缺血性心臟病的代謝治療演示文稿

缺血性心臟病的代謝治療演示文稿當前第1頁\共有71頁\編于星期四\21點（優(yōu)選）缺血性心臟病的代謝治療當前第2頁\共有71頁\編于星期四\21點當前第3頁\共有71頁\編于星期四\21點PCI適合于中等范圍以上的心肌缺血或存活心肌的證據(jù)伴有LAD受累的單雙支病變，能進行完全血管重建者PCI成功率高、手術風險低、RS低的病變能夠進行完全性血管重建的多支病變有外科手術禁忌證，或要經(jīng)歷非心臟大外科手術者急性冠狀動脈綜合征，尤其是AMI患者當前第4頁\共有71頁\編于星期四\21點選擇外科手術情況DM、多支血管彌漫病變LV功能減退、左主干伴有LAD開口病變的多支病變通過PCI不能達到完全血管重建無前壁MI者LAD閉塞，PCI不能成功者當前第5頁\共有71頁\編于星期四\21點藥物治療的適應癥病變狹窄小于50%無大面積心肌缺血證據(jù)二級分支病變非LAD開口或近端的不能血管重建的單支病變穩(wěn)定性心絞痛一線藥物：阿司匹林、他汀類藥物、ACEI、β受體阻滯劑等當前第6頁\共有71頁\編于星期四\21點缺血性心臟病的事件鏈危險因素：脂質異常無癥狀缺血吸煙心絞痛心衰高血壓心肌梗死缺血性心肌病糖尿病AS

ICD死亡腹型肥胖原發(fā)性心臟驟停社會心理因素或猝死

當前第7頁\共有71頁\編于星期四\21點針對心血管事件鏈采取的治療針對危險因素治療調脂治療，戒煙，抗高血壓治療，控制糖尿病，減肥，調整心理因素等抗凝治療，抗血小板治療心肌由于缺血和缺氧引起的一系列代謝問題，如能量代謝問題，鉀．鈉．鎂的失衡問題，局部的酸中毒問題等，也是需要關注的問題當前第8頁\共有71頁\編于星期四\21點心臟的供能方式酮體乳酸游離脂肪酸葡萄糖在正常情況下心肌供氧以葡萄糖有氧氧化為主當前第9頁\共有71頁\編于星期四\21點當前第10頁\共有71頁\編于星期四\21點正常心臟代謝（1）心肌產(chǎn)能要求大量的氧供心肌平時對血中氧攝取已近最大心肌細胞攝取血液氧含量65～75％其他組織則僅攝取10～25％氧供需再↑難從血液中更多地攝取氧依靠增加冠脈血流量來提供當前第11頁\共有71頁\編于星期四\21點正常心臟代謝（2）正常情況冠狀循環(huán)有儲備力量血流量可隨生理情況而變化劇烈體力活動冠脈適當擴張血流量可↑到休息時6～7倍缺氧時冠脈擴張，血流量↑4～5倍當前第12頁\共有71頁\編于星期四\21點心肌缺血時能量代謝的變化糖代謝：有氧氧化受限

糖酵解為在無氧狀態(tài)下的有效代謝方式，在有限底物情況下有效的供能方式，同時乳酸生成，可以使心肌細胞受損脂代謝：脂肪酸氧化脂酰輔酶A經(jīng)過脫氫，加水，再脫氫，硫解成為乙酰輔酶A

缺氧時受限，導致游離脂肪酸堆積

當前第13頁\共有71頁\編于星期四\21點心肌缺血時能量代謝的變化心肌代謝的能量來源90%來自于FFA和葡萄糖代謝所產(chǎn)生的能量，其中主要的是葡萄糖代謝在缺血缺氧的環(huán)境下，心肌的葡萄糖有氧代謝障礙，此時心肌的能量來源則靠葡萄糖的酵解葡萄糖酵解的意義在于氧供不足的情況下，迅速分解葡萄糖產(chǎn)生能量供給機體心肌需要當前第14頁\共有71頁\編于星期四\21點當前第15頁\共有71頁\編于星期四\21點心肌缺血時能量代謝的變化能量代謝異常在心肌損傷發(fā)生的初始階段就已經(jīng)發(fā)生我們已有的研究發(fā)現(xiàn):通過電鏡細胞化學的研究證實在心肌細胞沒有發(fā)生形態(tài)學改變之前,心肌細胞線粒體呼吸酶的重要標志酶琥珀酸脫氫酶(SDH)的活性就已經(jīng)降低.如果去除危險因素,SDH活性可以恢復,心肌細胞的結構能夠保持正常在90年代初期我們就在國內較早提出,心肌細胞能量代謝障礙是心肌細胞損傷的始動因素之一當前第16頁\共有71頁\編于星期四\21點心肌缺血時能量代謝的變化當前第17頁\共有71頁\編于星期四\21點心肌缺血與缺氧引起的心臟改變結構改變心臟重塑功能異常心肌頓抑、心肌冬眠心血管事件發(fā)生時，既有不可逆的部分心肌發(fā)生壞死；同時還有存活心肌，包括頓抑心肌、冬眠心肌與正常心肌如何提高存活心肌的能力問題值得我們關注當前第18頁\共有71頁\編于星期四\21點心肌頓抑與冬眠心肌

