肝腎功能不全患者的鎮(zhèn)痛治療

肝腎功能不全患者的鎮(zhèn)痛治療第1頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二腎臟的功能正常成人具備兩枚腎臟，屬于泌尿系統(tǒng)的一部分，負(fù)責(zé)過濾血液中的雜質(zhì)、維持體液和電解質(zhì)的平衡，最后產(chǎn)生尿液經(jīng)由后續(xù)管道排出體外，通過腎臟的血流占總血量的四分之一,也具備內(nèi)分泌的功能以調(diào)節(jié)血壓等。在生理上，腎臟主要可影響血流量、血液組成、血壓調(diào)節(jié)、骨骼發(fā)育，并帶有部分重要的代謝功能。第2頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二腎功能會隨著年齡增大而逐漸衰退老年人排泄器官的功能性損傷是很常見的，特別是腎功能損傷。隨著年齡的增大，腎臟大規(guī)模萎縮，伴隨著腎小球數(shù)量、腎單元數(shù)量和皮質(zhì)體積減少，腎血流量和腎小球濾過率（GFR）也會逐漸下降。3腎損傷的發(fā)生率隨著年齡增大而顯著地增加，從30~40歲開始，腎小球濾過率（GFR）每年以0.75~0.9mL/min的速度減小。以此類推，80歲時大約只有年輕時（20~30歲）2/3的腎功能了。1，21.LindemanRD,TobinJ,ShockNW.Longitudinalstudiesontherateofdeclineinrenalfunctionwithage.JAmGeriatrSoc.1985;33(4):278-285.2.RoweJW,AndresR,TobinJD,NorrisAH,ShockNW.Theeffectofageoncreatinineclearanceinmen:across-sectionalandlongitudinalstudy.JGerontol.1976;31(2):155-163.3.Evaluationofrenalfunctioninelderlycancerpatients。AnnalsofOncology15:183–184,2004第3頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二癌痛患者腎功能不全比例很高據(jù)統(tǒng)計，大約有18.6%的健康老年人的肌酐清除率小于50ML/min.1在一項超過4500腫瘤患者的流行病學(xué)調(diào)查中，大約有20%患者的肌酐清除率(creatinineclearance)小于50mL/min2充分的控制疼痛是非常重要和必須的！但與此同時一定要留意藥物清除率下降和阿片藥物及代謝產(chǎn)物的蓄積所帶來的藥物過量問題。21.

Evaluationofrenalfunctioninelderlycancerpatients。AnnalsofOncology15:183–184,20042.Launay-Vaucher,Vetal.Prevalenceofrenalinsufficiencyincancerpatientsandimplicationsforanticancerdrugmanagement.Cancer.2007;110:1376-1384.第4頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二腫瘤與腎功能損傷腎臟是許多抗腫瘤的藥物及其代謝物的主要消除途徑之一?；熕幬锟捎绊懩I小球、腎小管間質(zhì)或腎微血管，可導(dǎo)致腎毒性，甚至腎功能損傷。1，2腫瘤是導(dǎo)致腎功能不全的一個原因,主要有尿道梗阻,多發(fā)性骨髓瘤的并發(fā)癥,高尿酸血癥,腹水和惡液質(zhì).1導(dǎo)致老年腫瘤患者腎損傷最為常見的是糖尿病,高血壓腎動脈粥樣硬化,未被發(fā)現(xiàn)的腎炎,復(fù)發(fā)的間質(zhì)性腎炎,以及大量的合并用藥。11.

