藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座專家講座

藥品設(shè)計(jì)學(xué)第二節(jié)分子藥理學(xué)基礎(chǔ)藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第1頁(yè)知識(shí)關(guān)鍵點(diǎn)掌握藥品結(jié)構(gòu)分類，取代基改變與生物活性關(guān)系。掌握藥品與受體之間互補(bǔ)性與藥品設(shè)計(jì)關(guān)系熟悉信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程及相關(guān)內(nèi)容藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第2頁(yè)摘要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病機(jī)理研究藥品與受體作用化學(xué)本質(zhì)

藥品與受體之間相互作用力藥品與受體相互作用動(dòng)力學(xué)模型藥品生物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系

藥品結(jié)構(gòu)分類取代基改變和生物活性關(guān)系藥品與受體（立體）互補(bǔ)性藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第3頁(yè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑有兩個(gè)層次，第一是將外部信號(hào)轉(zhuǎn)換成內(nèi)部信號(hào)路徑，即信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑。第二層次含義是外部信號(hào)轉(zhuǎn)換成內(nèi)部信號(hào)后從哪個(gè)路徑引發(fā)應(yīng)答。受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子

藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第4頁(yè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子分類生物大分子結(jié)構(gòu)信號(hào)蛋白質(zhì)、多糖、核酸物理信號(hào)光、電、磁化學(xué)信號(hào)第一信使---內(nèi)源活性物質(zhì)第二信使藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第5頁(yè)藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第6頁(yè)電刺激藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第7頁(yè)內(nèi)源活性物質(zhì)內(nèi)源性活性物質(zhì)，作為細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第一信使，是藥品調(diào)控設(shè)計(jì)靶向部分。它包含神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性物質(zhì)，內(nèi)分泌系統(tǒng)內(nèi)源性物質(zhì)和局部激素等。從化學(xué)角度看，內(nèi)源性活性物質(zhì)能夠分為含氮類和甾體類。含氮類內(nèi)源性調(diào)整物質(zhì)有多肽類、氨基酸、生物源胺、乙酰膽堿等分子。以下介紹近年來(lái)研究較為深入幾個(gè)內(nèi)源性物質(zhì)：（1）生物活性多肽：有特殊空間構(gòu)象，與靶器官上受體分子有專一識(shí)別過程。如新房利鈉肽（ANP）（2）核苷及核酸：當(dāng)前抗病毒藥品中，二分之一以上是核苷類化合物，如齊多夫定?？鼓[瘤藥品中一部分也是核苷類藥品。（3）甾體類內(nèi)源性物質(zhì)：普通稱為胞漿受體。包含：雌激素、雄激素等。（4）內(nèi)源性調(diào)整因子：包含生長(zhǎng)因子（肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子類、表皮生長(zhǎng)因子類）、細(xì)胞因子（肺表面活性物質(zhì)、白細(xì)胞介素）等。藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第8頁(yè)FK-888藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第9頁(yè)倍它米松醋酸甲基潑尼松龍藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第10頁(yè)第二信使產(chǎn)生及作用cAMPcGMPCa2+IP3NO藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第11頁(yè)藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第12頁(yè)受體受體結(jié)構(gòu)

含有彈性三級(jí)或四級(jí)結(jié)構(gòu)內(nèi)嵌蛋白質(zhì)。具備以下特征：a.三維實(shí)體可塑性，能與激動(dòng)劑（拮抗劑）發(fā)生快速和可逆結(jié)合。b.三維結(jié)構(gòu)含有特異性，但非絕對(duì)。藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第13頁(yè)受體分類

質(zhì)膜受體通道性受體乙酰膽堿受體GABA受體G-蛋白偶聯(lián)受體腎上腺素受體阿片受體催化性受體蛋白激酶尿甘酸環(huán)化酶胞內(nèi)受體也可分為神經(jīng)遞質(zhì)受體激素受體藥品受體免疫受體藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第14頁(yè)乙酰膽堿受體藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第15頁(yè)受體特點(diǎn)有限結(jié)協(xié)力適度親和力配基專一性靶組織專一性親和力與生物活性相關(guān)需有內(nèi)源性配基藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第16頁(yè)受體功能

