哮喘合理用藥

哮喘合理用藥第一頁，共137頁。是支氣管平滑肌痙攣和支氣管黏膜炎癥引起的分泌物增多和黏膜水腫所致的小氣道阻塞的結(jié)果。第二頁，共137頁。近年來，隨著對過敏、炎癥與迷走神經(jīng)對氣道調(diào)節(jié)作用的進(jìn)一步解釋，平喘藥已向抗炎、抗感染、抗過敏、抗炎前介質(zhì)、抗膽堿功能等多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)展．第三頁，共137頁。抑制氣道炎癥及炎癥介質(zhì)是哮喘治療的根本。第四頁，共137頁。二、常用藥物治療哮喘的藥物又稱平喘藥主要作用于哮喘發(fā)病的不同環(huán)節(jié)．以緩解或預(yù)防哮喘發(fā)作。第五頁，共137頁。(一)分類

1．作用機(jī)制分類β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑M膽堿受體拮抗劑磷酸二酯酶抑制劑過敏介質(zhì)阻釋劑白三烯受體拮抗劑腎上腺皮質(zhì)激素等六類。第六頁，共137頁。2．作用特點(diǎn)分類

分為兩大類具有抗炎作用的癥狀緩解作用的第七頁，共137頁。3．給藥途徑分類

平喘藥從給藥途徑可分為吸人、口服及靜脈應(yīng)用等幾類。吸入為平喘藥最典型，也是最常用給藥途徑，適用于哮喘的各期和各級(jí)；經(jīng)口服及靜脈的全身給藥方式亦適用于各類平喘藥。第八頁，共137頁。腎上腺皮質(zhì)激素和β1受體激動(dòng)劑根據(jù)病情程度不同可以吸入、口服及靜脈給藥；M膽堿受體拮抗劑多為吸入給藥；白三烯受體拮抗劑則通?？诜o藥。第九頁，共137頁。本類藥物因激動(dòng)?受體，激活腺苷酸環(huán)化酶而增加平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度．從而使平滑肌松弛。對各種刺激引起支氣管平滑肌痙攣有強(qiáng)大的舒張作用。(二)?腎上腺素受體激動(dòng)藥第十頁，共137頁。2．作用特點(diǎn)

臨床用藥已從非選擇性的β受體激動(dòng)劑轉(zhuǎn)向選擇性較高的β2受體激動(dòng)劑。選擇性β2受體激動(dòng)劑在治療量對呼吸道選擇性高，不良反應(yīng)少，是哮喘首選的對癥治療藥。第十一頁，共137頁。3．不良作用

β2受體激動(dòng)劑已廣泛用于支氣管哮喘的治療，受到臨床歡迎，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)該類藥物在治療哮喘時(shí)尚存以下一些問題。

第十二頁，共137頁。（1）快速減敏在反復(fù)或長期使用β2受體激動(dòng)藥時(shí)，可產(chǎn)生快速減敏(即耐受性)

合并使用腎上腺皮質(zhì)激素可改善β2受體激動(dòng)藥的快速減敏。第十三頁，共137頁。（2）肺功能下降主要是因?yàn)殡S劑量增加．β2受體興奮劑對哮喘特異性的若干炎癥介質(zhì)的激動(dòng)作用增強(qiáng)，造成氣道損傷．使氣道壁對抗原的滲透敏感，抗原負(fù)荷增加，加劇炎癥反應(yīng)，使肺功能迅速下降。第十四頁，共137頁。（3）氣道反應(yīng)增高使用β2受體激動(dòng)藥數(shù)周后，可引起氣道反應(yīng)性（BHR）增高，BHR改變與哮喘病死率增加有關(guān)。（4）誘發(fā)心律不齊或反常性支氣管痙攣

即在使用β2受體激動(dòng)藥不久后，在支氣管擴(kuò)張作用的高峰時(shí)，可能發(fā)生支氣管痙攣。第十五頁，共137頁。4．常用藥物

（1）β腎上腺素受體激動(dòng)劑麻黃堿腎上腺素異丙腎上腺素第十六頁，共137頁。腎上腺素(adrenaline)對ɑ和?受體都有強(qiáng)大激動(dòng)作用。舒張支氣管主要由于激動(dòng)?受體。

