分裂癥藥物治療進(jìn)展(6郭中孟院內(nèi)講課)

2017市級(jí)繼教項(xiàng)目課程

精神分裂癥的藥物治療進(jìn)展江西省精神病院郭中孟2017.06.02南昌第一頁，共七十九頁。講座內(nèi)容一、分裂癥的癥狀維度及神經(jīng)定位二、分裂癥藥物治療的神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)三、抗精神病藥物的藥理機(jī)制研究進(jìn)展四、分裂癥臨床癥狀的藥物治療指導(dǎo)五、難治性分裂癥的治療策略第二頁，共七十九頁。第三頁，共七十九頁。精神分裂癥是一組臨床綜合征組合認(rèn)知癥狀陰性癥狀攻擊癥狀情感癥狀陽性癥狀幻覺妄想言語混亂緊張癥

情感淡漠言語貧乏意志缺乏快感消失社會(huì)退縮

抑郁焦慮絕望自殺暴力行為興奮、攻擊敵對(duì)、不合作激越、躁狂注意力記憶力執(zhí)行功能

第四頁，共七十九頁。第五頁，共七十九頁。第六頁，共七十九頁。精神分裂癥藥物治療的神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)1.KandetERetal.PrinciplesofNeuralScience2.StahlSM.EssentialPsychopharmacology第七頁，共七十九頁。第八頁，共七十九頁。第九頁，共七十九頁。第十頁，共七十九頁。第十一頁，共七十九頁。ABovinebindingaffinity;Bratsynaptosomes;allotheraffinitieshuman.*Partialagonist.1、SchmidtAWetal.Ziprasidone:anovelantipsychoticagentwithauniquehumanreceptorbindingprofile.EurJPharmacol.2001;425:197-201.2、StahlSMetal.Thepsychopharmacologyofziprasidone:receptor-bindingpropertiesandreal-worldpsychiatricpractice.JClinPsychiatry.2003;64(suppl19):6-12.受體作用潛在臨床意義拮抗D2受體治療陽性癥狀,EPS,內(nèi)分泌系統(tǒng)作用拮抗5-HT2A受體治療陰性癥狀,降低EPS拮抗5-HT2C受體抗抑郁，改善認(rèn)知激動(dòng)5-HT1A受體抗抑郁，抗焦慮，改善認(rèn)知，降低EPS拮抗5-HT1DA受體抗抑郁，抗焦慮抑制5-HT/NE再攝取B抗抑郁，抗焦慮拮抗α1受體體位性低血壓拮抗M1受體抗副交感神經(jīng)作用(如：認(rèn)知損害)拮抗H1受體鎮(zhèn)靜,體重增加抗精神病藥通過阻斷/激動(dòng)神經(jīng)遞質(zhì)受體發(fā)揮作用（包括療效及副作用）抗精神病藥物受體作用及潛在臨床意義第十二頁，共七十九頁。第十三頁，共七十九頁。第十四頁，共七十九頁。第十五頁，共七十九頁。中腦皮質(zhì)通路結(jié)節(jié)漏斗通路中腦邊緣系統(tǒng)通路黑質(zhì)紋狀體通路對(duì)5-HT2A/D2的拮抗作用決定了SGA的臨床特征激發(fā)介導(dǎo)陰性癥狀和認(rèn)知功能障礙的DA活性不足維持DA介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)抑制介導(dǎo)陽性癥狀的DA過度活動(dòng)調(diào)節(jié)催乳素分泌StahlSM,etal.JClinPsychiatry,2003;64(suppl19):6-125-HT2A/D2拮抗作用第十六頁，共七十九頁。第十七頁，共七十九頁。第十八頁，共七十九頁。第十九頁，共七十九頁。第二十頁，共七十九頁。第二十一頁，共七十九頁。第二十二頁，共七十九頁。第二十三頁，共七十九頁。第二十四頁，共七十九頁。第二十五頁，共七十九頁。第二十六頁，共七十九頁。第二十七頁，共七十九頁。1.舒良主編,精神分裂癥防治指南.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2007(6):20-212.Bovinebindingaffinity;?ratsynaptosomes;allotheraffinitieshuman.SchmidtAW,LebelLA,HowardHRJr,etal.EurJPharmacol2001;3:197–201.受體齊拉西酮利培酮奧氮平喹硫平氯氮平D2++++++++++++5-HT2A+++++++++++++++++++5-HT2C+++++++++++++－++5-HT1A+++++－++5-HT1D2++++++－－α1-adrenergic++++++++++++++M1-muscarinic－－++++++++++H1-histaminergic++++++++++++++++5-HTre-uptake?++－－－－NEreuptake?++－－++

