抗病毒藥物的合理應(yīng)用(程虹)

概述病毒感染，特別是“非典”的肆虐,已成為現(xiàn)代社會人們關(guān)注的一個沉重話題。有數(shù)據(jù)顯示，約60%的流行性傳染病是由病毒感染引起的。抗病毒藥物的研究與開發(fā),自然成了醫(yī)藥界投資的熱點(diǎn)。乙肝免疫球蛋白、齊多夫定、拉米夫定、單克隆抗體、干擾素等一系列抗病毒藥品已成新寵。當(dāng)前1頁，總共43頁。迄今，全世界已發(fā)現(xiàn)的病毒超過3000種,而且新的病毒還在不斷被發(fā)現(xiàn)。2002年8月在巴黎召開的世界病毒學(xué)大會上,由國際病毒分類委員會提出的第7份報告收錄了3600多種病毒,其中使人類致病的病毒有1200多種，分為29個科，7個亞科，53個屬。當(dāng)前2頁，總共43頁。上世紀(jì)80年代醫(yī)學(xué)家發(fā)現(xiàn)的人免疫缺陷病毒(HIV)所致艾滋病是危害性極大、死亡率很高的傳染病。1991年至今新發(fā)現(xiàn)的人類傳染性病毒有庚型肝炎病毒，人皰疹7~8型病毒，引起成人呼吸窘迫綜合征的SinNombre病毒，巴西出血熱Sabia病毒和委內(nèi)瑞拉出血熱Guanarito病毒等。當(dāng)前3頁，總共43頁。對病毒性疾病的治療至今仍缺乏專屬性強(qiáng)的藥物。臨床上常用的藥物主要有如下幾類：抑制病毒復(fù)制的抗病毒藥增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的免疫調(diào)節(jié)劑針對臨床癥狀的止咳、鎮(zhèn)痛、解熱和消炎等治療藥防止繼發(fā)感染的抗感染藥預(yù)防病毒感染的疫苗及阻斷病毒傳播的消毒藥等。當(dāng)前4頁，總共43頁。

抗病毒藥在某種意義上說只是病毒抑制劑(virustaticagentis)，不能直接殺滅病毒和破壞病毒體，否則也會損傷宿主細(xì)胞?？共《舅幍淖饔迷谟谝种撇《镜姆敝?使宿主免疫系統(tǒng)抵御病毒侵襲,修復(fù)被破壞的組織，或者緩解病情使之不出現(xiàn)臨床癥狀。至今，某些病毒性疾病如脊髓灰質(zhì)炎和狂犬病還沒有抗病毒治療藥，只能靠疫苗預(yù)防，一旦錯過防疫期,后果十分嚴(yán)重。當(dāng)前5頁，總共43頁?？共《舅幬镎故罚?/p>

20世紀(jì)80年代前有9種抗病毒藥物：碘苷（Idoxuridine,IDU)；馬啉胍（moroxydine,ABOB)；三氟胸苷（trifluridine,TFT）；環(huán)胞苷（cydocytidine,CC）；阿糖腺苷（Vidarabine）

；阿糖胞苷（cidarabine,Ara-C）；甲紅硫脲；利巴韋林（三氮核苷、ribavirin,RBV）；金剛烷胺（amantadine）。當(dāng)前6頁，總共43頁。20世紀(jì)80年代有4種：齊多呋啶（疊氮胸苷，zidovudine，立妥威，RetrovirZDV，第一個抗艾滋病HIV藥，參照藥）；膦甲酸鈉（trisodiun,phosphonformate,PFA）；阿昔洛韋（forscarnot,acyclovir,1981）；金剛烷胺。當(dāng)前7頁，總共43頁。