ɑ受體激動(dòng)可使支氣管粘膜血管收縮，減輕水腫，有利氣道暢通。

第十七頁，共137頁。由于呼吸道黏膜靜脈α受體激動(dòng)，引起靜脈過度收縮，毛細(xì)血管壓增加，黏膜水腫及充血反應(yīng)加重。長期應(yīng)用患者，呼吸道黏膜水腫和充血現(xiàn)象更為多見。此外激動(dòng)α受體尚能引起呼吸道平滑肌收縮，促進(jìn)肥大細(xì)胞等釋放過敏介質(zhì)，因此，腎上腺素激動(dòng)α受體作用反能減弱其平喘效應(yīng)。

第十八頁，共137頁。對心臟β1受體的激動(dòng)作用可引起心動(dòng)過速，也可引起心律失常,嚴(yán)重的可發(fā)展為心室顫動(dòng)。多數(shù)哮喘發(fā)作時(shí)，心率已加快，注射腎上腺素后心率更為加速，有其危險(xiǎn)性，加之血管α受體激動(dòng)，可引起血壓明顯升高，加重心臟負(fù)擔(dān)。第十九頁，共137頁。腎上腺素的心臟不良反應(yīng)限制了其在哮喘治療中的應(yīng)用。已逐漸被選擇性β2受體激動(dòng)劑所取代。僅作皮下注射，以緩解支氣管哮喘急性發(fā)作。第二十頁，共137頁。麻黃堿作用:與腎上腺素相似，特點(diǎn):緩慢、溫和、持久。用途:輕癥哮喘和預(yù)防哮喘發(fā)作。不良反應(yīng):短期反復(fù)使用可致快速耐藥性現(xiàn)象，作用減弱，停藥數(shù)小時(shí)可恢復(fù)。第二十一頁，共137頁。異丙腎上腺素特點(diǎn):選擇作用于?受體，對?1和?2受體無選擇性。作用:平喘作用快而強(qiáng)大，可吸入給藥。用途:主要用于支氣管哮喘急性發(fā)作。第二十二頁，共137頁。不良反應(yīng):心率增快、心悸、肌震顫等不良反應(yīng)較多。對有嚴(yán)重缺氧或劑量太大的易致心律失常，甚至心室顫動(dòng)、突然死亡。第二十三頁，共137頁。

(2)

?2受體激動(dòng)劑本類藥物對?2受體有較強(qiáng)選擇性，對?1受體無作用。采用吸入給藥法幾乎無心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)。但劑量過大．仍可引起心悸、頭暈、手指震顫等。第二十四頁，共137頁。臨床常用藥物沙丁胺醇特布他林克侖特羅丙卡特羅等第二十五頁，共137頁。沙丁胺醇(舒喘靈)

特點(diǎn):對?2受體作用強(qiáng)于?1受體，興奮心臟作用僅為異丙腎上腺素的1／10。給藥途徑:可口服、氣霧吸入或靜脈滴注等多種途徑給藥第二十六頁，共137頁。制止發(fā)作多用氣霧吸入，可迅速緩解癥狀.預(yù)防發(fā)作或控制癥狀則可口服.靜脈注射或滴注的平喘效果并不比氣霧吸入好，作用持續(xù)時(shí)間反而縮短，手足震顫的副作用多見，故一般不予采用。第二十七頁，共137頁。氣霧吸人給藥,作用最快，對心臟影響最小。而口服需在血藥濃度達(dá)到有效水平時(shí)，方能發(fā)揮作用，并對心臟有一定的不良反應(yīng)，故目前推薦氣霧吸人給藥。第二十八頁，共137頁。用途:適用:防治支氣管哮喘喘息性支氣管炎肺氣腫病人的支氣管痙攣

第二十九頁，共137頁。

特布他林(tertaline)

作用與沙丁胺醇相似既可口服，又可注射選擇作用于?2受體藥中唯一能作皮下注射的藥物。第三十頁，共137頁?？藗愄亓_(clenbuterol)

強(qiáng)效選擇性?2受體激動(dòng)劑．松弛支氣管平滑肌作用為沙丁胺醇的100倍。心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)較少。第三十一頁，共137頁。福莫特羅(formoterol)沙美特羅(salmeterol)均為長效選擇性?2受體激動(dòng)藥.作用強(qiáng)而持久。第三十二頁，共137頁。(三)茶堿(theophylline)