藥品受體放大器系統(tǒng)效應(yīng)器系統(tǒng)產(chǎn)生效應(yīng)1.識(shí)別并結(jié)合配基、藥品等2.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)3.間接產(chǎn)生對(duì)應(yīng)生理效應(yīng)藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第17頁(yè)從細(xì)胞表面受體接收外部信號(hào)到最終作出綜合性應(yīng)答,不但是一個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程,更主要是將信號(hào)進(jìn)行逐步放大過程。藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第18頁(yè)藥品與受體之間相互作用力+藥品受體藥品-受體復(fù)合物活性經(jīng)過識(shí)別，二者之間以共價(jià)鍵或者非鍵作用生成對(duì)應(yīng)不太穩(wěn)定中間復(fù)合物（DR），繼而深入產(chǎn)生對(duì)應(yīng)生物活性。DRDRE藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第19頁(yè)共價(jià)鍵作用力最強(qiáng)，難以形成，一旦形成也不易斷裂，藥品產(chǎn)生持久或不可逆效應(yīng)主要共價(jià)結(jié)合方式：烷基化作用、酰基化作用、磷酰化作用

一些化學(xué)物質(zhì)（藥品、毒等）能夠與生物大分子（受體蛋白或酸）不可逆地組成共價(jià)鍵，對(duì)酶來(lái)講是不可逆抑制作用。如：有機(jī)磷殺蟲劑、膽堿酯酶抑制劑和烷化劑等都屬于這類。含有高張力三元環(huán)或四元環(huán)內(nèi)酯或內(nèi)酰胺類也含有類似作用。這種作用經(jīng)常形成長(zhǎng)久藥理作用劑毒理效應(yīng)，如抗癌藥、抗寄生蟲藥、化療藥、抗生素、殺蟲劑等。藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第20頁(yè)藥品主要共價(jià)結(jié)合方式方式作用基團(tuán)藥品示例烷基化N-氯乙基正碳離子氮丙啶基雙氧乙基氮芥藥品環(huán)磷酰胺甲磺酸乙酯氮丙啶苯醌T-2毒素?；疊-內(nèi)酰胺基氨甲?；彾姿狒嗝顾仡^孢霉素毒扁豆堿斑蝥素磷酰化磷?；姿岙惐ニ幬镌O(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第21頁(yè)非鍵相互作用連續(xù)時(shí)間短，利于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥品作用不需要較高能壘

1.靜電作用

a.離子鍵b.離子-偶極及偶極-偶極相互作用c.誘導(dǎo)作用d.氫鍵2.立體相互作用3.疏水作用藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第22頁(yè)a.離子鍵：普通酸性藥品pKa越小，在生理pH條件下電離生成陰離子離子化程度越高。含氨基堿性藥品pKb越大，在生理?xiàng)l件下越易離解為陽(yáng)離子。 b.離子-偶極及偶極-偶極相互作用：離子-偶極相互作用普通比離子鍵小多，且多屬于近程力，鍵能大小隨二者之間距離增加而快速降低。另外因?yàn)榕紭O矩是向量，電荷與偶極取向會(huì)加強(qiáng)或減弱藥品-受體結(jié)合，影響藥品-受體作用強(qiáng)度。偶極-偶極相互作用大小取決于偶極大小、他們之間距離和相互位置。c.誘導(dǎo)作用：誘導(dǎo)作用多為吸引作用，強(qiáng)度與兩個(gè)分子間距離相關(guān)。d.氫鍵：是由兩個(gè)負(fù)電性原子對(duì)氫原子靜電引力學(xué)說形成，是一個(gè)特殊形式偶極-偶極鍵。氫鍵鍵能比共價(jià)鍵弱，比范德華力強(qiáng)。氫鍵也可視為靜電作用，但氫鍵含有方向優(yōu)先性。藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第23頁(yè)藥品與受體相互