20世紀(jì)90年代初有8種：賁昔洛韋（pencidovir,PCV）；泛昔洛韋（famciclovir,FCV，是PCV的前體）；伐昔洛韋（萬乃洛韋，valacyclovir,VCR,1985年6月，在體內(nèi)ACR）；更昔洛韋（ganciclovir,GCV）；西多福韋（cidofovir）；去羥肌苷（dideoxyinosine，DDI地丹諾辛---Didanosine，惠妥滋---Videx）；二脫氧肌苷（dideoxyinosine）；司他夫定（stavudine，賽瑞特，1994年6月，治療艾滋病歉療效最好的藥物之一）。當(dāng)前8頁，總共43頁。拉夫咪啶（賀普丁，lamivudine,治療乙肝的抗HIV藥）；沙奎那韋（saqunavir）；茚地那韋（indinavir，佳息惠）；瑞妥拉韋（ritonavir，利托拉韋）；奈非那韋（nelfinavir）；依非韋倫（efavirenz,stocrin,施多寧）；責(zé)納米韋（zanamivir，扎那米韋）；奧司他韋（oseltamivir，奧塞米韋）；德拉維?。―elavirdine）；安倫拉韋（Amprenavir，安普那韋）；羅平拉韋（Lopinavir）；扎西他濱（Zalcitabine,DDC）；阿巴卡韋（Abacavir、ABC、Ziagen）；奈韋拉平（Nevirapine、維樂命、Viramune）；阿德福韋（adefovir）；氟雙脫氧腺苷（F-ddA）；干擾素；20世紀(jì)90年代后開發(fā)的共17種：當(dāng)前9頁，總共43頁。2001年后開發(fā)的有6種：神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑：帕拉米韋（Peramivir）唾液酸酶抑制劑（2種）：BCX1812、Pleconaril（Viropharma）------能與EV的VP1整合，抑制病毒附著宿主細(xì)胞和脫胞膜解旋酶-引物酶復(fù)合體抑制劑（2種）：BAY57-1293（德甲拜耳）、BILS197BS（美國BoehringerIngelheim）------為抗皰疹病毒帶來了新希望纈更昔洛韋（valganciclovir、2001-3-5，為更昔洛韋的前體，口服吸收的生物利用度為60％，是更昔洛韋的10倍。其它：如轉(zhuǎn)移因子、白介素-2、香菇多糖、葡聚糖、苷露聚糖等?？傊?，到目前為止，抗病毒藥物品種很少，不超過50個，大約44個。當(dāng)前10頁，總共43頁?？共《舅幬锓诸惪姑撗鹾颂呛怂岵《舅幬铮?9種）：碘苷、環(huán)胞苷、阿糖胞苷、阿糖腺苷、三氟尿苷、膦甲酸鹽、阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、賁昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、拉米呋啶、齊多夫定、司他夫定、纈更昔洛韋、氟雙脫氧腺苷、BAY57-1293、BILS197BS等當(dāng)前11頁，總共43頁?？购颂呛怂岵《舅幬铮?3種）：

甲紅硫脲、嗎啉呱、去羥肌苷、扎西他濱、阿得福韋、阿巴卡韋、奈韋拉平、德拉韋丁、依非韋倫、沙奎那韋、茚地那韋、瑞妥拉韋、奈非那韋、安倫拉韋、羅平拉韋、金剛烷胺、金剛乙胺、責(zé)納米韋、奧司他韋、帕拉米韋、BCX1812、Pleconaril等。當(dāng)前12頁，總共43頁。

廣譜抗病毒藥物（2種）：利巴韋林、干擾素等。

當(dāng)前13頁，總共43頁。按照抗病毒藥物對酶的抑制作用可分為以下8種：抗甲型流感病毒表面M2受體：金剛烷胺、金剛乙胺；抗神經(jīng)氨酸苷酶：責(zé)納米韋、奧司他韋（能抗乙型流感病毒）、帕拉米韋；抗單磷酸次黃嘌呤核苷酸脫氫酶：利巴韋林；抗病毒DNA多聚酶：阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、賁昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、拉米呋啶、齊多夫定、司他夫定、磷甲酸鹽、纈更昔洛韋；當(dāng)前14頁，總共43頁。抗HIV逆轉(zhuǎn)錄酶：齊多夫定、扎西他濱、司他夫定、拉米夫定、去羥肌苷、依非韋倫、阿巴卡韋、奈韋拉平、德拉維丁、氟雙脫氧苷；抗HIV蛋白酶：沙奎那韋、茚地那韋、瑞妥拉韋、奈非那韋、安倫拉韋、羅平拉韋；抗唾液酸酶：BCX1812、Pleconaril(Viropharma)抗解旋酶-引物酶復(fù)合體的藥物：BAY57-1293、BILS197BS。當(dāng)前15頁，總共43頁。

金剛烷胺、金剛乙胺：僅對甲型流感有效；

利巴韋林：屬單磷酸次黃嘌呤核苷酸脫氫酶抑制劑，能有效阻礙病毒核酸的合成，是廣譜的抗病毒藥物，對DNA、RNA病毒均有效。如RSV、流感、付流感病毒、單純皰疹病毒等；