茶堿難溶于水，為提高水活性，制成復(fù)鹽為氨茶堿茶堿常用的是與不同鹽或堿基（如乙二胺、膽堿、甘氨酸鈉）形成的復(fù)鹽，如氨茶堿（aminophylline）、膽茶堿（cho1inetheophylline）等。等供臨床應(yīng)用。

第三十三頁，共137頁。1．作用機(jī)制

通過抑制磷酸二酯酶對CAMP的降解作用，從而抑制各種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放。茶堿促進(jìn)內(nèi)源性腎上腺素與去甲腎上腺素的釋放，間接導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張.降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度而產(chǎn)生呼吸道擴(kuò)張作用。第三十四頁，共137頁。2．作用特點(diǎn)舒張支氣管平滑肌作用強(qiáng)心、利尿.擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用。低濃度血藥（5～10g／L）茶堿具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。

第三十五頁，共137頁。3.臨床用途口服給藥包括氨茶堿和控（緩）釋型茶堿，用于輕中度哮喘發(fā)作和維持治療(一般劑量為一日6～10mg／kg?？诜髸円寡帩舛绕椒€(wěn)，平喘作用可維持12～24h，尤其適用于夜間癥狀控制。)

第三十六頁，共137頁。口服氨茶堿平喘可致惡心、嘔吐、所以應(yīng)用日漸減少.在急性哮喘病例，可采用氨茶堿靜脈注射，能受到較好效果，1次0.25～0.5g，以25％或50％葡萄糖注射液20～40ml稀釋后緩慢注射，推注不少于5min第三十七頁，共137頁。茶堿的安全范圍較小，影響茶堿代謝的因素較多.尤其是靜脈注射太快或濃度過高可易引起心律失常、血壓驟降、興奮不安甚至驚厥。

嚴(yán)重者易致突然死亡.

第三十八頁，共137頁。茶堿緩釋制劑口服茶喊緩釋制劑時(shí)不宜嚼服，宜飯后或同服氫氯氧化鋁。其優(yōu)點(diǎn):(1).血藥濃度保持在安全、有效的范圍內(nèi)；第三十九頁，共137頁。(2).提高生物利用度，一般可達(dá)98.5％以上；(3).可以減少服藥前、后引起的血漿中茶堿濃度的較大波動(dòng)；(4).可減少對胃腸的局部刺激，并減少了服藥次數(shù)及不良反應(yīng)。第四十頁，共137頁。藥物相互作用

（1）酸性藥物可增加其排泄，堿性藥物可減少其排泄。第四十一頁，共137頁。（2）大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素、林可霉素及部分喹諾酮類可使氨茶堿代謝受阻，清除率降低、半衰期延長，血藥濃度增加，療效和毒性均增強(qiáng)，合用時(shí)氨茶堿應(yīng)減量并監(jiān)測血藥濃度；第四十二頁，共137頁。紅霉素可抑制茶堿在肝臟的代謝，能使氨茶堿消除率減少20％～25％，通常兩藥合用2～3d后體內(nèi)氨茶堿開始蓄積，其結(jié)果:茶堿的血藥濃度明顯升高，可達(dá)40％，導(dǎo)致茶堿的毒性反應(yīng).應(yīng)減少氨茶堿劑量25％，以防中毒。

第四十三頁，共137頁。喹諾酮類中環(huán)丙沙星、依諾沙星與茶堿配伍用，使茶堿濃度明顯升高合用時(shí)應(yīng)減少氨茶堿用量25％～33％。

第四十四頁，共137頁。應(yīng)用原則

（1）支氣管舒張作用茶堿發(fā)揮支氣管舒張作用一般血藥濃度達(dá)6mg／L以上，不超過20mg／L，超過這一濃度副作用發(fā)生率明顯增加.第四十五頁，共137頁。達(dá)到30mg／L可發(fā)生心律紊亂，40mg／L可能致死，因此認(rèn)為茶堿發(fā)揮支氣管擴(kuò)張作用血漿濃度安全范圍為10～20mg／L。最好采用個(gè)體化給藥并結(jié)合血藥濃度監(jiān)測，維持茶堿濃度在6～15mg／L之間較為理想。

第四十六頁，共137頁。其維持量的計(jì)算方法①伴有肝硬化、心功能不全、肺心病患者，按0.3mg／（kg·h）計(jì)算；②對于代謝較慢的老年人（﹥60歲），按0.5mg／（kg·h）計(jì)算；③對于代謝較快的青壯年人，按0.7mg／（kg·h）計(jì)算。第四十七頁，共137頁。