作用動(dòng)力學(xué)模型占領(lǐng)學(xué)說誘導(dǎo)契合學(xué)說占領(lǐng)活化學(xué)說藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第24頁(yè)占領(lǐng)學(xué)說認(rèn)為藥品作用強(qiáng)度與受體被藥品分子占據(jù)數(shù)目成正比，受體分子被占據(jù)越多，藥理作用強(qiáng)度越大。深入發(fā)展為親和力與內(nèi)在活性學(xué)說，認(rèn)為受體藥品相互作用分兩步進(jìn)行：首先藥品與受體結(jié)合生成復(fù)合物，藥品復(fù)合物引發(fā)受體產(chǎn)生內(nèi)在活性。親和力和內(nèi)在活性都大藥品為激動(dòng)劑，親和力大而無(wú)內(nèi)在活力者為拮抗劑。激動(dòng)劑與受體結(jié)合并引發(fā)受體構(gòu)象改變，產(chǎn)生生理效應(yīng)，而拮抗劑不產(chǎn)生構(gòu)象改變，不產(chǎn)生生理效應(yīng)。所以經(jīng)過適當(dāng)結(jié)構(gòu)修飾就可將一些作為激動(dòng)劑內(nèi)源性活性物質(zhì)改變成拮抗劑。藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第25頁(yè)占領(lǐng)活化學(xué)說

該學(xué)說認(rèn)為對(duì)同一受體，激動(dòng)劑與抑制劑區(qū)分為同一分子中兩個(gè)不一樣作用點(diǎn)。未被藥品占領(lǐng)受體有兩種狀態(tài)：非活化態(tài)R和活化態(tài)R*，二者之間存在動(dòng)態(tài)平衡。激動(dòng)劑R*激動(dòng)劑-R*拮抗劑R拮抗劑-R藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第26頁(yè)誘導(dǎo)契合學(xué)說是依據(jù)底物與酶相互作用時(shí)，酶構(gòu)象受底物影響（誘導(dǎo)）二發(fā)生改變而提出該理論同時(shí)也適合用于一樣是蛋白質(zhì)受體作用，與酶類似，受體作用部位蛋白質(zhì)彈性三維實(shí)體含有較大可塑性，當(dāng)特定三維空間結(jié)構(gòu)藥品與受體相互接觸時(shí)，因?yàn)榉肿娱g各種作用力相互影響，誘導(dǎo)受體作用部位構(gòu)象發(fā)生一些更適應(yīng)與藥品相契合可逆性改變，同時(shí)藥品本身也受受體構(gòu)象誘作用下發(fā)生一些改變，最終造成二者契合，形成藥品-受體復(fù)合物，引發(fā)整個(gè)受體分子構(gòu)象改變，從而產(chǎn)生藥理效應(yīng)藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第27頁(yè)誘導(dǎo)契合學(xué)說藥品受體活性位點(diǎn)活性產(chǎn)生結(jié)構(gòu)有所改變中間過渡態(tài)藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第28頁(yè)藥品結(jié)構(gòu)分類藥效基團(tuán)

能被受體所識(shí)別、與受體受點(diǎn)所識(shí)別起關(guān)鍵作用藥品分子分子片段及三維位置排布，當(dāng)他們與受體受點(diǎn)結(jié)合后，會(huì)產(chǎn)生特定生理活性。常見包含雜原子（O、N、X等），極性官能團(tuán)（-OH、-NH2、-COOH等），芳香環(huán)等。藥動(dòng)基團(tuán)

參加體內(nèi)藥品吸收、分布、代謝和排泄過程。如氨基酸、磷酸基、糖基等。改變藥動(dòng)基團(tuán)能夠改變藥品在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理，或使作用定位化，使藥效基團(tuán)更加快地專一性地與靶點(diǎn)結(jié)合產(chǎn)生藥效，降低毒性。毒性基團(tuán)產(chǎn)生生物活性為毒性效應(yīng)。它普通含有親電性，在體內(nèi)與核酸、蛋白質(zhì)等親核基團(tuán)作用，使其造成不可逆損傷，表現(xiàn)為毒性、致癌性、致突變性

藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第29頁(yè)苯丙氨酸氮芥CLNNH2CL

HOO藥效基團(tuán)B-氯乙氨基該基團(tuán)在生理?xiàng)l件下易水解并環(huán)化生成高度活潑亞乙基亞胺離子，它極易與腫瘤細(xì)胞成份中親核中心發(fā)生烷基化反應(yīng)阻止腫瘤細(xì)胞分裂藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第30頁(yè)磷霉素