心肌頓抑(myocardialstunning)缺血后引起的短期功能障礙，并且能自行恢復者為心肌頓抑冬眠心肌(hibernatingmyocardium)如存活心肌反復發(fā)生頓抑，導致的持續(xù)功能障礙，稱為冬眠心?。咝募∮泄δ苄远吆徒Y構性冬眠功能性冬眠指心肌細胞沒有結構改變，能對類似多巴胺等物質的收縮刺激做出反應結構性冬眠指心肌細胞丟失收縮蛋白，但細胞膜仍保持完整性，所以心肌細胞是活的目前認為冬眠心肌是心肌對缺血的一種反應，是慢性缺血性心臟病的一種表現(xiàn)．當前第19頁\共有71頁\編于星期四\21點當前第20頁\共有71頁\編于星期四\21點心肌能量學與能量代謝藥物治療的概念心肌能量學：系研究心肌能量代謝、需氧與供氧平衡和心臟作功關系的一門科學心肌能量代謝藥物治療：是指藥物在不明顯改變心率、血壓和冠狀動脈血流的前提下，通過改善能量代謝過程，使心肌細胞能獲得更多的能量物質，來滿足細胞保持完整性，實現(xiàn)心肌細胞生理功能需要的一種方法當前第21頁\共有71頁\編于星期四\21點心肌能量代謝治療的方法心肌能量代謝治療的主要方法以刺激糖代謝和抑制脂肪酸代謝目前用于干預能量代謝的方法有GIK(葡萄糖－胰島素－鉀)注射液曲美他嗪左卡尼汀磷酸肌酸(CP)１,６－二磷酸果糖(FDP)輔酶Q10當前第22頁\共有71頁\編于星期四\21點葡萄糖－胰島素－鉀注射液（GIK）已經(jīng)應用40余年，研究表明其能夠縮小梗死面積，促進心功能恢復對有存活心肌的慢性心功能不全者，GIK能夠不依賴血流動力學和兒茶酚胺的影響，產(chǎn)生改善室壁運動分數(shù)，提高心肌收縮速度，降低收縮末期容量的效應當前第23頁\共有71頁\編于星期四\21點葡萄糖－胰島素－鉀注射液（GIK）2004年AHA發(fā)表加拿大學者完成的一項隨機對照臨床研究報告表明大劑量GIK并不能顯著降低病死率、心臟驟停和心原性休克的發(fā)生率但亞組分析表明GIK治療組復發(fā)性心肌缺血的發(fā)生率降低15％，有顯著差異當前第24頁\共有71頁\編于星期四\21點葡萄糖－胰島素－鉀注射液（GIK）國內范謙等的研究證實，GIK早期應用可以明顯改善心肌缺血再灌注損傷,改善心臟功能。但這種作用在損失發(fā)生1小時后則明顯減輕在相關治療的基礎上，GIK的使用仍應是一種選擇當前第25頁\共有71頁\編于星期四\21點輔酶Q10(能氣朗，癸烯醌)輔酶Q10具有促進氧化磷酸化反應和保護生物膜完整性的功能，是細胞呼吸和細胞代謝的激活劑改善氧的利用改善缺血狀態(tài)下心肌線粒體的呼吸調節(jié)率以及低下的ATP合成率保護心肌有抗氧化和穩(wěn)定細胞膜的作用,抑制再灌注引起的自由基大量產(chǎn)生當前第26頁\共有71頁\編于星期四\21點輔酶Q10(能氣朗，癸烯醌)改善心功能對缺血再灌注造成的心肌收縮力下降有改善作用抗醛固酮抑制醛固酮分泌，抗醛固酮導致的鈉潴留，從而促進鈉的排泄，但不影響鉀的排泄當前第27頁\共有71頁\編于星期四\21點曲美他嗪(trimetazine)曲美他嗪是一新型的3-KAT(3-酮烷酰輔酶A硫解酶)抑制劑,通過抑制線粒體3-KAT,可抑制脂肪酸β氧化，刺激葡萄糖的有氧氧化，提高心肌細胞的能量產(chǎn)生曲美他嗪可明顯改善缺血性心臟病的心肌存活情況，能增加心肌能量代謝，改善LVEF和NYHA功能分級曲美他嗪已被ESC/ACC/AHA指南收錄為指南推薦的第一個代謝藥物當前第28頁\共有71頁\編于星期四\21點當前第29頁\共有71頁\編于星期四\21點當前第30頁\共有71頁\編于星期四\21點當前第31頁\共有71頁\編于星期四\21點當前第32頁\共有71頁\編于星期四\21點當前第33頁\共有71頁\編于星期四\21點當前第34頁\共有71頁\編于星期四\21點當前第35頁\共有71頁\編于星期四\21點當前第36頁\共有71頁\編于星期四\21點當前第37頁\共有71頁\編于星期四\21點當前第38頁\共有71頁\編于星期四\21點當前第39頁\共有71頁\編于星期四\21點小結曲美他嗪可以單獨用，也可與其它心血管藥聯(lián)合應用單用時其抗缺血，抗心絞痛效應與β阻滯劑、CCB相同與血流動力學活性藥物聯(lián)合應用可產(chǎn)生疊加作用當前第40頁\共有71頁\編于星期四\21點左卡尼汀1905年俄國科學家在肌肉提取物中發(fā)現(xiàn)，只有左旋物具有生物活性，是脂肪酸代謝必須的輔助因子左卡尼汀首要功能是促進脂類代謝，長鏈脂肪酸不能直接透過線粒體內膜，需要卡尼汀的參與當前第41頁\共有71頁\編于星期四\21點左卡尼?。嵬。鈮A，肉毒堿）左卡尼汀對心血管系統(tǒng)的作用