Evaluationofrenalfunctioninelderlycancerpatients。AnnalsofOncology15:183–184,20042.Launay-Vaucher,Vetal.Prevalenceofrenalinsufficiencyincancerpatientsandimplicationsforanticancerdrugmanagement.Cancer.2007;110:1376-1384.第5頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二抗腫瘤治療與腎損害抗腫瘤藥物導(dǎo)致腎臟損害的發(fā)病機(jī)制藥物直接腎毒性作用。大多數(shù)抗腫瘤藥物從腎臟排泄，在腎臟濃度高。因此，很容易造成腎小管損害。藥物的直接毒性多造成急性或慢性腎功能衰竭或腎小管功能障礙，(如順鉑、亞硝基脲類藥物)或損害血管內(nèi)皮細(xì)胞造成血栓性微血管病，如絲裂霉素；少數(shù)可導(dǎo)致腎小球損傷，出現(xiàn)蛋白尿或腎病綜合征。藥物引起腫瘤細(xì)胞急劇破壞導(dǎo)致腫瘤溶解綜合征，可并發(fā)急性腎衰竭(ARF)。第6頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二抗腫瘤治療與腎損害多種易感因素加重抗腫瘤藥物腎毒性容量不足已經(jīng)存在腎實質(zhì)疾病或腎功能損害水電解質(zhì)紊亂尿路梗阻因此，在腫瘤患者治療中，應(yīng)評估患者的腎臟損害、容量和電解質(zhì)平衡和其它腎毒性藥物的治療情況。如果已經(jīng)存在腎功能不全或者腎損傷，應(yīng)盡量選用腎毒性小的藥物。第7頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二抗腫瘤治療與腎損害常用的可能導(dǎo)致腎損傷的藥物金屬鉑類化合物：包括順鉑、碳鉑、奧沙力鉑和奈達(dá)鉑等，均為細(xì)胞周期非特異性藥物，主要是破壞增殖細(xì)胞的DNA結(jié)構(gòu)。亞硝基脲類：包括卡莫司汀(卡氮芥)、洛莫司汀、司莫司汀、甲環(huán)亞脲(別名尼莫司丁)、雷莫司汀、鏈脲菌素(STZ)、環(huán)亞硝脲、氯乙亞硝胺等，具有高度脂溶性和穿透能力，主要用于治療腦部腫瘤、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤，該類藥物均從腎臟排泄，具有腎毒性和肝毒性。第8頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二抗腫瘤治療與腎損害常用的可能導(dǎo)致腎損傷的藥物抗代謝藥物：甲氨蝶呤(MTX)及其代謝產(chǎn)物7．羥基甲氨蝶呤溶解度甚低，尤其容易在酸性環(huán)境中形成結(jié)晶，可在腎小管內(nèi)沉積，堵塞腎小管，引起ARF.5-FU及其它嘧啶衍生物與其他腎毒性藥物如絲裂霉素、順鉑等合用時可出現(xiàn)腎臟損害,表現(xiàn)為ARF或微血管病溶血性貧血。對已有腎功能損害的患者，吉西他濱應(yīng)慎用，避免與其他腎毒性抗藥物合用。阿糖胞苷，半數(shù)以上患者使用后出現(xiàn)血清肌酐倍增和(或)內(nèi)生肌酐清除率下降50％，病理改變?yōu)槟I間質(zhì)水腫、腎小管擴(kuò)張及腎小管上皮細(xì)胞扁平。阿扎胞苷，與其他藥物聯(lián)用可出現(xiàn)毒性腎損害，主要為腎小管重吸收功能異常，表現(xiàn)為腎陛糖尿、磷酸鹽尿、多尿、腎小管酸中毒和氮質(zhì)血癥?？股仡惤z裂霉素的腎毒性最大，可導(dǎo)致ATN和血栓性微血管病，臨床表現(xiàn)為ARF和溶血尿毒綜合征(HUS)光輝霉素，如多次重復(fù)使用，可導(dǎo)致急性腎小管壞死，發(fā)生率可高達(dá)40％。第9頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二抗腫瘤治療與腎損害常用的可能導(dǎo)致腎損傷的藥物生物抗腫瘤藥：干擾素(IFN)：干擾素具有抗病毒和抗腫瘤作用，IFN-α和IFN-γ可導(dǎo)致腎損害，其中IFN-α可導(dǎo)致蛋白尿和腎病綜合征，病理改變?yōu)槲⑿〔∽?，罕見?dǎo)致急性腎小管壞死。IFN-γ可引起急性腎功能衰竭，病理改變?yōu)榧毙阅I小管壞死。白細(xì)胞介素-2(IL-2)：IL-2腎毒性主要表現(xiàn)為GFR下降，發(fā)生機(jī)制除與IL-2引起低血壓和(或)腎臟有效灌注不足等血流動力學(xué)紊亂外，還與腎小球超濾壓或超濾系數(shù)下降有關(guān)