危重哮喘的治療

在本次病史中未用過茶堿者，首劑可給予5mg／kg的負(fù)荷量，并將其加入25％～50％葡萄精注射液20～40ml中稀釋緩慢靜注，以盡快達(dá)到有效血藥濃度。第四十八頁，共137頁。服用普通制劑最好按8h間隔用藥，以保證夜間血藥濃度相對較高，抑制患者夜間氣道炎癥及氣道痙攣。第四十九頁，共137頁。多索茶堿特點(diǎn):1.藥理作用不及茶堿強(qiáng).2.具有茶堿所沒有的鎮(zhèn)咳作用，作用時(shí)間長.3.胃腸道刺激較小，口服易耐受.。第五十頁，共137頁。(四)、M膽堿受體阻斷藥各種刺激引起內(nèi)源性乙酰膽堿的釋放在誘發(fā)哮喘中有重要作用。第五十一頁，共137頁。1．作用機(jī)制

近年來提出了哮喘發(fā)病的M膽堿受體功能亢進(jìn)學(xué)說，即哮喘患者多表現(xiàn)出膽堿能神經(jīng)功能偏亢，M膽堿受體拮抗劑可以抑制這一現(xiàn)象。第五十二頁，共137頁。2．作用特點(diǎn)

目前應(yīng)用阿托品的各種衍生物，如異內(nèi)托溴銨、氧托溴銨等，具有較高的氣道選擇性，有較強(qiáng)的支氣管平滑肌舒張作用，而對呼吸道腺體和心血管系統(tǒng)的作用不明顯。第五十三頁，共137頁。其舒張支氣管的作用比β2受體激動(dòng)劑弱.起效也較慢.但長期使用不易產(chǎn)生耐藥.對老年人的療效不低于年輕人。第五十四頁，共137頁。與β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合直用具有協(xié)同、互補(bǔ)作用。本品對有吸煙史的老年哮喘患者較為適宜.但對妊娠早期婦女和患有青光眼或前列腺肥大的患者應(yīng)慎用。第五十五頁，共137頁。3．常用藥物

（1）異丙托溴銨

阻斷氣道平滑肌上M3膽堿受體，導(dǎo)致氣道平滑肌松弛，氣道擴(kuò)張。引起心率加速的劑量為支氣管擴(kuò)張劑量的100～500倍故吸人治療量的異丙托溴銨對心血管不會(huì)產(chǎn)生影響。

第五十六頁，共137頁。異丙托溴銨起效較慢平喘效果不如β腎上腺素受體激動(dòng)藥不宜作為一線治療藥，主要用于不能耐受其他支氣管擴(kuò)張藥的患者第五十七頁，共137頁。異丙托溴銨氣霧劑和霧化溶液兩種劑型不良反應(yīng)少見，長期應(yīng)用不會(huì)產(chǎn)生耐受現(xiàn)象。但可提高氣道對擬膽堿藥（如氨甲酰膽堿等）的反應(yīng)性.

第五十八頁，共137頁。氧托溴銨是一新的抗膽堿類平喘藥，口服后不易從胃腸道吸收，主要采用氣霧吸入給藥。氣霧吸人后，對氣道平滑肌具有較強(qiáng)的松弛作用。第五十九頁，共137頁。氧托溴銨防止夜間哮喘比較適宜(由于作用持續(xù)時(shí)間長)。與β腎上腺素受體激動(dòng)劑交替使用。可收到起效快、作用維持時(shí)間長的較好療效。第六十頁，共137頁。溴化泰烏托品新近上市的長效抗膽堿能藥物，對M3受體具有選擇性抑制作用，僅需一日1次吸入給藥。第六十一頁，共137頁。（五）過敏介質(zhì)阻釋劑

又稱抗組胺藥，是指一類具有炎癥細(xì)胞膜保護(hù)作用或炎療介質(zhì)阻斷作用的藥物.第六十二頁，共137頁。主要作用是阻止過敏反應(yīng)靶細(xì)胞釋放過敏介質(zhì)，從而防止支氣管哮喘癥狀的發(fā)生。此類藥物的發(fā)現(xiàn)在哮喘的藥物治療中是一大進(jìn)展，使平喘藥從支氣管擴(kuò)張作用單環(huán)節(jié)向多環(huán)節(jié)發(fā)展。第六十三頁，共137頁。1．作用機(jī)制

