高尿酸血癥與痛風(fēng)

高尿酸血癥與痛風(fēng)概述

痛風(fēng)(gout)是由于嘌呤代謝紊亂,尿酸產(chǎn)生過多和/或尿酸排泄減少,血尿酸水平持續(xù)增高導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)及軟組織所致的一組代謝性疾病。其主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性腎病，嚴(yán)重者出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形及功能障礙。高尿酸血癥（hyperuricemia）是痛風(fēng)的重要生化基礎(chǔ)。

流行病學(xué)

近年來,隨著飲食結(jié)構(gòu)的變化，高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病率越來越高，并且高尿酸血癥作為諸多代謝紊亂因素之一，常與代謝綜合征的其他表現(xiàn)，如高血壓、2型糖尿病或胰島素抵抗、脂代謝紊亂、肥胖等伴發(fā)，構(gòu)成心血管危險(xiǎn)因素。

高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病率報(bào)道不一，但痛風(fēng)的發(fā)病率遠(yuǎn)低與高尿酸血癥，高尿酸血癥患者的痛風(fēng)發(fā)病率隨血尿酸水平的增加而升高。痛風(fēng)發(fā)病的男女比例為34：1，高尿酸血癥發(fā)生的男女比例為2：1。我國一般人群高尿酸血癥患病率約為10％，痛風(fēng)患病率約為0.84％。

病因與發(fā)病機(jī)制

一、嘌呤核苷酸和尿酸的代謝基礎(chǔ)：

1.嘌呤核苷酸的代謝及尿酸的生成（見圖1）。

尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，可由體內(nèi)核酸或其他小分子分解產(chǎn)生（內(nèi)源性：80％），也可由富含嘌呤或核蛋白的食物分解產(chǎn)生（外源性：20％）。

2.尿酸的排泄（見圖2）。

成人尿酸池約1200mg，每日機(jī)體產(chǎn)生尿酸約700mg，故需經(jīng)腎排泄500mg和經(jīng)腸道排泄200mg以維持平衡。

二、原發(fā)性高尿酸血癥的病因

由嘌呤代謝紊亂所導(dǎo)致、大多數(shù)具體病因不明，少數(shù)由已知酶的缺陷所導(dǎo)致。

<一>尿酸生成過多（約占10％－20％）。

1.PRPP合成酶活性增高

機(jī)制：PRPP合成增多導(dǎo)致尿酸生成增加。

2.HGPRT缺失

機(jī)制：IMP和GMP合成減少，對(duì)嘌呤代謝的負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱，且PRPP堆積。

3.多數(shù)原因未明

<二>尿酸排泄減少（約占80％－90％）

目前認(rèn)為是多基因遺傳病，導(dǎo)致腎小管排泄尿酸功能障礙，具體機(jī)制不明。

三、繼發(fā)性高尿酸血癥的病因

<一>尿酸生成過多

1.血液系統(tǒng)疾?。ㄈ苎载氀?、白血病、惡性淋巴瘤等），自身免疫性疾?。ㄈ鏢LE），腫瘤放化療，燒傷、挫傷等造成細(xì)胞破壞增加。

2.肌肉果糖激酶缺乏，ADP分解增加。

3.高嘌呤飲食或飲用大量啤酒。

4.Lesch-Nyhan綜合癥：HGPRT完全缺失導(dǎo)致尿酸生成增多。

<二>尿酸排泄減少

1.各種原因引起的腎功能不全。

2.藥物：抗結(jié)核藥（吡嗪酰胺、乙胺丁醇），水楊酸制劑，利尿劑，乙醇，左旋多巴等影響尿酸的排泄。

四、高尿酸血癥與痛風(fēng)

高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)生的重要生化基礎(chǔ)，但高尿酸血癥中僅10%左右發(fā)展為痛風(fēng)，而有少部分痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)血尿酸卻在正常范圍，這提示痛風(fēng)的病因和發(fā)病機(jī)制還很復(fù)雜。

五、對(duì)高尿酸血癥的新認(rèn)識(shí)