阿糖腺苷：在體內(nèi)迅速去氨使其成為阿拉伯糖次黃嘌呤，達(dá)到廣譜抗皰疹病毒、痘疹病毒、單純皰疹病毒1、2型，帶狀皰病毒的作用，但對CMV療效不好。常用抗病毒藥的抗病毒譜：當(dāng)前16頁，總共43頁。環(huán)胞苷：外用藥，治療各種皰疹病毒；阿昔洛韋、伐昔洛韋（阿昔洛韋的前體）、泛昔洛韋（轉(zhuǎn)化為賁昔洛韋）、賁昔洛韋等：在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為三磷酸化合物，干擾病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA復(fù)制。對皰疹類DNA病毒（如單純皰疹1、2型，水痘帶狀病毒、CMV）有效；更昔洛韋：與阿昔洛韋機(jī)理相似，但其三磷酸化合物在CMV感染細(xì)胞內(nèi)的濃度比非感染細(xì)胞高10倍。對單純皰疹病毒2型、CMV的作用強(qiáng)于阿昔洛韋，因其半衰期比阿昔劣韋長，不需一日多次用藥。當(dāng)前17頁，總共43頁。膦甲酸鈉：抑制病毒DNA聚合酶。對皰疹病毒1、2型，CMV，乙肝病毒、EB病毒有效；責(zé)納米韋、奧司他韋、帕拉米韋：抗神經(jīng)氨酸酶，對甲、乙兩型流感有效；BCX1812、Pleconaril：對甲、乙、丙三型流感均有效；拉米夫定、齊多夫定、司他夫定、去羥肌苷、瑞妥拉韋、依非韋倫（抗HIV逆轉(zhuǎn)錄酶）、沙奎那韋、茚地那韋、奈非那韋（抗HIV蛋白酶）：都可以與病毒的DNA聚合酶結(jié)合，中止DNA鏈的延長。主要抗HIV；重組α-2b干擾素：主要用于治療丙型肝炎病毒。當(dāng)前18頁，總共43頁。【藥理作用】本品能特異性地抑制甲型流感病毒，干擾病毒進(jìn)入細(xì)胞，阻止病毒核酸的釋放和抑制病毒裝配，從而影響病毒的復(fù)制?！九R床應(yīng)用】本品主要用于甲型流感的防治，對乙型流感無效?！静涣挤磻?yīng)及防治】視網(wǎng)膜炎、周圍水腫、直立性低血壓、充血性心力衰竭和尿潴留等。停藥后上述癥狀可迅速消失。嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)用毒扁豆素可暫時逆轉(zhuǎn)。金剛烷胺（Amantadine）常用抗病毒藥物的臨床應(yīng)用當(dāng)前19頁，總共43頁。碘苷（idoxuridine,IDUR,皰疹凈）【藥理作用】IDUR可同時作用于病毒和宿主細(xì)胞的DNA，通過競爭性地抑制DNA合成酶，從而抑制病毒特別是皰疹病毒和水痘病毒的復(fù)制?！九R床應(yīng)用】本品僅適用于單純皰疹病毒(HSV)的局部感染，如HSV角膜炎、結(jié)膜炎等?！静涣挤磻?yīng)】局部用藥可致眼部刺痛、眼瞼水腫，偶有過敏、畏光，皮膚輕度燒灼感，偶有皮疹。當(dāng)前20頁，總共43頁。人工合成的嘌呤類抗病毒藥，抑制HSV的DNAP，對細(xì)胞的αDNAP也有輕度抑制作用?！具m應(yīng)證】HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ、VZV、EBV、CMV治療，對HBV也有作用。主要用于單純皰疹病毒感染和免疫缺陷患者的水痘帶狀皰疹病毒感染

