 構(gòu)，在解除真空后，這種構(gòu)造的物質(zhì)會(huì)自行消散，形成孔洞。所得制品構(gòu)造比較疏松、機(jī)械強(qiáng)度低，在包裝及運(yùn)輸過程中受到振動(dòng)易萎縮或變

〔1〕延長枯燥時(shí)間，或提咼升華溫度；降低凍結(jié)速率；成品壓塞過程中嚴(yán)格掌握充氮條件。適當(dāng)參加賦形劑〔如甘露醇、右旋糖酐、乳糖等〕。成粉末。產(chǎn)品出箱時(shí)就覺察萎縮、不飽滿、塌陷、〔1〕降低凍結(jié)溫空洞、碎塊等缺陷，可能緣由分析：〔1〕凍結(jié)溫度、延長凍結(jié)時(shí)間；度過高或者時(shí)間過短，產(chǎn)品尚未完全凍 〔2〕調(diào)整枯燥速結(jié)；凍結(jié)速度太快，形成的晶粒細(xì)小，枯燥后的保證枯燥階段不超過制品構(gòu)造嚴(yán)密，假設(shè)枯燥后處理不當(dāng)則易吸潮、產(chǎn)品的允許的最高溫萎縮；凍結(jié)速度太慢，冰晶析出后成長時(shí)間較長，易發(fā)生濃縮現(xiàn)象，導(dǎo)致溶質(zhì)與溶劑分離；

度；〔3〕合理設(shè)計(jì)升華枯燥階段升溫速度過快，制品溫度過高般重量濃度在4%-使局部制品熔化，消滅萎縮和鼓泡現(xiàn)象；〔3〕二次枯燥階段升溫速度可加快，但最終制品溫度不能超過制品的安全溫度，否則會(huì)使制品活性下降、結(jié)塊、溶解性差；〔4〕溶液重量濃度大于

10%-15%假設(shè)濃度較咼時(shí)，則必須掌握凍干制品厚度，改用30%枯燥時(shí)凍結(jié)的外表最先脫水形成構(gòu)造致密的干大的容器灌裝藥液；燥外殼，下面升華的水蒸氣從已枯燥表層的分子之間的間隙逸出，假設(shè)溶液濃度太高，分子之間的間隙小、通氣性差，水蒸氣穿過阻力較大，大量水分子來不及逸出，在枯燥層停滯時(shí)間長，使局部已枯燥藥物漸漸潮解，會(huì)使制品體積收縮，外形不飽滿或塌陷；〔5〕20mm類似于濃度太高時(shí)的情形，不僅枯燥時(shí)間過長，而且簡潔造成制品離壁、萎縮、結(jié)塊。產(chǎn)品在垂直方向上構(gòu)造或顏色不均一： 〔1〕可以加快預(yù)凍凍干塊狀物下局部細(xì)膩上局部毛躁有結(jié)晶速度或承受反復(fù)凍結(jié)花紋，這是由于冷凍速率緩慢引起的，慢速預(yù)凍過程中底部先形成冰晶，溶質(zhì)向上濃縮；

法來解決；〔2〕可溶液中某種物質(zhì)濃度過高，溶液長時(shí)間放方以穩(wěn)定溶液pH值或pH值的變化導(dǎo)致該物質(zhì)析出沉削減溶液放置時(shí)間來淀。制品凍干后無固定外形，甚至已枯燥的產(chǎn)品被升華氣流帶到容器的外邊：產(chǎn)品中的固體物質(zhì)濃度太低，缺乏以形成骨架。

解決。增加固形物濃度或參加賦形劑制品外表有硬殼：預(yù)凍時(shí)產(chǎn)品外表形成不 預(yù)凍時(shí)做回?zé)崽幚硗笟獾牟Ａ訕?gòu)造，但未做回?zé)崽幚?，升華開始后產(chǎn)品升溫，局部產(chǎn)品發(fā)生熔化收縮，產(chǎn)品的收縮使表層分裂，因此下層的升華能正常進(jìn)行。段枯燥的速度來限制制品外表裂開：多數(shù)狀況下，這是由于固體物質(zhì)濃度過低，產(chǎn)品塊的構(gòu)造脆弱造成。