新近發(fā)現(xiàn)尿酸具有清除氧自由基，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，提高機(jī)體免疫力等功能。人類高尿酸血癥的發(fā)生基礎(chǔ)在于缺乏尿酸酶，而晚近認(rèn)為這可能是進(jìn)化上的一種保護(hù)，以利于提高尿酸水平來對(duì)機(jī)體形成保護(hù)。

臨床表現(xiàn)

一、好發(fā)年齡

男性原發(fā)性痛風(fēng)者在青春期便可開始出現(xiàn)高尿酸血癥，痛風(fēng)發(fā)病多在40歲以后，發(fā)病率隨年齡而增加。女性痛風(fēng)在絕經(jīng)后數(shù)年發(fā)生。

二、臨床分期

<一>無癥狀高尿酸血癥期

血尿酸濃度隨年齡呈持續(xù)性或波動(dòng)性增高。從血尿酸增高至癥狀出現(xiàn)可長達(dá)數(shù)年至數(shù)十年，只有在發(fā)生關(guān)節(jié)炎時(shí)才稱為痛風(fēng)。

部分高尿酸血癥患者終生不出現(xiàn)癥狀，稱為無癥狀的高尿酸血癥。

<二>急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（發(fā)作期）

1.是原發(fā)性痛風(fēng)最常見的首發(fā)癥狀。

2.常見誘因：受寒、勞累、高蛋白飲食、酗酒（啤酒）、高嘌呤食物、感染、創(chuàng)傷等。

3.發(fā)病急驟，初發(fā)時(shí)多數(shù)為單關(guān)節(jié)，隨后累及多關(guān)節(jié)。第一跖趾關(guān)節(jié)為好發(fā)部位（見圖3），其次為足底、踝、足跟、膝、腕、指和肘關(guān)節(jié)。大關(guān)節(jié)如肩、髖、脊椎極少累及。

4.通常在夜間劇痛而驚醒，疼痛劇烈“刀割樣”，輕壓便可有劇烈痛，24-48h達(dá)到高峰。受累關(guān)節(jié)局部即出現(xiàn)紅腫、熱及明顯壓痛，活動(dòng)受限，并伴有發(fā)熱、白細(xì)胞增多與血沉增快等全身癥狀。

<三>痛風(fēng)發(fā)作間歇期

痛風(fēng)發(fā)作持續(xù)數(shù)天至數(shù)周后自然緩解，不留后遺癥，進(jìn)入無癥狀階段稱間歇期。

60％的患者于第1年內(nèi)復(fù)發(fā)，也可間隔數(shù)年至十余年，少數(shù)患者終生僅發(fā)作一次。

<四>慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎

1.多見于未經(jīng)治療或治療不佳的患者，早期防止高尿酸血癥的患者可無此期。

2.痛風(fēng)石是尿酸鹽沉積在軟骨、滑膜、肌腱和軟組織中所形成的芝麻大到雞蛋大黃白色痛風(fēng)結(jié)節(jié)，為特征性表現(xiàn)。痛風(fēng)結(jié)節(jié)多見于耳廓、跖趾、指間、掌指、肘等關(guān)節(jié)，亦可見于尺骨鷹嘴、滑車和跟腱內(nèi)（見圖4）。

3.痛風(fēng)石形成過多及炎癥反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致關(guān)節(jié)僵硬，活動(dòng)受限和畸形。痛風(fēng)石表面的皮膚變得菲薄，磨損處流出白色粉樣液，并可形成瘺管。

4.病變已至后期、關(guān)節(jié)炎發(fā)作較頻，間歇期縮短，疼痛日漸加劇，甚至發(fā)作之后不能完全緩解。

<五>腎臟病變

1.尿酸性腎病

由尿酸鹽在腎間質(zhì)組織沉積所致。

早期可僅表現(xiàn)為間歇性蛋白尿和鏡下血尿。隨病變進(jìn)展，可出現(xiàn)腎臟濃縮功能受損、慢性腎功能不全和腎功能衰竭。部分患者以尿酸性腎病為首發(fā)臨床表現(xiàn)。