【劑量】口服200mg，1次/4h或每日1g，分次給予；靜滴每次5mg/kg，緩慢滴注持續(xù)1h，1次/8h×7天【不良反應(yīng)】一時性肌酐升高、皮疹、出汗、血尿、低血壓、頭痛、惡心等。不能與青霉素、丙磺舒、頭孢菌素合用，以免增加毒性。阿昔洛韋（Aciclovir，無環(huán)鳥苷，Zivirax）當(dāng)前21頁，總共43頁。為第二代核苷類似藥，口服后迅速吸收轉(zhuǎn)化為有抗病毒活性的潘昔洛韋（Penciclovir），生物利用度達(dá)77%，有抑制HBVDNAP的活性，但對細(xì)胞聚合酶的親和力小?！具m應(yīng)證】HBV感染，對HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ及VZV均有作用?！緞┝俊繉BV感染每次500mg，3次/d口服×4個月；對皰疹病毒每次250mg，3次/d口服×7天【不良反應(yīng)】乏力、惡心、頭痛、腹部不適等泛昔洛韋（Famciclovir）當(dāng)前22頁，總共43頁。能對抗所有皰疹病毒，尤其對CMV有強(qiáng)烈抑制作用?！具m應(yīng)證】艾滋病及其他免疫缺陷者的CMV感染【劑量】每日10mg/kg，分2次靜脈滴注，療程2～3周，為防止復(fù)發(fā)，每日5mg/kg，每周5天，持續(xù)給藥【不良反應(yīng)】：骨髓抑制，肝、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，靜脈炎和局部疼痛等。動物實驗有致畸、致癌和致突變。更昔洛韋（Ganciclovir，丙氧鳥苷）當(dāng)前23頁，總共43頁。為焦磷酸鹽衍生物，可與病毒RNA多聚酶的焦磷酸鹽解離部位結(jié)合，因而抑制病毒生長，也可非競爭性地抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒。

【適應(yīng)證】主要用于艾滋病患者細(xì)胞肥大性鼻炎，也可用于HSV、EBV、VZV等感染?！緞┝俊砍跏紕┝?0mg/kg，q8h。維持量每日90～120mg/kg。必須在1h恒速滴入。以后根據(jù)腎功能調(diào)整劑量?！静涣挤磻?yīng)】可引起多系統(tǒng)不良反應(yīng)，宜慎用。膦甲酸鈉（Foscarnetsodium）當(dāng)前24頁，總共43頁?！舅幚碜饔谩勘酒窞轼B苷類似物。進(jìn)入細(xì)胞后磷酸化為三氮唑核苷單磷酸，能競爭性的抑制多種細(xì)胞酶，阻斷鳥苷單磷酸的合成，因而抑制多種RNA、DNA病毒的復(fù)制。其抗病毒譜較廣，體外對甲、乙型流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、乙型腦炎病毒、流行性出血熱病毒等均有抑制作用。

【臨床應(yīng)用】①作為氣霧劑用于幼兒呼吸道合胞病毒肺炎，但價貴，操作不便，并不實用，氣霧劑不推薦用于成人；②本品靜滴或口服治療拉沙熱或流行性出血熱(具腎病綜合征或肺炎表現(xiàn)者)；③本品口服聯(lián)合干擾素a-2b可用于治療慢性丙型肝炎的治療?！静涣挤磻?yīng)】長期大量應(yīng)用可引起血管外溶血、骨髓抑制，為可逆性。利巴韋林（病毒唑，Ribavirin,Virazole）當(dāng)前25頁，總共43頁。有α、β、γ三種類型，分別有人白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生；各含有氨基酸165～166個（α）、166個（β）、143個（γ）。在同種細(xì)胞中具有廣泛抗病毒活性。干擾素（Interferon,IFN）當(dāng)前26頁，總共43頁。

