tj1528大鼠靜脈重復(fù)給藥90天毒性試驗(yàn)胡金芳課件

TJ1528大鼠靜脈注射重復(fù)給藥3個(gè)月毒性試驗(yàn)研究匯報(bào)目錄試驗(yàn)背景1試驗(yàn)結(jié)果3試驗(yàn)結(jié)論4試驗(yàn)方法27試驗(yàn)背景基本原則：成分清晰純凈度高療效有充分證據(jù)毒副作用明確中藥注射劑特點(diǎn)：成分復(fù)雜未知水中不穩(wěn)定和不溶性微粒問題：局部栓塞性損傷和壞死，如肉芽腫、微血管阻塞、炎癥反應(yīng)等臨床使用環(huán)節(jié)問題多：發(fā)燒用清開靈，感冒用雙黃連，心血管疾病用香丹針過敏原多療效不確切不良反應(yīng)事件多注射劑試驗(yàn)背景---中藥注射劑1不管是西藥還是中藥，都會(huì)有毒副作用和不良反應(yīng)，國(guó)內(nèi)外均如此。2中藥注射劑的不良反應(yīng)之所以爭(zhēng)議大，主要在于大多數(shù)中藥注射劑不良反應(yīng)類型的不確定性以及不良反應(yīng)發(fā)生率的數(shù)據(jù)缺乏，前者會(huì)造成搶救的復(fù)雜性以及結(jié)果的不可控，后者會(huì)增加臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)。中藥注射劑-----臨床前再評(píng)價(jià)中藥注射劑突破了傳統(tǒng)劑型，直接進(jìn)入體循環(huán)，較傳統(tǒng)劑型，風(fēng)險(xiǎn)明顯加大；傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)對(duì)注射劑處方組成配伍及配比的指導(dǎo)作用有限，需要通過充分研究闡明其安全性、有效性，保證其質(zhì)量可控性。背景信息---中藥注射劑TJ1528成分：紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸等中藥材的提取物成方依據(jù)：以血府逐瘀湯為基礎(chǔ)，在“菌毒炎并治”的理論指導(dǎo)下，根據(jù)“三證三法”辨證原則研制。功效：活血化瘀，疏通經(jīng)絡(luò)、潰散毒邪臨床適應(yīng)癥：膿毒癥/因感染誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）臨床療效：大樣本量多中心臨床研究和Meta分析結(jié)果表明，在常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用TJ1528，能夠降低膿毒癥患者28天病死率、并發(fā)癥發(fā)生率及平均住院天數(shù)，有效改善患者全身炎癥反應(yīng)、凝血功能以及APACHEII評(píng)分等臨床指標(biāo)，保護(hù)器官功能，顯著提高臨床治療有效率。臨床不良反應(yīng)：偶見皮膚紅癢感，停藥后消失；未見嚴(yán)重不良反應(yīng)TJ1528非臨床安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)的設(shè)計(jì)關(guān)注點(diǎn)大鼠重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)--試驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)動(dòng)物:SD大鼠，SPF級(jí)，雌雄各半，4-5周齡

。給藥途徑:靜脈緩慢推注給藥體積：6ml/kg給藥周期:每天給藥1次，連續(xù)靜脈注射給藥3個(gè)月，停藥恢復(fù)觀察30天。試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì)組別劑量（g生藥/kg）濃度臨床擬用倍數(shù)動(dòng)物數(shù)對(duì)照組00016♂/16♀低劑量3臨床用濃度4.216♂/16♀中劑量9臨床3倍濃縮12.716♂/16♀高劑量30臨床10倍濃縮42.316♂/16♀大鼠重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)--試驗(yàn)方法檢查指標(biāo)：臨床觀察：除外觀體征、行為活動(dòng)、腺體分泌、呼吸等，同時(shí)觀察供試品對(duì)大鼠的刺激和過敏癥狀；體重、進(jìn)食量檢查；尿液生化檢查；血液學(xué)、凝血功能檢查：根據(jù)藥物具有活血化瘀的特點(diǎn)，增加TT、FIB-C檢查；血清生化、血清電解質(zhì)檢查；大體剖檢、臟器重量及系數(shù)檢查；組織病理學(xué)檢查。大鼠重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)---試驗(yàn)結(jié)果刺激反應(yīng)檢查結(jié)果：給藥部位未見紅、腫、潰爛、硬痂等刺激癥狀；組織病理學(xué)檢查未見明顯異常體重、進(jìn)食量檢查：均未見與藥物相關(guān)性異常變化。尿液生化檢查：均未見與藥物相關(guān)性異常變化。血液生化、電解質(zhì)檢查：均未見與藥物相關(guān)性異常變化。血液學(xué)、凝血功能檢查：