2.腎尿酸結(jié)石

原發(fā)性痛風(fēng)患者20％－25％出現(xiàn)腎尿酸結(jié)石。細(xì)小泥沙樣結(jié)石可隨尿液排出而無癥狀，較大結(jié)石則可引起腎絞痛、血尿及尿路感染。腎尿酸結(jié)石可為部分患者的首發(fā)臨床表現(xiàn)。

繼發(fā)性痛風(fēng)中腫瘤播散或接受放化療的患者腎尿酸結(jié)石的發(fā)生率更高。

3.急性腎功能衰竭

大量尿酸鹽結(jié)晶阻塞尿路（腎小管、腎盂或輸尿管），患者突然出現(xiàn)少尿、甚至無尿，發(fā)生急性腎功能衰竭。

輔助檢查

一、血尿酸測(cè)定（血清，尿酸酶法）

青春期前平均值：214μmol/L（3.6mg/dl）；

成年男性參考值：＜380μmol/L(6.4mg/dl)；

成年女性絕經(jīng)前參考值：＜309μmol/L(5.2mg/dl)，絕經(jīng)后接近男性。

高尿酸血癥：血尿酸＞420μmol/L(7.0mg/dl)，（美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)為6.8mg/dl）。

由于受多種因素影響，需反復(fù)測(cè)定。

單位換算：血尿酸1mg/dl=59.4(60)μmol/L。

二、尿尿酸測(cè)定（尿酸酶法）

限制嘌呤飲食5d后測(cè)定24h尿尿酸排出量：

1.成人參考值：1.2-2.4mmol(200-400mg)。

2.尿酸生成過多：＞3.6mmol(600mg)。

3.尿酸排泄過少：＜3.6mmol(600mg)。

尿酸清除率＜5%提示腎尿酸排泄減少，＞10％提示腎尿酸生成增多。

單位換算：尿尿酸1mg/d=5.94(6)μmol/d。

三、滑囊液檢查（針吸細(xì)胞學(xué)檢查）及痛風(fēng)石內(nèi)容物的檢查

偏振光顯微鏡下可見大量針形尿酸鹽結(jié)晶（見圖5）。

四、病理組織學(xué)檢查

異物肉芽腫：為主要病理改變，可見多量異物巨細(xì)胞、類上皮細(xì)胞及纖維組織。在異物巨細(xì)胞胞質(zhì)中見紅染的類結(jié)晶樣物沉積（見圖6）。

五、X線檢查

病變周圍軟組織腫脹，關(guān)節(jié)軟骨及骨皮質(zhì)破壞，典型者表現(xiàn)為骨質(zhì)穿鑿樣透亮缺損（見圖7）。

六、腎臟病變的檢查

尿常規(guī)、腎功能、腎臟超聲、腹部平片、靜脈腎盂造影、病理檢查等。

七、其他檢查

CT、MRI、關(guān)節(jié)鏡、血清酶學(xué)檢查等。

診斷

一、高尿酸血癥：血尿酸增高而無臨床表現(xiàn)。

二、痛風(fēng)：

中年以上男性或絕經(jīng)后女性突然出現(xiàn)外周關(guān)節(jié)，特別是肢體遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)紅腫疼痛，伴血尿酸增高，則應(yīng)考慮痛風(fēng)。

1.滑囊液檢查發(fā)現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶便可確診。

2.高尿酸血癥的基礎(chǔ)上出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)，秋水仙素診斷性治療有效亦可診斷痛風(fēng)。

三、臨床分型：

1.原發(fā)性：常伴有代謝綜合征的表現(xiàn)，如脂代謝紊亂、糖尿病、肥胖、高血壓等。

2.繼發(fā)性：多患有血液病、腫瘤、腎病等或有相關(guān)用藥史。

鑒別診斷

一、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

多見于青中年女性，好發(fā)于小關(guān)節(jié)，表現(xiàn)為游走性、對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎。血尿酸不高，類風(fēng)濕銀子多呈陽性。X線表現(xiàn)為關(guān)節(jié)面粗糙、關(guān)節(jié)間歇狹窄，甚至關(guān)節(jié)面融合。