是更好的選擇。制品外表中間有小突起：有些產(chǎn)品在凍結(jié)時(shí)會(huì)有一個(gè)從粥狀到固化的過程，固化時(shí)體積膨脹對粥狀冰由四周向中間擠壓，在制品外表形成一個(gè)尖狀突起這與處方和預(yù)凍時(shí)降溫過快有關(guān)，有些凍干保護(hù)劑簡潔形成這種小突起，如在用乳糖作凍干保護(hù)劑的時(shí)候，預(yù)凍時(shí)降溫過快就簡潔消滅這種狀況，而甘露醇相對要好很多。其他影響外觀因素： 出箱前進(jìn)氣速度過快，導(dǎo)致凍干箱內(nèi)真空度大幅度變化，形成湍流沖入凍干瓶中，使產(chǎn)品成絮狀或者粉末狀，從而影響外觀。

干保護(hù)劑或轉(zhuǎn)變預(yù)凍方式來解決。樣品出箱前應(yīng)掌握放氣速度。局部回溶

局部回溶是凍干過程中產(chǎn)生的產(chǎn)品缺陷，表現(xiàn)為：在一批外表看似合格的凍干產(chǎn)品屮有好多產(chǎn)品的底部存在著孔狀大小的回溶區(qū)域或者變色區(qū)域，可能因素：〔1〕凍干機(jī)的板層或者不同板層之間有較大的溫差；〔2〕盛放樣品的西林瓶的實(shí)際熱傳導(dǎo)系數(shù)遠(yuǎn)低于它的平均值，從而導(dǎo)致西林瓶沒有得到足夠能量

枯燥過程的時(shí)間，但需要掌握整個(gè)主枯燥的工藝過程，延長的時(shí)間需依據(jù)實(shí)驗(yàn)確定。去徹底完成升華枯燥，進(jìn)入解析枯燥階段，西林瓶底部仍有極少未完成主枯燥的冰塊便熔化。〔1〕按藥液體積調(diào)整西林瓶規(guī)格，削減裝液厚度，一般掌握在10-15mm〔2〕加強(qiáng)熱量供給，促進(jìn)〔1〕裝入容器的藥液過多，藥液層過厚； 水分蒸發(fā)；檢查真空〔2〕解析枯燥過程中供熱缺乏，使其蒸發(fā)量減度不高的緣由，排解少；〔3〕真空度不夠，水蒸氣不能順當(dāng)排出；〔4〕冷凝室溫度偏咼，不能有效地將水蒸氣捕含水量超標(biāo)集下來；〔5〕產(chǎn)品出箱后密封前擱置時(shí)間過

泄漏點(diǎn)或真空系統(tǒng)的特別；〔3〕降低冷凝器溫度在-60C 以長，或者環(huán)境濕度太大，使空氣中的水汽又重下；重試制凍干曲返回到枯燥產(chǎn)品中；出箱時(shí)的產(chǎn)品溫度低于環(huán)境線，確保凍干制品含溫度。 水量合格；〔4〕對溫度。〔1〕配制藥液時(shí)應(yīng)充分?jǐn)嚢杈鶆?，?或者偏低

〔1〕含量不均勻主要與藥液配制有關(guān)，配制藥液時(shí)沒有充分?jǐn)嚢杈鶆?；?〕含量偏低：裝量偏少，導(dǎo)致凍干后藥量偏低；藥液過濾或者火菌時(shí)藥物損失嚴(yán)峻。

確保藥物完全溶解；應(yīng)依據(jù)預(yù)試驗(yàn)當(dāng)增加投藥量或者承受濃配法。應(yīng)嚴(yán)格掌握預(yù)預(yù)凍時(shí)溫度沒有到達(dá)制品共熔點(diǎn)以下，制品凍結(jié)不實(shí)；(2)升華枯燥時(shí)升溫過快，局部過5 噴瓶 熱，局部制品溶化成液體，在咼真空度條件下，少量液體從已枯燥固體外表穿過孔隙噴出而形成。

凍溫度在共熔點(diǎn)以下10C-20C,2小時(shí)以上，使藥品凍實(shí)后再升溫；升華枯燥時(shí)的供熱量要掌握好，適當(dāng)放慢升溫速度，且點(diǎn)。溶液裝量過多，預(yù)凍階段沒有將制品凍結(jié)實(shí)：在制品尚沒有完全凍結(jié)實(shí)的狀況下，系統(tǒng)就開頭對箱體抽真空，這樣當(dāng)壓力到達(dá)某一數(shù)值時(shí)，尚沒有凍結(jié)好的局部就開頭蒸發(fā)沸騰，產(chǎn)生放熱現(xiàn)象，而其本身溫度急劇下降，到達(dá)共晶點(diǎn)溫度時(shí)，產(chǎn)品凍結(jié)，隨之開頭消滅爆瓶脫底現(xiàn)象。隨著壓力的連續(xù)下降，溫度也相應(yīng)下降。由