IFN作用于細(xì)胞后，可產(chǎn)生鈧病毒蛋白，干擾mRNA信息的傳遞，使病毒核酸合成產(chǎn)生障礙，終止其復(fù)制。用基因工程制成的干擾素稱基因重組干擾素（Re-combinantInterferon,rIFN）在三種INF中，以INFγ免疫調(diào)節(jié)作用最強(qiáng)，INFα次之，INFβ最弱。常用α干擾素。當(dāng)前27頁，總共43頁。INFα（或αINF）有20余種亞型，如我國常用的α1b型（賽若金）、α2a型（因特芬、羅擾素）、α2b型（安福隆、安達(dá)芬、干擾能）、HuIFN（仙臺病毒誘導(dǎo)的，惠福仁），混合α亞型（干復(fù)津）等。Β和γ干擾素?zé)o亞型。各亞型間抗病毒效果無明顯差別。影響干擾素療效的是干擾素中和抗體。α干擾素當(dāng)前28頁，總共43頁。適應(yīng)證：慢性乙型和丙型病毒性肝炎艾滋病合并卡波濟(jì)肉瘤副作用：主要有發(fā)熱、頭痛、乏力等流感樣癥狀，少數(shù)有高熱、皮疹、白細(xì)胞和血小板減少、脫發(fā)等。停藥后一般可恢復(fù)。α干擾素當(dāng)前29頁，總共43頁。核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑蛋白酶抑制劑抗艾滋病病毒藥物當(dāng)前30頁，總共43頁。齊多夫定（Zidovudine，ZDV；又名疊氮胸苷，AZT）去羥肌苷（2’,3’-dideoxyinosine,ddI）扎西他濱（雙去氧胞苷2’,3’-dideoxycytidine,ddC）司他夫定（Stavudine,3’-deoxy-2’,3’-didehydrothymidine,d4T）拉米夫定（Lamivudine,3TC）核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑當(dāng)前31頁，總共43頁。本品為1987年FDA批準(zhǔn)上市的第一個治療艾滋病有效藥物。本品進(jìn)入宿主細(xì)胞后，因細(xì)胞中酶的作用轉(zhuǎn)化成活性型三磷酸齊多夫定，后者競爭性抑制HIV病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶，抑制病毒DNA的合成、運(yùn)送和整合至宿主細(xì)胞核，而抑制病毒復(fù)制。本品為各期艾滋病患者包括3個月以上嬰兒的首選藥物。主要不良反應(yīng)為抑制骨髓，患者可出現(xiàn)貧血、粒細(xì)胞減低，但對巨核細(xì)胞影響小。不能與醋氨酚、阿司匹林、西米替丁、保泰松、嗎啡、磺胺藥、阿昔洛韋、丙磺舒聯(lián)合應(yīng)用。齊多夫定（Zidovudine，ZDV；又名疊氮胸苷，AZT）當(dāng)前32頁，總共43頁。本品在體內(nèi)經(jīng)細(xì)胞酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕坞p去氧腺苷(ddA)，對HIV逆轉(zhuǎn)錄酶起競爭性抑制作用，抑制病毒DNA的合成，減少HIV對未感染細(xì)胞的擴(kuò)散。本品對齊多夫定耐藥的HIV病毒株仍有作用。主要適用于不能耐受齊多夫定或在應(yīng)用齊多夫定過程中產(chǎn)生耐藥性或病情反見惡化的艾滋病患者。主要不良反應(yīng)為胰腺炎(6％)、周圍神經(jīng)病變（20％）本品應(yīng)與其他抗HIV藥物聯(lián)合用于HIV感染患者的治療。去羥肌苷（2’,3’-dideoxyinosine,ddI）當(dāng)前33頁，總共43頁。為另一具抗HIV活性的核苷類似物，亦為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，但作用較ddI強(qiáng)。本品在體內(nèi)經(jīng)細(xì)胞酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕稳姿醖dC，與細(xì)胞內(nèi)的三磷酸去氧胞嘧啶核苷競爭病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶，抑制病毒DNA的合成。本品與齊多夫定在體外有相加或協(xié)同抗病毒作用。可與其他抗HIV藥聯(lián)合用于HIV感染者的治療。不良反應(yīng)多見，主要的嚴(yán)重毒性反應(yīng)是周圍神經(jīng)病變引起的劇痛，扎西他濱（雙去氧胞苷2’,3’-dideoxycytidine,ddC）當(dāng)前34頁，總共43頁。人工合成的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，阻止HIV感染新的細(xì)胞，可通過血腦屏障，對抗AZT的病毒仍敏感，對骨髓抑制較小。與蛋白酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，可提高療效。適應(yīng)證：HIV感染劑量：體重>60kg者予4mg口服，2次/d；<60kg則劑量減半。副作用：溶血、肝功能損害、末梢神經(jīng)炎、胰腺炎司他夫定（Stavudine,3’-deoxy-2’,3’-didehydrothymidine,d4T）當(dāng)前35頁，總共43頁。本品亦為核苷類似物，具有抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶作用，因而延緩病毒復(fù)制。本品對乙型肝炎病毒亦有良好抑制作用。本品與齊多夫定聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究證實患者經(jīng)治療后血中病毒量顯著減少、CD4細(xì)胞計數(shù)增加，其療效優(yōu)于任何其他聯(lián)合治療方案，且作用可持續(xù)達(dá)2年之久。