《藥學(xué)導(dǎo)論》4 影響藥物作用的因素

影響藥物作用的因素朱亮上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院精選課件

藥學(xué)：理化性質(zhì)、藥物劑型、配伍用藥藥動學(xué)（體內(nèi)過程）藥效學(xué)：作用與效應(yīng)、量效關(guān)系、作用靶點生理精神病理遺傳時間習(xí)慣環(huán)境機體因素藥物因素聯(lián)合用藥長期用藥給藥方法精選課件機體方面的因素生理因素精神因素疾病因素遺傳因素藥物方面的因素藥物理化性質(zhì)藥物劑型給藥方法長期用藥藥物相互作用精選課件The"standard"doseofadrugisbasedontrialsinhealthyvolunteersandpatientswithaverageabilitytoabsorb,distribute,andeliminatethedrug.Thisdosewillnotbesuitableforeverypatient.精選課件生理因素精選課件年齡兒童劑量<14y成人劑量14-60y老人劑量>60y兒童和老人劑量以成人劑量為參考酌情減低drugeliminationislessefficientinnewbornbabiesandinoldpeople,sothatdrugscommonlyproducegreaterandmoreprolongedeffectsattheextremesoflife精選課件兒童血腦屏障及腦組織發(fā)育不全中樞興奮藥——驚厥中樞抑制藥——呼吸抑制氨基糖苷類——損傷8th腦神經(jīng)肝腎功能不全氯霉素——灰嬰綜合征氨基糖苷類——血藥存留時間延長骨骼牙齒發(fā)育四環(huán)素類——骨骼發(fā)育障礙、牙齒黃染喹諾酮類——影響骨骼牙齒發(fā)育精選課件兒童血腦屏障、腦神經(jīng)發(fā)育中對中樞神經(jīng)藥物異常敏感嗎啡、哌替啶、乙醇茶堿、麻黃堿、可卡因氨基糖苷類抗生素藥物清除能力低肝臟代謝氯霉素腎臟排泄氨基糖苷類水鹽調(diào)節(jié)能力差解熱藥利尿藥骨骼牙齒發(fā)育中四環(huán)素氟喹諾酮內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育中過度營養(yǎng)精選課件老人較年輕人增加者脂肪老年性疾病較年輕人減少者體液蛋白肝腎功能精選課件精選課件Increasingplasmahalf-lifefordiazepamwithagein33normalsubjects精選課件性別女性“四期”月經(jīng)期妊娠期分娩期哺乳期Duringpregnancyplasmaalbuminconcentrationisreduced,influencingdrugproteinbindingCardiacoutputisincreased,leadingtoincreasedrenalbloodflowandGFR,andincreasedrenaleliminationofdrugs精選課件精神因素包括精神狀態(tài)和心理活動兩個方面。安慰劑（placebo）：指不含藥理活性成分而僅含賦形劑，在外觀和口味上與有藥理活性成分藥物完全一樣的制劑。安慰劑產(chǎn)生的作用稱為安慰作用（placeboactions），分為陽性安慰作用和陰性安慰作用。精選課件精選課件精神狀態(tài)精神振奮、情緒激動影響降壓藥、鎮(zhèn)靜催眠藥效果誘發(fā)心腦血管疾病精神萎靡、情緒低落影響抗腫瘤、抗菌藥物效果內(nèi)分泌失調(diào)降低機體抵抗力精選課件心理活動患者承受能力患者意志力醫(yī)生、護士語言行為安慰劑效應(yīng)精選課件疾病心衰藥物在胃腸道吸收減小、分布容積減小、消除速率減慢肝腎疾病經(jīng)肝臟代謝活化的藥物藥物消除排泄胃腸疾病排空時間腹瀉時營養(yǎng)不良精選課件遺傳因素基因多態(tài)性決定藥物反應(yīng)差異種屬差異種族差異個體差異量反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)過敏特異質(zhì)精選課件Exogenousandendogenousfactorscontributetovariationindrugresponse精選課件ManyChinesesubjectsdifferfromEuropeansinthewaythattheymetaboliseethanol,producingahigherplasmaconcentrationofacetaldehyde,whichcancauseflushingandpalpitationsChinesesubjectsareconsiderablymoresensitivetothecardiovasculareffectsofpropranololthanwhiteEuropeans,whereasAfro-Caribbeanindividualsarelesssensitive.種族精選課件個體變異X-linkedgeneforglucose6-phosphatedehydrogenase(G6PD);deficiencyofthisenzymeconferspartialresistancetomalariaattheexpenseofsusceptibilitytohaemolysisasanidiosyncraticreactioninresponsetooxidativestressintheformofexposuretovariousdietaryconstituents,includingseveraldrugs精選課件Pharmacogeneticcontributiontopharmacokineticparameters.精選課件EffectofCYP2C19genotypeonprotonpumpinhibitor(PPI)pharmacokinetics(AUC),gastricpH,andulcercurerates精選課件機體對藥物反應(yīng)的變化耐受性依賴性耐藥性精選課件藥物方面因素精選課件藥物理化性質(zhì)溶解性pH值穩(wěn)定性精選課件藥物劑型片劑膠囊口服液注射液水劑乳劑油劑緩釋劑靶向制劑精選課件精選課件給藥方法精選課件途徑：oral,sub-lingual,injection,inhalation,rectal,intra-vaginal,intra-nasal.