是以色甘酸鈉為代表的一類新型平喘藥.主要作用機(jī)制是穩(wěn)定肺組織肥大細(xì)胞膜。阻止過敏反應(yīng)靶細(xì)胞釋放過敏介質(zhì)，從而防止支氣管哮喘癥狀的發(fā)生。降低哮喘患者的氣道高反應(yīng)性。第六十四頁，共137頁。2．作用特點(diǎn)

這類藥物的平喘作用起效較慢，不適用于急性發(fā)作期間的治療對合并過敏性鼻炎的季節(jié)性哮喘患者有一定平喘作用。第六十五頁，共137頁。3．常用藥物

過敏介質(zhì)阻釋劑分為兩類:炎癥細(xì)胞穩(wěn)定劑組胺受體阻斷劑第六十六頁，共137頁。（1）炎癥細(xì)胞穩(wěn)定劑這類藥物既無支氣管擴(kuò)張作用，也無炎癥介質(zhì)的阻作用.其主要作用機(jī)制為對炎癥細(xì)胞膜的穩(wěn)定作用，抑制炎癥細(xì)胞因各種因素引起的釋放作用，從而起到預(yù)防哮喘發(fā)作的作用.第六十七頁，共137頁。常用的有色甘酸鈉和奈多羅米鈉等。

①色甘酸鈉（SCG）：尤其適用于季節(jié)性哮喘發(fā)作的預(yù)防。對于運(yùn)動(dòng)型哮喘病人可于運(yùn)動(dòng)前10～15min定量吸入2～4噴。有較好的療效。第六十八頁，共137頁。成人慢性哮喘:長期使用SCG可明顯減少糖皮質(zhì)激素和β2受體激動(dòng)劑等藥物的用量，減少癥狀積分和改善肺功能。

第六十九頁，共137頁。不良反應(yīng)較多見，包括支氣管痙攣、咳嗽、咽部刺激、胸部壓迫感等。極個(gè)別病人會(huì)誘導(dǎo)哮喘發(fā)作。嚴(yán)重不良反應(yīng)可能有喉頭水腫、血管神經(jīng)性水腫等。第七十頁，共137頁。奈多羅水鈉（NS）與SCG(色甘酸鈉)比較，NS在短期用藥（少于8周）時(shí)可見到明顯療效.NS可明顯減少糖皮質(zhì)激素和β2受體激動(dòng)劑等藥物的用量，減少癥狀積分和改善肺功能。第七十一頁，共137頁。長期用藥對于大多數(shù)輕、中度哮喘患者有比較肯定的療效?？勺鳛檩p、中度哮喘的一線用藥.第七十二頁，共137頁。（2）組胺受體阻斷劑

這一類中用于哮喘的代表藥物為酮替芬。酮替芬兼有H1受體阻斷和抗炎抗過敏作用第七十三頁，共137頁。其藥理作用1.抗過敏、抑制肥大細(xì)胞釋放組胺；2.抗炎、抑制中性粒細(xì)胞的游走、趨化、合成和釋放化學(xué)介質(zhì)；3.增強(qiáng)或協(xié)同β2激動(dòng)藥第七十四頁，共137頁。臨床主要應(yīng)用①預(yù)防氣道高反應(yīng)性。酮替芬l～2mg一次口服②預(yù)防輕中度哮喘。酮替芬對各年齡段的支氣管哮喘都有一定的療效，對兒童哮喘的療效好于成年人。第七十五頁，共137頁。哮喘患者用藥后有66％～75％的哮喘癥狀得到改善，肺功能也有不同程度改善。用藥時(shí)需注意療程的控制，本藥短期應(yīng)用的療效不及長期應(yīng)用，一般在用藥后6～12周達(dá)到最大藥效.長期用藥物無耐藥性。第七十六頁，共137頁。酮替芬的毒性反應(yīng)多數(shù)由于藥物相互作用引起

1.禁忌與某些大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合用如紅霉素、克拉霉素、竹佻霉素等嚴(yán)重?fù)p傷肝臟功能的其他藥物合用；2.嚴(yán)重肝功能障礙群禁用；3.有器質(zhì)性心臟病患者禁用；4.禁忌超劑量多次服用；