Affinityrepresentedas:+++++veryhigh,++++high,++moderate,+low,–negligible.非典型抗精神病藥物的藥理學(xué)特點(diǎn)第二十八頁，共七十九頁。精神分裂癥藥物治療需要說明的

幾個(gè)問題強(qiáng)調(diào)在臨床實(shí)踐中，精神科醫(yī)生治療的是臨床癥狀，而非某種疾病。精神分裂癥并非一種精神病，而是一組精神病性癥狀構(gòu)成的。其臨床癥狀并不具有特異性。精神分裂癥的疾病基礎(chǔ)并不十分清楚，但抗精神病藥物的確能通過減少或消除癥狀來緩解痛苦。我們將精神分裂癥和精神疾病的綜合癥分解到癥狀的維度，以便針對(duì)特定的臨床癥狀來進(jìn)行治療。第二十九頁，共七十九頁。臨床實(shí)踐中抗精神病藥的處方可能與臨床試驗(yàn)時(shí)用法不太一樣。真實(shí)的患者往往更加復(fù)雜：他們雖然被診斷為某種精神障礙，但并不符合正式研究用的診斷標(biāo)準(zhǔn)；而且通常比臨床試驗(yàn)研究的患者有更多的共患疾病。在臨床實(shí)踐中，不同的非典型抗精神病藥對(duì)于不同的患者可能會(huì)產(chǎn)生療效的差異。第三十頁，共七十九頁。臨床試驗(yàn)所得到到的平均療效可能并不能預(yù)示臨床實(shí)踐中個(gè)體的患者所能達(dá)到的療效范圍。來自于臨床試驗(yàn)的最佳劑量常常和臨床所用的最佳劑量并不一致（對(duì)某些患者來說可能劑量太高，對(duì)另一些則可能太低）。最后，雖然實(shí)際上所有的研究都是單藥治療和（或）安慰劑頭對(duì)頭比較，但在臨床實(shí)踐中，許多患者是接受兩種抗精神病藥物或抗精神病藥物合并其他精神藥物治療的。有時(shí)合并用藥是合理的而且經(jīng)過深思熟慮的，但有時(shí)卻并非如此。第三十一頁，共七十九頁。

SixtyYearsofPlacebo-ControlledAntipsychoticDrugTrialsinAcuteSchizophrenia:SystematicReview,BayesianMeta-Analysis,andMeta-RegressionofEfficacyPredictors.AmJPsychiatry.2017May25

研究者針對(duì)多個(gè)電子數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了檢索，目標(biāo)為發(fā)表及未獲發(fā)表的、比較抗精神病藥與安慰劑治療急性惡化精神分裂癥及相關(guān)障礙患者療效的、為期至少3周的對(duì)照研究；所涉及的藥物包括除氯氮平之外的所有至少在一個(gè)國家獲批上市的抗精神病藥；作者認(rèn)為，氯氮平的療效可能優(yōu)于其他藥物，將其混入分析可能不合適。速效及長(zhǎng)效肌注劑型同樣被排除在外。值得注意的是，出于對(duì)研究質(zhì)量的顧慮，研究者將所有中國研究排除在外（“WeaprioriexcludedChinesestudiesduetoseriousqualityconcerns”）。第三十二頁，共七十九頁。研究結(jié)果

分析共納入了167項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，共28,102名受試者，平均年齡為38.7（SD5.5）歲，平均病程為13.4（SD4.7）年；出現(xiàn)頻率較高的藥物包括氯丙嗪（36項(xiàng)研究）、氟哌啶醇（28項(xiàng)研究）、奧氮平（20項(xiàng)研究）、利培酮（15項(xiàng)研究）等。70項(xiàng)（42%）研究由藥企贊助，72項(xiàng)（43%）研究并非主要由藥企贊助，25項(xiàng)贊助情況不明。第三十三頁，共七十九頁。第三十四頁，共七十九頁。主要發(fā)現(xiàn)如下：