吸收快慢次序：血管內(nèi)>吸入>舌下>直腸>肌肉內(nèi)>皮下>口服>皮膚精選課件精選課件消化道給藥精選課件口服最常用優(yōu)方便、經(jīng)濟、安全劣胃腸道刺激首過消除吸收不完全有些人不適合受消化道狀態(tài)影響精選課件小腸吸收消化道吸收最主要部位吸收面積大血流量豐富，毛細血管壁通透性強藥物與之接觸時間長小腸既存在弱酸性環(huán)境，也存在弱堿性環(huán)境胃腸道各部位吸收面積(m2)口腔 0.5-l.0直腸 0.02胃 0.1-0.2小腸 100大腸 0.04-0.07精選課件血液循環(huán)示意圖精選課件首過消除(Firstpasseliminaiton)藥物由用藥部位到達全身血循環(huán)前被組織代謝損失掉一部分的現(xiàn)象代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁門靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物精選課件口腔給藥通過口腔粘膜下血管吸收避免胃腸道刺激降低首過消除直腸給藥通過直腸粘膜吸收避免胃腸道刺激降低首過消除精選課件注射給藥肌內(nèi)注射皮下注射靜脈注射/滴注藥物直接進入血液，迅速起效要求嚴格椎管內(nèi)給藥精選課件呼吸道給藥全身用藥通過肺泡擴散入血如全身麻醉藥局部作用微滴、微粒附著在支氣管粘膜如治療支氣管哮喘的沙丁胺醇精選課件局部給藥經(jīng)皮給藥：通過皮膚吸收產(chǎn)生局部或全身作用，藥物吸收緩慢，作用持久經(jīng)粘膜吸收快于皮膚口腔、鼻、支氣管、直腸、陰道皮下緩釋給藥精選課件同一藥物不同途徑給藥實際發(fā)揮作用濃度不同甚至?xí)百|(zhì)”的不同硫酸鎂口服——導(dǎo)瀉靜脈注射——鎮(zhèn)靜、抗驚厥精選課件藥物相互作用精選課件藥動學(xué)方面相互作用精選課件吸收pH的影響酸性藥物在酸性環(huán)境容易吸收同時服用碳酸氫鈉會減少水楊酸類吸收吸附絡(luò)合作用活性炭使多種藥物吸收減少胃腸道蠕動抑制——起效慢、吸收完全促進——起效快、吸收減少吸收機能精選課件分布競爭血漿蛋白結(jié)合位點——游離藥物增加，療效增加、毒性增加改變組織分布去甲腎上腺素減少肝血流量——減少利多卡因在肝中的分布和代謝，使其血中濃度升高異丙腎上腺素增加肝血流量——增加利多卡因在肝中的分布和代謝，使其血中濃度降低精選課件精選課件如華法林的血漿蛋白結(jié)合率為97％，分布容積小，保泰松的血漿蛋白結(jié)合率為99％，當(dāng)兩藥合用時，保泰松可置換華法林的結(jié)合部位，使華法林的結(jié)合率從97％下降至94％，游離型從3％增加至6％，血藥濃度增加1倍，抗凝作用增強甚至造成出血，危及生命。精選課件血漿蛋白結(jié)合部位的藥物置換被置換藥物結(jié)合力強的藥物臨床結(jié)果香豆素類阿司匹林，保泰松，吲哚美辛，抗凝作用華法林氯貝丁酯，磺胺藥，苯妥英鈉甚至出血甲氨喋呤苯妥英，阿司匹林，磺胺藥，白細胞減少，呋塞米骨髓抑制苯妥英鈉阿司匹林，磺胺藥，丙戊酸鈉眼球震顫，硝苯地平，苯二氮卓類共濟失調(diào)甲狀腺素地西泮，阿司匹林，保泰松，心悸，肌肉顫抗凝藥，動心絞痛,心衰甲磺丁脲磺胺藥，保泰松，阿司匹林，血糖下降