嚴(yán)格執(zhí)行預(yù)凍參數(shù)，確認(rèn)將制品凍結(jié)實(shí)后再抽真空；應(yīng)選擇質(zhì)量信譽(yù)好的廠家產(chǎn)品，需西林瓶進(jìn)展篩選；

于西林瓶底與下部的板層沒有以上的蒸發(fā)冷凍特性，故在短時(shí)間內(nèi)西林瓶承受不了如此大的溫度差而導(dǎo)致西林瓶冷爆脫底；西林瓶本身質(zhì)量冋題；(3)預(yù)凍速度過快：質(zhì)量差的西林瓶可能會(huì)由于預(yù)凍速度過

凍干預(yù)凍階段的溫差；(4)在升華快而導(dǎo)致破瓶；(4)當(dāng)容器不同部位存在較咼溫枯燥過程中通過真空度差時(shí)，此時(shí)不同部位存在不同的膨脹力，當(dāng)這種力超過容器的最大承受力時(shí)，必定導(dǎo)致容器的裂開。

20C。跳塞 (1)凍干塞的尺寸、構(gòu)型、邵氏硬度、硅化 (1)選擇與凍干瓶程度、半加塞速度和深度、角度等；(2)凍干過程中產(chǎn)品沒有完全凍結(jié)而且高度濃縮，則抽真空時(shí)水分快速蒸發(fā)，這種突然蒸發(fā)導(dǎo)致產(chǎn)品微粒吹向瓶壁也可能導(dǎo)致跳塞

匹配性高的凍干膠塞，并留意壓塞時(shí)的深度和角度等參數(shù)；(2)將樣品預(yù)凍完全制品上升主要與箱體的真空度有關(guān)，在升華操作時(shí)應(yīng)先漸漸過程中，泵組真空度很大時(shí)，突然翻開大蝶閥，制品上升 翻開大蝶閥，再開羅箱內(nèi)真空度會(huì)突然大幅度上升，從而導(dǎo)致制口口上升。承受有機(jī)復(fù)合溶劑的凍干產(chǎn)品，有機(jī)溶劑在蒸發(fā)過程中會(huì)損失相當(dāng)一局部。假設(shè)使用咼揮發(fā)性U揮發(fā)的叔丁醇會(huì)集中在管溶劑回流 型瓶的頂部形成回到溶劑的溶劑流。溶劑流會(huì)導(dǎo)致溶液中的藥物分散，凍干完畢后，在管型瓶頸會(huì)有藥物粉末，從而影響產(chǎn)品的外觀和膠塞和封口密合性。凍干箱在預(yù)冷階段有很多水分結(jié)霜于擱板結(jié)晶 上，產(chǎn)品進(jìn)箱時(shí)，霜從擱板掉入產(chǎn)品中形成結(jié)晶中心，從而使產(chǎn)品結(jié)晶。

茨泵。冷凍藥液的時(shí)間間隔解決溶劑回流問題。產(chǎn)品預(yù)先加塞或者加蓋，或者產(chǎn)品進(jìn)箱后再開機(jī)預(yù)凍。在制品進(jìn)箱前應(yīng)檢查門圭寸條，必要分層

10氣。

脂;在升華過程中突快修復(fù)開機(jī)連續(xù)升華。復(fù)溶后不溶 (1)丁基膠塞極易導(dǎo)致復(fù)溶時(shí)混入不溶性微 (1)選擇丁基膠塞格

粒，其污染途徑主要包括膠塞生產(chǎn)中的環(huán)境污染；由于丁基膠塞具有靜電吸附作用，一般清洗未能除去膠塞外表微粒；膠塞后處理過程中，摩擦產(chǎn)生微粒以及高壓消毒時(shí)產(chǎn)生不溶性微粒。

質(zhì)量良好的供給商；〔1〕處方或凍干過程掌握不當(dāng)，如物質(zhì)濃度過高，或升華階段升溫過快，溫度過高，產(chǎn)品發(fā)生產(chǎn)品復(fù)水性局部熔化濃縮，凍干完畢后形成小硬塊，導(dǎo)致溶

〔1〕調(diào)整處方或者凍干工；〔2〕防止硫磺石蠟的雜質(zhì)進(jìn)差、澄清度或解性差和澄清度差；〔2〕澄明度檢測結(jié)果顯示，入，應(yīng)選用」基膠塞有關(guān)物質(zhì)不合其微粒成分是硫磺和石蠟，都是膠塞在與藥液接格觸中釋放的雜質(zhì)，尤其含有機(jī)溶媒制品甚多；此外，硅油真空泵油蒸汽反向擴(kuò)散而造成復(fù)溶后澄清度