二、化膿性關(guān)節(jié)炎

滑囊液檢查發(fā)現(xiàn)大量白細(xì)胞，可培養(yǎng)出致病菌。

三、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎

有明確的外傷史。

四、軟組織蜂窩織炎

畏寒、高熱等全身癥狀重，關(guān)節(jié)痛常不明顯，白細(xì)胞增高而血尿酸不高。

五、假性痛風(fēng)

關(guān)節(jié)軟骨鈣化所致，多見于甲狀腺激素替代治療的老年女性患者，膝關(guān)節(jié)最常受累。癥狀酷似痛風(fēng)，但血尿酸不高，滑囊液檢查發(fā)現(xiàn)焦磷酸鈣結(jié)晶，X線檢查發(fā)現(xiàn)典型的關(guān)節(jié)間隙條狀鈣化影。

六、其他：如銀屑病關(guān)節(jié)炎等。治療

治療原則：

1.合理飲食，充足攝水，適當(dāng)鍛煉

2.有效的藥物治療

①積極控制高尿酸血癥，預(yù)防尿酸鹽沉積造成的關(guān)節(jié)破壞及腎臟損害；

②迅速控制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作；

③預(yù)防急性關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)；

④積極防治伴發(fā)疾病，特別是伴發(fā)的代謝綜合征。

3.定期監(jiān)測(cè)

一、一般治療

①保持體重在正常范圍。

②低嘌呤飲食（如綠葉蔬菜、水果、牛奶等）；限制高嘌呤食物(如動(dòng)物內(nèi)臟、骨髓、海味等)。

③嚴(yán)格戒酒（尤其是啤酒）。

④主動(dòng)飲水維持每日尿量在2000ml以上，尿PH小于6時(shí)需服堿性藥物（如碳酸氫鈉）。

⑤鍛煉以有氧鍛煉為宜。

二、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期的治療

一般處理：臥床休息、抬高患肢。

藥物治療原則：急性期應(yīng)選用①抑制粒細(xì)胞浸潤藥（如秋水仙堿）；②非甾體類抗炎藥（如吲哚美辛、保泰松等）；③糖皮質(zhì)激素類（如強(qiáng)的松等）進(jìn)行抗炎止痛的對(duì)癥處理。急性期不宜選用降尿酸藥物，以免加重炎癥反應(yīng)。

1.秋水仙堿

對(duì)痛風(fēng)急性發(fā)作有特效。

用法：開始劑量為每小時(shí)0.5mg或每2小時(shí)1mg口服，直至癥狀緩解，或出現(xiàn)惡心、嘔吐或腹瀉等強(qiáng)烈胃腸道反應(yīng)，或至每日最大劑量（6mg）而病情無改善時(shí)停用。癥狀一般在6-12小時(shí)后減輕，24～48小時(shí)內(nèi)控制。以后減少至每日0.5-1mg維持?jǐn)?shù)日。

常見副作用：抑制骨髓、損害肝臟、胃腸道反應(yīng)、禿發(fā)等。

2.非甾體類抗炎藥

①吲哚美辛：初始劑量50mg，1次/8h，緩解后減為25mg，2－3次/日，維持2－3天。

②保泰松：初始劑量0.4g，以后0.1g/4－6h，緩解后減為0.1g/次，3/d，維持?jǐn)?shù)日。

③COX-2選擇性抑制劑：如塞來昔布、美洛昔康等胃腸副作用小。

3.糖皮質(zhì)激素類

適用于不能耐受秋水仙堿或非甾體抗炎藥的嚴(yán)重患者，使用時(shí)間不宜過長。

三、間歇期及慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎期的治療

治療策略：選用降尿酸藥物進(jìn)行治療，防止痛風(fēng)的急性發(fā)作（降尿酸藥可致急性發(fā)作）。

降尿酸藥的選擇：

促進(jìn)尿酸排泄的藥物：每日尿酸排泄量小于600mg，腎功能良好者。

抑制尿酸合成的藥物：每日尿酸排泄量大于600mg，腎功能減退者。

1.促進(jìn)尿酸排泄的藥物（機(jī)制為抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收）

①丙磺舒：0.25－0.5g/次，3/d。副作用：過敏、胃腸道反應(yīng)、皮疹，老年患者血尿等。

②苯溴馬?。?0－100mg/次，1/d。副作用：胃腸道反應(yīng)、腎絞痛，關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作等。