。NSAIDs可以加重GFR下降。第10頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二肝臟的功能肝臟是身體內(nèi)以代謝功能為主的一個器官，并在身體里面扮演著去氧化，儲存肝糖，分泌性蛋白質(zhì)的合成等等。肝臟也制造消化系統(tǒng)中之膽汁。第11頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二肝功能損傷隨著年齡增大，肝臟疾病的發(fā)病率在不斷上升。被證明跟年齡相關(guān)的有：肝臟容量的下降肝臟血流的下降藥物的PhaseI代謝能力有中等程度的下降多種蛋白質(zhì)、酶體的表達(dá)改變在我國，大約有1.2億人乙型肝炎病毒攜帶者，其中乙肝患者有3000萬。隨著時間的推移，這些患者的肝功能可能受到明顯的影響。2DouglasL.Schmuckeretal.Age-relatedchangesinliverstructureandfunction:Implicationsfordisease.ExperimentalGerontology40(2005)650–659《中國乙肝患者認(rèn)知現(xiàn)狀研究報告》，中國疾病控制預(yù)防中心，2005第12頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二腫瘤與肝功能損傷腫瘤患者的肝臟往往有各種異常情況。在實體瘤患者中，肝臟是一個轉(zhuǎn)移的常見部位，肝轉(zhuǎn)移會導(dǎo)致肝功能異常，最終肝功能衰竭1抗腫瘤藥物大多經(jīng)肝腎代謝，因此肝臟毒性較為常見?？赡芡ㄟ^以下三種途徑引起肝臟損害：直接損傷肝細(xì)胞加重肝臟基礎(chǔ)病改變藥物代謝例如：甲氨蝶呤，博萊霉素，卡鉑，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱等。1.JohnS.MacdonaldMDetal.CANCERCHEMOTHERAPYANDTHELIVER.GastrointestinalOncologyService.August2005第13頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二抗腫瘤治療與肝損傷直接損傷肝細(xì)胞大多是特質(zhì)性的，與劑量無關(guān)，無法預(yù)期。臨床表現(xiàn)多樣，可從無癥狀生化指標(biāo)異常至急性黃疸。病理學(xué)上可表現(xiàn)為慢性炎癥改變、內(nèi)皮損傷或血栓癥[如靜脈閉塞性疾?。╒OD）]?？鼓[瘤藥物引起的肝損害的預(yù)后差別較大，有些藥物肝臟毒性可逆，有些即使停藥仍可造成纖維化或肝硬化。如果存在肝臟基礎(chǔ)病如肝膽系統(tǒng)腫瘤、病毒性肝炎、營養(yǎng)不良等，會增加抗腫瘤藥物引起肝損害的可能。第14頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二抗腫瘤治療與肝損傷加重肝臟基礎(chǔ)病存在肝臟基礎(chǔ)病的腫瘤患者，化療可能使肝病加重，同時也增加化療藥物肝損害的風(fēng)險。為了減輕化療的不良反應(yīng)，建議對肝臟基礎(chǔ)病同時予以治療。對于嚴(yán)重肝病的患者，有些化療藥物要避免使用或減量應(yīng)用。常見的肝臟基礎(chǔ)病是乙肝和丙肝感染?；熆梢约せ钜腋尾《緩?fù)制，因此建議乙肝患者預(yù)防性使用抗病毒藥物，以降低病毒的激活；目前化療藥物能否激活丙肝病毒的復(fù)制尚不明確，丙肝患者接受大劑量化療或干細(xì)胞移植時，VOD發(fā)生率似乎有所增加。第15頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二抗腫瘤治療與肝損傷改變藥物代謝肝功能不全可影響某些化療藥物的代謝，使藥物濃度增加或作用時間延長，從而增加藥物的毒性。對腫瘤肝轉(zhuǎn)移的患者，一般建議首次化療適當(dāng)減量，若肝轉(zhuǎn)移灶對化療有反應(yīng)，之后的化療可再提高劑量。第16頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二抗腫瘤治療與肝損傷抗腫瘤藥物肝損害的診斷比較困難，一般認(rèn)為藥物性肝損害的可能性較大。烷化劑：環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺亞硝脲類藥物：可減少肝臟谷胱甘肽的儲備，增加肝臟的氧化損傷風(fēng)險?？就?、鏈佐星抗腫瘤抗生素：蒽環(huán)類抗生素（如阿霉素）、米托蒽醌、絲裂霉素、達(dá)卡巴嗪抗代謝類藥物：主要在肝臟代謝，肝損害的表現(xiàn)復(fù)雜多樣。阿糖胞苷、氟尿嘧啶、卡培他濱、脫氧氟尿苷、吉西他濱、甲氨蝶呤微管作用藥物：長春堿類、依托泊甙、紫杉類、鉑劑靶向藥物：索拉非尼、索拉非尼第17頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二肝功能不全與阿片藥物肝臟是阿片藥物最主要的代謝器官。無論是原發(fā)性還是繼發(fā)性的肝、腎功能不全，在使用阿片藥物治療癌痛時都會變得異常復(fù)雜：1，2藥物清除率的大幅變化藥物原型、活性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生蓄積藥物本身或者活性代謝產(chǎn)物的直接毒性