O

OHH3CP

O

OH藥效基團(tuán)藥動(dòng)基團(tuán)-磷酸基

磷酸基有利于藥品分子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移。另外，引入糖基可增加水溶性，提升選擇性，如雷莫司汀。引入氨基酸可增加靶向性，如苯丙氨酸氮芥。藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第31頁(yè)含有致突變或致癌作用毒性基團(tuán)基團(tuán)類型例證磺酸酯類等磺酰烷基醛基環(huán)狀環(huán)氧基乙烯亞胺氯氨基（環(huán)狀）含氮基團(tuán)亞硝胺基烏拉坦氮醇基烷基肼芳香基團(tuán)芳香偶氮物硝基苯芳香氨基芳香氮氧氯代基團(tuán)氯代烷烴氯代烯烴氯氨基氮芥基藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第32頁(yè)取代基改變與生物活性關(guān)系基團(tuán)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)說明烷基1.改變?nèi)芙舛?，減小離解度2.改變作用強(qiáng)度3.保護(hù)相關(guān)基團(tuán)為給電子疏水性基團(tuán)，使分子脂溶性分子體積。甲基最主要。鹵素1.疏水效應(yīng)2.立體效應(yīng)3.電子效應(yīng)4.保護(hù)作用氮芥基、氯氨基、氯代烯烴等氯代基團(tuán)有致癌或致突變作用氯原子、氟原子經(jīng)常被應(yīng)用酸性基團(tuán)成鹽后水溶性增加可能引發(fā)活性喪失磺酸基、磷酸基、羧酸基、四氮唑等堿性基團(tuán)成鹽后溶解度增加引入氨基，可增加毒性（伯氨>仲氨>叔氨）胺、脒、胍、含氮雜環(huán)等硝基水溶性，脂溶性，pKa延長(zhǎng)作用時(shí)間溶解度（可引入助溶基團(tuán)）毒性含有親寄生生物特征，是許多化療藥品必需基團(tuán)羥基和巰基-OH水溶性，改變作用靶點(diǎn)，活性，與受體形成氫鍵。-SH脂溶性醚基和巰醚基極性-C-S-C-可形成極性較大亞砜和砜，利于同受體結(jié)合藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第33頁(yè)甲基引入對(duì)化合物離解度和溶解度影響

R*OONSNHNRH2N藥品R*RpKa離解度/%溶解度/%磺胺嘧啶HH6.53.90.5磺胺甲嘧啶CH3H7.11.41.3磺胺二甲嘧啶CH3CH37.40.72.4烷基中甲基最特殊，普通分子中引入甲基增加脂溶性。然而有些時(shí)候，分子中引入甲基，可改變疏水性，最終造成水溶性增加。異丙基、環(huán)丙基電性對(duì)活性影響較小，苯環(huán)上引入叔丁基，由于疏水性增加改變了吸收性質(zhì)。藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第34頁(yè)2，6-二甲基苯胺酰胺類似物

局部麻醉作用連續(xù)時(shí)間

CH3

ONHNCH3R

RHCH3C2H5n-C3H7n-C4H9麻醉連續(xù)時(shí)間/min1123344993甲基化對(duì)組胺藥理作用影響很大，2-甲基組胺對(duì)H1受體作用是組胺17%，對(duì)H2幾乎沒有作用，4-甲基對(duì)H1受體作用是組胺0.2%，對(duì)H2受體作用為組胺50%，不一樣位置甲基取代，可改變其選擇性。藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第35頁(yè)

可樂定可樂定類似物

ED50=0.01mg/kgED5=3.00mg/kg在藥品中經(jīng)常被引進(jìn)氯原子，引入氯原子可增加分子脂溶性、吸電子性、代謝妨礙作用以及位阻效應(yīng)，所以在芳香環(huán)中氯原子引進(jìn)位置對(duì)于活性影響很大。ClCl藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第36頁(yè)5-氟尿嘧啶氟原子電負(fù)性最大，體積卻與氫原子大小相近，和碳原子形成C-F鍵很穩(wěn)定，所以在藥物結(jié)構(gòu)改造中經(jīng)常被使用。藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第37頁(yè)藥品與受體互補(bǔ)性分子識(shí)別是由兩個(gè)分子多個(gè)對(duì)應(yīng)原子或基團(tuán)在空間和性質(zhì)上高度特異性契合和適配，這種特異性本質(zhì)就是雙方互補(bǔ)性。藥品與受體分子識(shí)別和相互作用是物理化學(xué)過程，主要是由非鍵作用引發(fā)。用以識(shí)別藥品和受體之間非鍵作用與維持生物大分子空間構(gòu)型鍵協(xié)力在本質(zhì)上是相同。藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第38頁(yè)