白系：WBC↓，N%↑、M%↑，L%↓紅系：RBC↓、HGB↓、HCT↓、MCV↓、MCH↓、MCHC↓；Ret%↑

凝血功能：PLT↓大鼠重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)---試驗(yàn)結(jié)果大體剖檢、臟器重量及系數(shù)檢查：

脾臟重量及系數(shù)↑，存在量效關(guān)系；

停藥后能基本恢復(fù)正常。給藥期結(jié)束及恢復(fù)期結(jié)束肝臟、脾臟腦系數(shù)變化表（g/g腦重）時(shí)間性別項(xiàng)目空白對(duì)照低劑量中劑量高劑量給藥期結(jié)束雄肝5.371±0.2764.995±0.597

5.334±0.427

5.951±0.756

脾0.491±0.1160.421±0.053

0.621±0.078**0.790±0.047**雌肝3.723±0.2853.440±0.288*3.703±0.317

4.156±0.491*脾0.372±0.0790.356±0.081

0.444±0.062*0.520±0.082**恢復(fù)期結(jié)束雄肝5.987±0.6455.988±1.267

6.787±1.204

6.301±0.568

脾0.422±0.1010.409±0.051

0.526±0.060

0.569±0.099*雌肝4.531±0.6063.869±0.737

4.032±0.255

3.751±0.275*脾0.275±0.0520.272±0.032

0.315±0.024

0.283±0.034

大鼠重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)---試驗(yàn)結(jié)果組織病理學(xué)檢查：肝、脾、淋巴結(jié)中的巨噬細(xì)胞吞噬棕黃色物質(zhì)，高、中劑量組，具有劑量相關(guān)性；恢復(fù)期結(jié)束檢查時(shí)病變有所減輕甚至消失；低劑量組脾、淋巴結(jié)中的巨噬細(xì)胞吞噬棕黃色物質(zhì)；停藥恢復(fù)1個(gè)月檢查，上述病變有所減輕甚至消失

腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)有棕黃色物質(zhì)沉積停藥恢復(fù)1個(gè)月檢查，上述病變有所減輕甚至消失供試品為棕黃色澄明液體巨噬細(xì)胞強(qiáng)大的吞噬能力，可以直接識(shí)別和黏附異物，并將其吞噬上述癥狀為：機(jī)體免疫系統(tǒng)防御功能的體現(xiàn)腎臟代謝后在腎小管上沉積所致大鼠重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)---試驗(yàn)結(jié)果組織病理學(xué)檢查：淋巴結(jié)：巨噬細(xì)胞輕度增生，少量吞噬棕黃色物質(zhì)腎：部分腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)有棕黃色物質(zhì)沉積大鼠重復(fù)給藥90天毒性試驗(yàn)---實(shí)驗(yàn)結(jié)論除大鼠尿液色黃外，大鼠精神狀態(tài)、外觀體征、行為活動(dòng)、腺體分泌、呼吸等無(wú)異常表現(xiàn)；過敏、刺激檢查結(jié)果陰性；高劑量組Ret%升高，RBC、HGB、HCT、MCV、MCH、MCHC、PLT指標(biāo)降低，均可能與本品自身具有活血化瘀藥理作用有關(guān)。高劑量組N%、M%指標(biāo)升高，WBC、L%指標(biāo)降低，脾臟重量或系數(shù)升高，肝、脾、淋巴結(jié)中見巨噬細(xì)胞吞噬棕黃色物質(zhì)，可能與本品自身具有免疫調(diào)節(jié)藥理作用有關(guān)；上述癥狀可能是藥物自身藥理作用所致；活血化瘀和免疫調(diào)節(jié)是膿毒癥治療的基本原則。結(jié)合多年臨床用藥的ADR報(bào)道情況，綜合考慮該藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)較低、可接受。NOVEL為中劑量（9g生藥/kg），為臨床擬用劑量（0.71g生藥/kg）的12.7倍，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示TJ1528臨床大劑量長(zhǎng)期使用中應(yīng)監(jiān)控血液學(xué)指標(biāo)。毒性研究結(jié)果討論食蟹猴重復(fù)給藥毒性1）血液學(xué)檢查給藥組動(dòng)物RBC、HGB、HCT輕微降低，變化幅度輕微且未低于正常值下限，給藥29、60天高劑量組動(dòng)物N比例與數(shù)量升高、L比例降低，N、L比例倒置，給藥90天其N、L比例及數(shù)量恢復(fù)正常2）臟器重量檢查給藥結(jié)束高劑量組動(dòng)物肝臟濕重及系數(shù)偏高，中、高劑量組脾臟濕重及系數(shù)偏高3）中、高