了解肝腎功能不全的患者使用阿片藥物時，藥代動力學(xué)會怎樣變化，才能夠在限制嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，積極預(yù)防潛在的不良反應(yīng)。1.StephanieHarman.Cancerpainmanegementusingopioidsinrenalorhepaticdysfunction.PalliativeCare,Oct10,20082.SarahJ.Johnson,etal.OpioidSafetyinPatinetsWithRenalorHepaticDysfunction.PainTreamentTopic,2007Nov第18頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二阿片類藥物的代謝途徑/酶藥物PhaseI代謝PhaseII代謝無活性代謝產(chǎn)物活性代謝產(chǎn)物嗎啡1，4None葡萄糖醛UGT2B7去甲嗎啡4%M3G55%，M6G10%羥考酮2，4CYP2D6nonenone羥嗎啡酮（必須通過葡萄糖醛UGT2B7代謝）CYP3A4去甲羥考酮芬太尼3，4CYP3A4None去甲芬太尼noneCoffmanBL,KingCD,RiosGR,TephlyTR.Theglucuronidationofopioids,otherxenobiotics,andandrogensbyhumanUGT2B7Y(268)andUGT2B7H(268).DrugMetabDispos.1998;26(1):73-77.2.OxyContin(oxycodoneHClcontrolled-releasetablets)[packageinsert].Stamford,CT:PurduePharmaLP;2007.3.Duragesic(fentanyltransdermalsystem)[packageinsert].Titusville,NJ:JanssenPharmaceuticals,Inc;2008.4.FlockhartDA.Druginteractions:cytochromeP450druginteractiontable.IndianaUniversitySchoolofMedicine.AccessedMarch5,2009.第19頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二各種細(xì)胞色素酶在肝中的含量

及在藥物代謝中的作用

第20頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二首過效應(yīng)與生物利用度大多數(shù)的阿片藥物會經(jīng)歷肝臟廣泛的首過效應(yīng)之后再進(jìn)入體循環(huán)。首過效應(yīng)會大大的降低藥物的生物利用度，同時增加肝臟的代謝負(fù)擔(dān)，尤其是肝功能不全的患者。1常用阿片藥物的生物利用度2：注射嗎啡：95-98%口服嗎啡（即釋、控緩釋）：約24%~30%口服羥考酮：60~87%芬太尼透皮貼劑：>92%1.HowardS.Smith

etal.OpioidMetabolism.MayoClinProc.July2009;84(7)613-6242.各產(chǎn)品說明書第21頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二腎功能不全與阿片藥物大部分的阿片類藥物都是主要通過腎臟排泄，所以腎功能損傷的病人可能需要調(diào)整阿片藥物劑量。但是，腎臟損傷對于不同的阿片藥物的影響是不一樣的，需要分別對待。11.HowardS.Smith

etal.OpioidMetabolism.MayoClinProc.July2009;84(7)613-624第22頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二常用阿片藥物

治療肝腎功能不全患者的癌痛

第23頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二嗎啡嗎啡在肝臟被代謝為M3G（55%），M6G（10%），及其他產(chǎn)物，經(jīng)腎臟排泄。另外有大約10%藥物原型直接排除體外。1，3

M6G是一種活性代謝產(chǎn)物，可以緩慢的穿越血~腦脊液屏障，即使在停止使用嗎啡之后仍然可能造成潛在的中樞神經(jīng)作用，例如嗜睡、惡心、嘔吐、頭暈、幻覺，嚴(yán)重的導(dǎo)致呼吸抑制甚至昏迷。1，2，3M3G容易引起臨床情緒興奮或者激動，被認(rèn)為有很強(qiáng)烈的拮抗嗎啡和M6G的鎮(zhèn)痛作用。1，21.SarahJ.Johnsonetal.OpioidSafetyinPatientsWithRenalorHepaticDysfunction。PainTreatmentTopics，2007-62.《牛津臨床姑息治療手冊》P232,MaxS。Watsonetal.人民軍醫(yī)出版社，20063.HowardS.Smith

etal.OpioidMetabolism.MayoClinProc.July2009;84(7)613-6244.D’Honneuretal.ComparedplasmandCNFconcentrationsofmorphineglucuronidesinpatientswithnormalrenalfunctionandrenalfailure.19945.Hasselstr

J,etal。Themetabolismandbioavailabilityofmorphineinpatientswithseverelivercirrhosis.BrJClinPharmacol.1990;29(3):289-297.第24頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二嗎啡肝硬化患者使用嗎啡后半衰期和血藥濃度顯著地增加，生物利用度達(dá)到100%左右，而健康人群大約是30%1腎功能不全的患者，對嗎啡本身的清除影響不大，但是代謝產(chǎn)物M3G和M6G的清除率顯著地下降，可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。2