③磺吡酮：50－100mg/次，3/d。本藥為保泰松衍生物，消化性潰瘍患者甚用。

注意：

①如對(duì)排尿酸藥耐受良好，可連續(xù)服藥2－3月后間隔半月再繼續(xù)服藥，如此反復(fù)治療。血尿酸長時(shí)間維持正常后可暫時(shí)停藥，尿酸回升后再繼續(xù)服藥控制。

②治療期間需多飲水，保持每日尿量在2000ml以上，同時(shí)服碳酸氫鈉3－6g/天以堿化尿液。

③不宜與乙氨丁醇、水楊酸制劑、左旋多巴、速尿及噻嗪類利尿劑等影響尿酸排泄的藥物同用。

2.抑制尿酸合成的藥物

別嘌呤醇：

作用機(jī)制：通過抑制黃嘌呤氧化酶來抑制尿酸生成。

用法：口服50-100mg/次，3/d，最大劑量可增至200mg/次，3/d。與排尿酸藥合用增強(qiáng)療效。

不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、皮疹、肝功能損害等。

別嘌呤醇超敏綜合征：表現(xiàn)為皮膚剝脫、發(fā)熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多以及多器官受累，多因肝腎功能衰竭而致死，死亡率達(dá)25%。發(fā)現(xiàn)后應(yīng)立即停藥，并用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。

3.降尿酸新藥

①愛西特

新型廣譜高分子吸附劑,能吸附腸道內(nèi)肌酐、非蛋白氮及尿酸。

參見：左曉霞,羅卉,游運(yùn)輝.愛西特治療痛風(fēng)并高尿酸血癥的臨床研究.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志.2003，13（22）：117－118.

②Febuxostat

新型黃嘌呤氧化酶抑制劑，療效優(yōu)于別嘌呤醇。

參見：張媛.抗痛風(fēng)藥Febuxostat.藥學(xué)進(jìn)展.2005，（29）3：141－142.

③奧昔嘌醇

別嘌醇的活性代謝物,適用于別嘌醇不耐受的患者。

4.合并代謝綜合征的治療

①合并高血壓

同時(shí)控制血壓，但不宜選用利尿劑類降壓藥，可選擇氨氯地平、氯沙坦等兼有降尿酸的藥物。

②合并高血脂

同時(shí)進(jìn)行降脂治療，非諾貝特被證明兼有降脂和降尿酸的作用。

③合并2型糖尿病

首先采取低熱量、低碳水化合物、高蛋白、高單不飽和脂肪酸的飲食治療。

血尿酸男性>12mg/dl或女性>10mg/dl時(shí)需進(jìn)行降尿酸治療，控制在6.5mg/dl以下。同時(shí)根據(jù)需要進(jìn)行降糖治療，吡格列酮在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示有減輕痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用。

5.血尿酸控制目標(biāo)

一般應(yīng)控制在6.5mg/dl以下，<6.0mg/dl能有效地防止復(fù)發(fā)，<5.0mg/dl痛風(fēng)石可逐漸被溶解吸收。

四、無癥狀高尿酸血癥的治療

首先進(jìn)行前述的一般治療，一般認(rèn)為血尿酸<8.0－9.0mg/dl時(shí)不需藥物治療。血尿酸高者可給予別嘌醇治療。

五、痛風(fēng)性腎病的治療

積極治療痛風(fēng)、有效控制尿酸水平及伴隨疾?。ㄈ绺哐獕?、糖尿病等）。

①急性梗阻性腎衰竭時(shí)應(yīng)早期行透