總體療效

▲任何應(yīng)答定義均被采納時(shí)，抗精神病藥治療的應(yīng)答率為安慰劑的2倍，獲益需治數(shù)（NNT）為6?！咕癫∷幭啾扔诎参縿┑臉?biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為0.47（95%CI,0.42,0.51），但在考慮小規(guī)模研究及發(fā)表偏倚對(duì)結(jié)果的影響后，SMD即下降至0.38?！∏橹辽佥p度改善（CGI），或PANSS/BPRS減分≥20%的比例：抗精神病藥組為51%，安慰劑組為30%?！∏轱@著改善（CGI），或PANSS/BPRS減分≥50%的比例：抗精神病藥組為23%，安慰機(jī)組為14%。第三十五頁，共七十九頁。脫落率

▲安慰劑組受試者全因（38%vs.56%）及無效（13%vs.26%）導(dǎo)致脫落的比例均顯著高于抗精神病藥組。生活質(zhì)量及社會(huì)功能▲相比于安慰劑，抗精神病藥可在短期內(nèi)改善生活質(zhì)量（SMD0.35）及社會(huì)功能（SMD0.34）。第三十六頁，共七十九頁。陽性、陰性、抑郁癥狀▲相比于安慰劑，抗精神病藥針對(duì)陽性癥狀的效應(yīng)值與總體癥狀大致相當(dāng)（SMD0.45）?！啾扔陉栃园Y狀，抗精神病藥針對(duì)陰性（SMD0.35）及抑郁（SMD=0.27）癥狀的治療效應(yīng)值相對(duì)較低。第三十七頁，共七十九頁。副作用

▲相比于安慰劑，抗精神病藥導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙、鎮(zhèn)靜、體重增加、催乳素升高、QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)均更高。第三十八頁，共七十九頁。介導(dǎo)因素

▲研究者共發(fā)現(xiàn)了16個(gè)隨時(shí)間變化的研究特征；然而，多變量meta回歸分析顯示，僅有藥企贊助及安慰劑效應(yīng)的增強(qiáng)是抗精神病藥相比于安慰劑治療效應(yīng)值的調(diào)節(jié)因素。

▲令人意外的是，相比于非藥企贊助研究，藥企贊助研究中的抗精神病藥效應(yīng)值反而更低，幅度為0.16。

▲多年來，抗精神病藥治療的應(yīng)答情況保持穩(wěn)定。第三十九頁，共七十九頁。分裂癥臨床癥狀的藥物治療指導(dǎo)第四十頁，共七十九頁。第四十一頁，共七十九頁。第四十二頁，共七十九頁。第四十三頁，共七十九頁。精神分裂癥陽性癥狀的藥物治療第四十四頁，共七十九頁。第四十五頁，共七十九頁。第四十六頁，共七十九頁。第四十七頁，共七十九頁。精神分裂癥的陰性癥狀第四十八頁，共七十九頁。第四十九頁，共七十九頁。第五十頁，共七十九頁。第五十一頁，共七十九頁。精神分裂癥陰性癥狀的治療建議★

SGAs治療原發(fā)性陰性癥狀優(yōu)于FGAs（B級(jí)證據(jù)，3級(jí)推薦）；★治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者，氨磺必利/奧氮平證據(jù)充足，推薦級(jí)別較高（A級(jí)證據(jù)，1級(jí)推薦）；★利培酮、喹硫平、齊拉西酮也可應(yīng)用于以陰性癥狀為主的患者，但證據(jù)強(qiáng)度不及上述兩種SGAs（B級(jí)證據(jù)3級(jí)推薦）；第五十二頁，共七十九頁?！锊糠挚挂钟羲帲ㄈ缥魈仗m）對(duì)精神分裂癥陰性癥狀的增效治療無明顯效果，若使用抗抑郁藥，可酌情選擇氟西汀、曲唑酮或米氮平、米安舍林（B級(jí)證據(jù)，2級(jí)推薦）?！?/p>

rTMS對(duì)精神分裂癥陰性癥狀具有巨大潛力（B級(jí)證據(jù)，2級(jí)推薦）《中國精神分裂癥防治指南》（2015，第2版）第五十三頁，共七十九頁。精神分裂癥認(rèn)知損害的治療建議★

抗精神病藥物對(duì)患者神經(jīng)認(rèn)知功能可產(chǎn)生輕至中度獲益（B級(jí)證據(jù)，3級(jí)推薦）；★沒有證據(jù)支持FGAs對(duì)患者認(rèn)知功能的改善，有證據(jù)推薦SGAs用于改善患者認(rèn)知功能（C3級(jí)證據(jù)，4級(jí)推薦）；★在一項(xiàng)比較奧氮平和氨磺必利的研究（Wagneretal.2005）中觀察到二者均對(duì)患者認(rèn)知功能有中度改善，并在另一項(xiàng)研究（Mortimeretal.2007）中也獲證實(shí)（C3級(jí)證據(jù)，4級(jí)推薦）。第五十四頁，共七十九頁。第五十五頁，共七十九頁。緊張癥狀群或精神運(yùn)動(dòng)抑制治療的建議DSM-5：緊張癥可能是一種特定的抑郁癥、雙相障礙、精神病性障礙或未定型的軀體疾病。緊張癥≠精神分裂癥