在口服嗎啡24小時內(nèi)，中樞M6G濃度可能是腎功能正常人的15倍。3老年人慎用4禁忌癥：嚴(yán)重肝功能不全41.Hasselstr

J,etal。Themetabolismandbioavailabilityofmorphineinpatientswithseverelivercirrhosis.BrJClinPharmacol.1990;29(3):289-297.2.HowardS.Smith

etal.OpioidMetabolism.MayoClinProc.July2009;84(7)613-6243.D’Honneuretal.ComparedplasmandCNFconcentrationsofmorphineglucuronidesinpatientswithnormalrenalfunctionandrenalfailure.19944.藥品說明書第25頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二羥考酮羥考酮在肝臟代謝為羥考酮及共軛羥考酮的聯(lián)合體、去甲羥考酮、羥基嗎啡和共軛羥基嗎啡等多種代謝產(chǎn)物。1在腎損傷的病人中，羥考酮和它主要的代謝產(chǎn)物去甲羥考酮的濃度會分別增加50%和20%。羥考酮、去甲羥考酮和羥氫嗎啡酮的AUC分別增高約60%、60%和40%。1腎功能障礙患者的清除半衰期會延長，1，2腎功能損傷對羥考酮的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于嗎啡。1有報道腎衰患者使用通常的劑量會發(fā)生中樞毒性和鎮(zhèn)靜21.產(chǎn)品說明書2.FitzgeraldJ.Narcoticanalgesicsinrenalfailure.ConnecticutMed.1991;55:701-704.第26頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二羥考酮在中重度肝疾病患者，羥考酮和主要它的代謝產(chǎn)物去甲羥考酮的峰值血藥濃度會增加50%和20%，濃度~時間曲線下面積（AUC）增加95%和65%。1羥考酮部分通過CYP2D6酶代謝為羥嗎啡酮，可能會導(dǎo)致羥考酮和去甲羥考酮蓄積并產(chǎn)生相關(guān)的不良反應(yīng)2老年患者：慎用3禁忌癥：中重度肝功能障礙、重度腎功能障礙31.OxyContin(oxycodoneHClcontrolled-releasetablets)[packageinsert].Stamford,CT:PurduePharmaLP;2007.2.41.FosterA,MobleyE,WangZ.ComplicatedpainmanagementinaCYP4502D6poormetabolizer.PainPract.2007Dec;7(4):352-356.Epub3.產(chǎn)品說明書第27頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二芬太尼芬太尼在肝臟被代謝為沒有活性的去甲芬太尼(>99%)，清除率極強(qiáng)大，肝功能損傷對芬太尼沒有明顯的影響1芬太尼與其他阿片類藥物相比,受到腎損害的影響可能較少。芬太尼的代謝和清除幾乎完全在肝臟完成，因此，大家認(rèn)為，在腎功能受損的病人中，芬太尼的藥代動力學(xué)只會略微受到改變。1，3老年患者：使用芬太尼透皮貼劑，血藥濃度有升高趨勢，但藥代動力學(xué)和AUC同年輕患者沒有顯著差異。4無肝腎功能障礙禁忌癥4Haberer、JPetal.Fentanylpharmacokineticsinanaesthetizedpatientswithcirrhosis.BrJAnaesth.1982;54(12):1267-1270HabererJP,SchoefflerP,CoudercE,DuvaldestinP.Fentanylpharmacokineticsinanaesthetizedpatientswithcirrhosis.BrJAnaesth.1982;54(12):1267-1270.DeanM。opioidsinRenalFailureanddialysispatients.JPainSymptomsManage.2004;28:497-504產(chǎn)品說明書第28頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二常用阿片藥物——統(tǒng)計、醫(yī)學(xué)因素的影響藥物年齡性別肝功能不全腎功能不全嗎啡老年人清除率降低1無慎用，密切監(jiān)視，用藥間隔增加到平常的兩倍2建議減少劑量1慎用，調(diào)整劑量1，2羥考酮老年人血藥濃度增高1女性血藥濃度較男性高~25%1慎用，密切監(jiān)視以防過量。起始劑量為常量的1/2到1/32建議減少劑量1密切監(jiān)視下使用，需要時調(diào)整劑量2建議減少劑量1芬太尼老年人可能清除率降低1無似乎安全，通常不需要調(diào)整劑量2可能不需要調(diào)整劑量1似乎安全，減小劑量2可能不需要調(diào)整劑量1HowordS.Smithftal.

OpioidMetabolism.

July2009；84（7）613-624SarahJ.