第七十七頁，共137頁。酮替芬停約后無反跳現(xiàn)象，是一種安全有效的抗炎平喘藥。

但在開始服用本品時(shí)，應(yīng)避免駕車、操作機(jī)器和高空作業(yè)，避免與降血糖藥同時(shí)服用，孕婦慎用。第七十八頁，共137頁。（六）抗炎性介質(zhì)藥1．作用機(jī)制白三烯類（1eukotrienes，LTs）是強(qiáng)效的炎性介質(zhì)，可由各種炎性細(xì)胞產(chǎn)生,參與炎癥、變態(tài)反應(yīng)、哮喘的發(fā)病過程。

第七十九頁，共137頁。白三烯對人體支氣管的收縮作用比組胺強(qiáng)1000倍，而且作用的持續(xù)時(shí)間較長，并促進(jìn)微血管通透性與黏膜水腫形成，在哮喘時(shí)的氣道炎癥反應(yīng)過程中起著重要作用。研究表明，哮喘者體內(nèi)的LTs增加.

第八十頁，共137頁?？拱兹┧幬風(fēng)Ts受體拮抗劑5-脂氧合酶（5-LOX，LTs生成過程中的必需酶）活性抑制劑

第八十一頁，共137頁。

2．作用特點(diǎn)本類藥物適用于阿司匹林過敏性哮喘.運(yùn)動(dòng)性哮喘患者.第八十二頁，共137頁。作用特點(diǎn)具有輕度支氣管舒張減輕由變應(yīng)原、運(yùn)動(dòng)和二氧化硫誘發(fā)的支氣管痙攣等作用，也具有一定程度的抗炎作用，可減輕哮喘癥狀，改善肺功能。但作用不及吸入型糖皮質(zhì)激素，不能取代激素。在聯(lián)合用藥中，可減少吸入糖皮質(zhì)激素的劑量，提高療效。第八十三頁，共137頁。3．常用藥物

目前成功用于哮喘治療的抗白三烯藥物主要有二類。（1）LTs受體阻斷劑主要有扎魯司特（zafirlukast，安可來）、普侖司特（pranlukast）和孟魯司特（montelukast，順爾寧）。

第八十四頁，共137頁。主要藥理作用①預(yù)防LTs誘發(fā)的支氣管痙攣；②預(yù)防和減輕黏膜炎癥細(xì)胞浸潤；③預(yù)防非甾體抗炎劑或運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管哮喘；④預(yù)防高劑量吸入糖皮質(zhì)激素減量時(shí)哮喘的惡化。第八十五頁，共137頁。（2）5-LOX活性抑制劑常用的為齊留通（zileuton），對抗原引起的哮喘早期反應(yīng)抑制25％，對哮喘晚期反應(yīng)無作用。

第八十六頁，共137頁。4．用藥原則

白三烯受體拮抗劑的耐受性良好。（1）適應(yīng)證①對吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS）治療療效較差的輕度哮喘患者，可單藥治療；②聯(lián)合使用ICS和吸入型長效β2受體激動(dòng)劑（LABA）效果不佳的中至重度哮喘患者，可作為不能耐受LABA者的替代治療；第八十七頁，共137頁。③阿司匹林誘導(dǎo)哮喘的首選預(yù)防用藥，也用于變應(yīng)原和運(yùn)動(dòng)引起的哮喘預(yù)防；④兒童輕至中度哮喘的防治；⑤糖皮質(zhì)激素依賴性哮喘患者的聯(lián)合治療。第八十八頁，共137頁。（2）不適應(yīng)證

1.暫時(shí)不宜應(yīng)用于哮喘急性發(fā)作的治療.2.不宜突然代替腎上腺皮質(zhì)激素.3.也不適用于解除哮喘急性發(fā)作時(shí)的支氣管痙攣。第八十九頁，共137頁。（七）糖皮質(zhì)激素(GCs）糖皮質(zhì)激素是目前治療哮喘最有效的抗炎藥物。這一作用與其抗炎和抗過敏作用有關(guān)。