▲開始治療前，應(yīng)明確診斷和排除各種器質(zhì)性腦病、NMS或藥源性緊張癥及心境障礙相關(guān)精神運(yùn)動(dòng)性抑制癥狀?！走xMCET，或舒必利靜脈滴注治療，起始劑量50-100mg/d，3-5d內(nèi)滴定至目標(biāo)治療劑量200-600mg/d，可持續(xù)治療1-2周。治療有效后，可繼續(xù)口服舒必利；或轉(zhuǎn)換非典型抗精神病藥治療?！鴮?duì)于精神運(yùn)動(dòng)性抑制患者，應(yīng)重視軀體營養(yǎng)狀況及水、電解質(zhì)平衡，應(yīng)及時(shí)合并軀體支持治療。第五十六頁，共七十九頁。第五十七頁，共七十九頁。第五十八頁，共七十九頁。以自殺或自傷為突出表現(xiàn)患者的治療▲首選高效價(jià)、劑量滴定迅速、起效相對(duì)較快、對(duì)心境癥狀療效相對(duì)更好的非典型抗精神病藥物，如奧氮平、阿立哌唑、氨磺必利、帕利哌酮或齊拉西酮等，自殺或自傷行為突出的患者可聯(lián)合改良電抽搐治療?！?/p>