精選課件代謝A藥通過影響肝藥酶活性可影響B(tài)藥的代謝，使其體內(nèi)濃度發(fā)生改變肝藥酶誘導(dǎo)劑——加速其它藥物代謝肝藥酶抑制劑——減緩其它藥物代謝精選課件精選課件藥酶誘導(dǎo)(Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物等

自身耐受性(引起耐藥)

交叉耐受性(同一藥物代謝酶的底物)藥酶抑制(Inhibition)：

西米替丁、普羅地芬等競爭代謝途徑而導(dǎo)致藥物代謝酶被抑制。

藥物代謝酶的活性可被誘導(dǎo)或抑制無誘導(dǎo)苯巴比妥誘導(dǎo)苯并芘誘導(dǎo)氯苯唑胺(骨松藥)濃度（μg/g組織）時間（小時）大鼠，注射誘導(dǎo)劑2次/日4日精選課件

酶誘導(dǎo)劑引起的藥物相互作用酶誘導(dǎo)劑藥效被減弱的藥物苯妥英鈉腎上腺皮質(zhì)激素，口服避孕藥，環(huán)孢菌，強心甙，左旋多巴，卡馬西平，雙香豆素。利福平糖皮質(zhì)激素，洋地黃毒甙，口服避孕藥，華法林，環(huán)孢菌素，維拉帕米，美托絡(luò)爾苯巴比妥口服抗凝藥，口服避孕藥，糖皮質(zhì)激素，強心甙，三環(huán)類抗抑郁藥，卡馬西平，甲硝唑保泰松，多西環(huán)素，苯妥英鈉，灰黃霉素乙醇巴比妥類，氯磺丙脲，華法林，甲苯磺丁脲精選課件酶抑制劑引起的藥物相互作用酶抑制劑藥效被增強的藥物西米替丁華法林，苯二氮卓類，利多卡因，普萘絡(luò)爾，茶堿，苯妥英，硝苯地平，維拉帕米，卡馬西平，口服避孕藥氯霉素雙香豆素，苯妥英，利多卡因，甲苯磺丁脲，異煙肼對乙酰氨基酚，環(huán)孢菌素，華法林，苯妥英哌醋甲酯巴比妥類，雙香豆素，苯妥英，撲米酮胺碘酮地高辛，一些抗心律失常藥，鈣拮抗藥，苯妥英，華法林精選課件排泄尿液pH值酸化尿液促進堿性藥物排出堿化尿液促進酸性藥物排出競爭腎小管分泌系統(tǒng)丙磺舒和青霉素呋噻米和尿酸腸肝循環(huán)消膽胺中斷洋地黃的腸肝循環(huán)，加速后者排泄精選課件

酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎小球濾過率(GFR)125ml/min血漿流量6