第九十頁，共137頁。腎上腺皮質(zhì)激素第九十一頁，共137頁。球狀帶15束狀帶78網(wǎng)狀帶7鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素性激素腎上腺皮質(zhì)分泌的激素內(nèi)外第九十二頁，共137頁。來源第九十三頁，共137頁。糖皮質(zhì)激素分泌：氫化可的松分泌量：20mg/天應(yīng)激：200~300mg/天正常分泌的晝夜規(guī)律：最高峰：早晨6～8時(shí)最低：晚上午夜12時(shí)第九十四頁，共137頁。下丘腦腺垂體腎上腺皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)CRHACTH短反饋長反饋(-)糖皮質(zhì)激素(-)(-)第九十五頁，共137頁。1.90%與血漿蛋白結(jié)合,其中80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CBG)結(jié)合,10%與白蛋白結(jié)合.肝功能不良時(shí)CBG減少，游離型GCS增多.2.可的松和潑尼松在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍而生效，嚴(yán)重肝功能不全者只宜用氫化可的松或潑尼松龍.【體內(nèi)過程】第九十六頁，共137頁。返回第九十七頁，共137頁。藥理作用超生理量：抗炎、抗免疫等藥理作用一.抗炎作用特點(diǎn)：抑制各種病因（理化、免疫、生物）引起的炎癥及炎癥的全過程早期：血管舒張、血漿外滲組織水腫、WBC募集紅、腫、熱、痛功能障礙晚期：纖維母細(xì)胞增殖結(jié)締組織增生疤痕生成傷口愈合第九十八頁，共137頁。作用強(qiáng)大能抑制炎癥的全過程基本機(jī)制：糖皮質(zhì)激素(GC)與靶細(xì)胞內(nèi)的受體（R）結(jié)合，影響了參予炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎作用第九十九頁，共137頁?？寡讬C(jī)制1.對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響①誘導(dǎo)脂皮素1（lipocortin1）合成，從而抑制PLA2，減少炎癥介質(zhì)的生成.②抑制NO合成酶和環(huán)氧化酶2(COX-2)的表達(dá),阻斷炎癥介質(zhì)產(chǎn)生第一百頁，共137頁。2.誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡糖皮質(zhì)激素抗炎的重要機(jī)制3.對細(xì)胞因子及粘附分子的影響①抑制多種炎性細(xì)胞因子生成②抑制粘附分子表達(dá)第一百零一頁，共137頁。二、免疫抑制和抗過敏作用①抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理②使外周淋巴細(xì)胞減少③治療量抑制細(xì)胞免疫④大劑量抑制體液免疫⑤消除免疫反應(yīng)引起的炎癥反應(yīng)

抗過敏作用減少肥大細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)生的過敏介質(zhì)第一百零二頁，共137頁。三、抗毒作用提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力減少體內(nèi)致熱原釋放但不能中和、破壞內(nèi)毒素，對外毒素?zé)o效第一百零三頁，共137頁。①抑制炎癥因子，減輕炎癥反應(yīng)及組織損傷②穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）形成③擴(kuò)張痙攣血管，興奮心臟，加強(qiáng)心肌收縮力。④提高機(jī)體對內(nèi)毒素的耐受性。四、抗休克作用第一百零四頁，共137頁。五、其他作用

1.退熱嚴(yán)重的中毒性感染降低體溫調(diào)節(jié)中樞對體內(nèi)致熱原的敏感性

2.血液與造血系統(tǒng)①淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞②紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細(xì)胞、纖維蛋白第一百零五頁，共137頁。

3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)提高中樞的興奮性，致欣快、激動(dòng)、失眠、偶致精神失常和兒童驚厥。

4.骨骼

骨質(zhì)疏松第一百零六頁，共137頁?！静涣挤磻?yīng)】1.長期大劑量應(yīng)用引起的皮質(zhì)激素超生理作用的異常反應(yīng)（1）類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征

物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂所致如庫欣綜合征（2）消化系統(tǒng)并發(fā)癥刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，減弱胃粘膜的保護(hù)作用（3）誘發(fā)或加重感染免疫抑制作用，結(jié)核病患者并用抗結(jié)核藥第一百零七頁，共137頁。脂肪重新分布，形成向心性肥胖第一百零八頁，共137頁。第一百零九頁，共137頁。（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥水鈉潴留，高血脂引起高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化（5）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、抑制生長發(fā)育等促Pr分解，抑Pr合成，增加鈣磷排泄。（6）精神失常

不良反應(yīng)第一百一十頁，共137頁。2.停藥反應(yīng)（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全病因、表現(xiàn)、機(jī)制、預(yù)防不良反應(yīng)（2）反跳現(xiàn)象