氯氮平是目前治療精神分裂癥伴自殺或自傷行為患者獲得循證研究支持證據(jù)最多的治療選擇?！绻诙街委煷_認(rèn)無效，可考慮氯氮平聯(lián)合MECT治療。雖然電抽搐治療存在耐受性問題而應(yīng)盡可能避免短期內(nèi)頻繁重復(fù)治療療程，但因自殺或自傷行為嚴(yán)重威脅患者的生命，可根據(jù)此類風(fēng)險(xiǎn)或行為嚴(yán)重程度作為優(yōu)先考慮的治療選擇之一。第五十九頁，共七十九頁。精神分裂癥抑郁癥狀的藥物治療SSRI類：舍曲林（50md/d)作為首選合并抗精神病藥物治療精神分裂癥的抑郁癥狀是安全有效的（證據(jù)類別A，推薦1級(jí)）NaSSA類：米氮平30mg/d對(duì)精神分裂癥抑郁癥狀有改善作用（證據(jù)類別B，推薦2級(jí)）對(duì)于精神分裂癥后抑郁或精神分裂癥伴發(fā)的抑郁癥狀，合并抗抑郁藥物療效不滿意者，可以考慮使用碳酸鋰。抗精神病藥物：有證據(jù)顯示第二代抗精神病藥物在治療伴發(fā)的抑郁癥狀優(yōu)于第一代藥物。第六十頁，共七十九頁。難治性精神分裂癥的藥物治療近年來的研究結(jié)果顯示精神分裂癥的發(fā)病具有神經(jīng)發(fā)育異常的基礎(chǔ)。約10％～15％患者在起病初期即為治療抵抗精神分裂癥(treatment-resistantschizophrenia，TRS),也被稱為難治性精神分裂癥，最終約30％～60％的患者會(huì)發(fā)展為TRS。第六十一頁，共七十九頁。TRS的定義Ｋane等在比較氯氮平和氯丙嗪治療TRS的研究中所用的定義被多數(shù)人認(rèn)可。Kane等定義：難治性精神分裂癥是指過去5年對(duì)3種抗精神病藥物）（至少２種不同化學(xué)結(jié)構(gòu)）足量[相當(dāng)于1000mg/d的氯丙嗪（CPZ）等效劑量]和足療程（至少６周）治療，未獲得改善的患者（BPRS總分≥45分,CGI-S≥4分，或者4項(xiàng)陽性癥狀中，至少２項(xiàng)≥４分）。第六十二頁，共七十九頁。Conley和Kelly定義過去５年經(jīng)過至少2種抗精神病藥足量（400～600mg/dCPZ等效劑量）治療4～6周后，未獲臨床改善（BPRS總分≥45分，CGI-S≥４分，或者４項(xiàng)陽性癥狀中，至少２項(xiàng)≥４分）的患者。第六十三頁，共七十九頁。導(dǎo)致TRS的原因：患者因素：依從性疾病本身的因素：如合并軀體情況、共患其他疾病、拒醫(yī)拒藥社會(huì)環(huán)境因素：例如心理應(yīng)激，家庭成員高EE表達(dá)醫(yī)生因素（醫(yī)源性）：如漏診、誤診、過快過頻換藥、不合理多種藥物合用等第六十四頁，共七十九頁。難治性分裂癥的治療策略1.重新審定診斷，進(jìn)一步了解患者既往用藥史及掌握形成TRS的相關(guān)因素，評(píng)估患者既往的治療依從性，著重考慮用藥個(gè)體化，必要時(shí)監(jiān)測(cè)藥物血漿濃度。２.重新制定治療方案，更換合適的藥物，足量、足療程治療?？梢赃x擇以下幾種治療方案：第六十五頁，共七十九頁。（１）換為氯氮平治療：一系列的研究一致證明了氯氮平治療TRS患者的顯著療效，而且氯氮平還可有效改善患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)和攻擊性行為。由于氯氮平潛在的血液系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)和代謝綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，換到氯氮平治療需要密切監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)。第六十六頁，共七十九頁。（２）氯氮平聯(lián)合其他藥物治療策略：盡管氯氮平治療TRS有效，仍然有30％～50％的TRS患者對(duì)氯氮平治療無反應(yīng)或不能耐受氯氮平的不良反應(yīng)。在氯氮平治療基礎(chǔ)上聯(lián)合其他治療的增效策略，是臨床上常見的治療選擇，包括聯(lián)合其他抗精神病藥、心境穩(wěn)定劑、抗抑郁藥和促認(rèn)知藥物等。但是支持氯氮平聯(lián)合增效策略對(duì)TRS的療效證據(jù)非常弱（表7-6），最好的療效僅獲得中等效應(yīng)值；而且研究方法也存在一些缺陷。目前一致的觀點(diǎn)還是應(yīng)當(dāng)保證氯氮平的足量（300～800mg/d）和足療程（至少8周）。第六十七頁，共七十九頁。（３）換為其他第二代抗精神病藥治療：其他第二代抗精神病藥單藥治療TRS的研究證據(jù)相對(duì)較少。涉及到的藥物包括利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑，其中利培酮的研究較多。超過６項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究比較了利培酮和氯氮平治療TRS患者的療效及安全性，總體療效利培酮并不優(yōu)于氯氮平，但是安全性和耐受性優(yōu)于氯氮平。第六十八頁，共七十九頁。４項(xiàng)關(guān)于奧氮平的研究，２項(xiàng)比較了奧氮平和氯氮平，２項(xiàng)比較了奧氮平和第一代抗精神病藥氯丙嗪和氟哌啶醇。奧氮平治療TRS的總體療效不如氯氮平，與第一代藥物相似，但不良反應(yīng)少于第一代抗精神病藥物。第六十九頁，共七十九頁。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲平行對(duì)照研究用喹硫平600mg/d治療TRS，４周未獲得明顯效果后增加到1200mg/d，雖然仍有良好的耐受性，但療效與600mg/d相當(dāng)。有個(gè)案報(bào)告使用高劑量的喹硫平（1200～2400mg/d）治療TRS的陽性癥狀、攻擊行為、行為障礙等有輕微的改善。第七十頁，共七十九頁。兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究和兩個(gè)案例報(bào)告，氯氮平治療無效或不能耐受氯氮平不良反應(yīng)的TRS患者，換為阿立哌唑單藥治療，患者病情獲得改善。兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究分別評(píng)價(jià)齊拉西酮與氯氮平和氯丙嗪治療TRS患者的療效，齊拉西酮介于氯氮平和氯丙嗪之間，不良反應(yīng)比兩個(gè)對(duì)照藥少。由于研究證據(jù)較少，仍需要更多與設(shè)計(jì)更嚴(yán)格的研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)。第七十一頁，共七十九頁。（４）聯(lián)合電抽搐治療：有一些高質(zhì)量的研究結(jié)果顯示電抽搐短期治療伴或不伴抗精神病藥治療的TRS患者，獲得總體顯著改善。電抽搐對(duì)心血管系統(tǒng)（如心律不齊、心臟驟停）和認(rèn)知功能的不良反應(yīng)較常見。（５）其他