藥品與受體之間作用通常是發(fā)生在含有高級(jí)三維結(jié)構(gòu)受體分子中一個(gè)小區(qū)域（受體作用位點(diǎn)）內(nèi)。在受體與藥品結(jié)構(gòu)和性質(zhì)互補(bǔ)性方面，尤其主要是：1.藥品與受體分子中電荷分布與匹配；2.藥品受體分子中各基團(tuán)和原子空間排列與構(gòu)象互補(bǔ)；3.藥品和受體疏水性等性質(zhì)也要互補(bǔ)和匹配。二者互補(bǔ)性伴隨藥品-受體復(fù)合物形成而增加。分子中取代基改變、不對(duì)稱中心轉(zhuǎn)換等都將引發(fā)基團(tuán)空間排列和分子內(nèi)偶極方向改變，影響藥品-受體復(fù)合物穩(wěn)定性，進(jìn)而影響藥效強(qiáng)弱。藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第39頁(yè)注意藥品與受體互補(bǔ)性不一定在結(jié)合前就完全具備。結(jié)構(gòu)特異性越高藥品與受體互補(bǔ)性越強(qiáng)。藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第40頁(yè)藥品與受體之間立體互補(bǔ)性藥品和受體之間形成復(fù)合物應(yīng)該含有一定穩(wěn)定性，對(duì)于復(fù)合物而言過于穩(wěn)定或者非常不穩(wěn)定都不利于藥品活性產(chǎn)生。藥品與受體互補(bǔ)性包含空間互補(bǔ)和電性上互補(bǔ)（包含疏水性），其中空間互補(bǔ)最為主要。構(gòu)型適當(dāng)才能確保藥品與受體間有足夠結(jié)合能，以維系藥品與受體形成復(fù)合物含有一定程度穩(wěn)定性。1）藥效基團(tuán)間距影響2）立體化學(xué)原因影響

藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第41頁(yè)多肽鏈乙酰膽堿

5.38

拉致最長(zhǎng)為3.61OCH3NCH3H3CO+CH3

5.5

藥品作用靶點(diǎn)是生物大分子中某一部分，由氨基酸經(jīng)過多肽鏈聯(lián)結(jié)而成蛋白質(zhì)在空間排布上有一定規(guī)則性。許多藥品分子中兩個(gè)特定官能團(tuán)之間距離也恰好與這個(gè)距離相近或?yàn)槠浔稊?shù)。藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第42頁(yè)立體化學(xué)因素幾何異構(gòu)因?yàn)榉肿又写嬖趧傂曰虬雱傂越Y(jié)構(gòu)部分，使分子內(nèi)部分共價(jià)鍵自由旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生順反異構(gòu)現(xiàn)象光學(xué)異構(gòu)因?yàn)榉肿又性踊蚧鶊F(tuán)排列方式不一樣，使兩個(gè)分子無(wú)法疊合一個(gè)立體異構(gòu)現(xiàn)象構(gòu)象異構(gòu)因?yàn)榉肿又袉捂I旋轉(zhuǎn)造成原子或基團(tuán)在空間排列狀態(tài)不一樣所形成異構(gòu)現(xiàn)象稱為構(gòu)象異構(gòu)。藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第43頁(yè)(E)-型桂皮酰胺類化合物（Z）-型桂皮酰胺類化合物

含有抗驚活性含有中樞興奮活性

O

R

NH

NH

R

O藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第44頁(yè)

ClCH3H3COHClCH3H3COHClCH3H3COHClCH3H3COHabcd

光學(xué)異構(gòu)體又叫對(duì)映異構(gòu)體，圖為2-氯-3-羥基丁烷四個(gè)不同異構(gòu)體，其中a和d、b和c為對(duì)映體，其它為非對(duì)映體。它們之間旋光性不一樣，生物活性也不一樣。

藥物設(shè)計(jì)學(xué)專題知識(shí)講座第45頁(yè)CH3HOHH3CNH2OHOH+-CH3OHOHH3CNH2HOH+-平面結(jié)合區(qū)陰離子結(jié)合部位氫鍵結(jié)合部位腎上腺素類藥品（R）-(-)異構(gòu)體形成三點(diǎn)結(jié)合，而(S)-(+)異構(gòu)體因?yàn)閭?cè)鏈羥基不能結(jié)合，活性大大降低。