機(jī)制：長期大劑量使用GS反饋性地抑制垂體－腎上腺皮質(zhì)軸致腎上腺皮質(zhì)萎縮所致。對激素依賴病情未完全控制原病復(fù)發(fā)或惡化停藥減量過快表現(xiàn)：惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克防治：緩慢停藥，連續(xù)應(yīng)用ACTH7天第一百一十一頁，共137頁。

輕度：皮膚變薄肌肉萎縮痤瘡浮腫低血鉀高血壓精神癥狀重度：易于感染骨質(zhì)疏松糖尿病消化性潰瘍動(dòng)脈粥樣硬化停藥反應(yīng)糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)第一百一十二頁，共137頁。GCs是最有效的抗變念反應(yīng)炎癥的藥物，尤其是吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS）已成為哮喘防治中最重要的一線藥物。無論是在WHO《全球哮喘的防治戰(zhàn)略》的階梯式治療方案或我國《指南》的長期治療方案中，ICS均被列為慢性哮喘分級(jí)治療的基本藥物。

第一百一十三頁，共137頁。吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS）這類藥物局部抗炎作用強(qiáng)；直接作用于呼吸道，所需劑量極??；通過消化道和呼吸道進(jìn)入血液的藥物大部分被肝臟滅活，因此全身性不良反應(yīng)較少。第一百一十四頁，共137頁。不良反應(yīng)口咽部局部的不良反應(yīng)有聲音嘶啞、局部不適和念珠菌感染。吸藥后及時(shí)用清水含漱口咽部、選用干粉吸入劑或加用儲(chǔ)霧罐可減少上述不良反應(yīng)。

第一百一十五頁，共137頁。吸人型激素是長期治療持續(xù)性哮喘的首選藥物主要?jiǎng)┬陀袣忪F劑、干粉吸入劑和溶液劑常用藥物二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈德等。第一百一十六頁，共137頁。

倍氯米松(BDP）

局部抗炎作用比地塞米松強(qiáng)百倍。氣霧吸入，直接作用于氣道發(fā)生作用．能取得滿意療效，且無全身不良反應(yīng)。長期應(yīng)用也不抑制腎上腺皮質(zhì)功能。第一百一十七頁，共137頁。本品起效較慢，故不能用于急性發(fā)作的搶救。長期吸人，可發(fā)生口腔霉菌感染，宜多漱口。第一百一十八頁，共137頁。布地奈德（BUD）該約局部抗炎作用強(qiáng)，是BDP的2倍，有效地預(yù)防運(yùn)動(dòng)性哮喘。其抗哮喘作用有劑量依賴性，重度發(fā)作時(shí)吸入1～1.2mg／d，可使85％的患者病情得到控制；中度發(fā)作時(shí)吸入0.6～1mg／d。對于輕度持續(xù)性發(fā)作時(shí)，吸入0.2～0.4mg／d.第一百一十九頁，共137頁。對下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的抑制極輕，優(yōu)于BDP。對于兒童及青少年的應(yīng)用是安全有效的。第一百二十頁，共137頁。氟替卡松（FP）是日前較新的第3代ICS,抗炎作用為BUD的2倍。對于輕到中度的哮喘發(fā)作，給予小于0.5mg／d的FP能夠明顯改善肺功能（包括FEV1及PEF），減少β2受體激動(dòng)藥的應(yīng)用，緩解癥狀，減少夜間發(fā)作次數(shù)及防止哮喘惡化。FP是安全有效的，尤其對于兒童的生長發(fā)育、骨骼代謝影響甚微。第一百二十一頁，共137頁。用藥原則

第一百二十二頁，共137頁。(1)根據(jù)疾病的性質(zhì)、程度選擇合適的藥物、用法、用量及療程。①在搶救嚴(yán)重危及生命的適應(yīng)證時(shí)，用量要足；②為使患者及時(shí)渡過危險(xiǎn)期，可采用短期沖擊療法，病情穩(wěn)定后務(wù)必逐漸減量；③對停藥后易復(fù)發(fā)的疾病，療程一定要足；第一百二十三頁，共137頁。ICS治療只能抑制氣道炎癥，不能使氣道慢性炎癥性炎癥性病變完全恢復(fù)正常，也不能完全消除患者的過敏體質(zhì)和氣