生化作用加速心肌脂肪酸的β-氧化降低血液和組織游離脂肪酸濃度降低酰基卡尼汀/游離卡尼汀比值減少有毒脂肪酸酯的聚集增加糖的氧化當前第42頁\共有71頁\編于星期四\21點左卡尼汀對心血管系統(tǒng)的作用

臨床作用防治心肌缺血，提高運動耐力縮小心梗面積，減輕心室重構抗心律失常，減少室顫改善心臟功能當前第43頁\共有71頁\編于星期四\21點國內外動物實驗結果Shug等通過結扎犬的主動脈減少血流誘發(fā)心臟局部缺血后，靜脈注射左卡尼汀，使心臟組織ATP濃度增加，心肌細胞損傷減少

[shugJetal.AmJcardiol,1991,13(1):2-20]劉文等用異丙腎上腺素造成大鼠心肌缺血、缺氧后，心肌細胞中的游離卡尼汀含量明顯下降，經(jīng)靜脈補充左卡尼汀后濃度升高

[中國地方病學雜志，1992，11（5）：272-274]當前第44頁\共有71頁\編于星期四\21點**NSLimitationofchronicleftventriculardilatationbypropionyl-L-carnitineafterAMIratsAmHeartJ。2000，139（2）當前第45頁\共有71頁\編于星期四\21點CEDIM（carnitineEcocardiografiaDigitalizzataInfartoMiocardico)Trial目的：觀察左卡尼汀對前壁AMI患者左室擴張的長期影響方法：隨機、雙盲、對照、多中心

472名前壁AMI患者入選，左卡尼?。↙-CN）組233名，對照組239名給藥：L-CN9g/d×5d,VD6g/d×12m,orally當前第46頁\共有71頁\編于星期四\21點Percentchangeinend-diastolicvolume(EDV)frombaslinetodischarge(3,6,12months)inthetwotreatmentgroups****P<0.05當前第47頁\共有71頁\編于星期四\21點Percentchangeinend-systolicvolume(ESV)frombaslinetodischarge(3,6,12months)inthetwotreatmentgroups*P<0.05***當前第48頁\共有71頁\編于星期四\21點結論AMI后L-CN的早期并持續(xù)12月的治療，能使發(fā)病后3月、6月及12月的左室舒張期和收縮期的容量相對減小，從而減輕AMI后1年內的左室擴張程度當前第49頁\共有71頁\編于星期四\21點L-carnitine治療穩(wěn)定性心絞痛的臨床研究治療對象：44例男性穩(wěn)定性心絞痛患者給藥方法：治療組——L-carnitine2g/d×4w

對照組——Placebo觀察指標：運動耐量

ST段的改變程度心絞痛的發(fā)生率當前第50頁\共有71頁\編于星期四\21點P<0.001TheMeanexerciseWorkLoadoftheTwoGroups當前第51頁\共有71頁\編于星期四\21點ThewattsofonsetofanginaP<0.001當前第52頁\共有71頁\編于星期四\21點STsegmentreductionP=0.05當前第53頁\共有71頁\編于星期四\21點Thepercentageofthepatientswithfreeofangina當前第54頁\共有71頁\編于星期四\21點結論左卡尼汀的治療可提高穩(wěn)定勞力型心絞痛患者的運動耐力并降低ECG缺血情況當前第55頁\共有71頁\編于星期四\21點左卡尼汀與心功能不全--

心衰時體內卡尼汀濃度的改變游離卡尼汀濃度總卡尼汀濃度心肌卡尼汀水平當前第56頁\共有71頁\編于星期四\21點心肌卡尼汀缺乏脂肪酸代謝障礙能量產(chǎn)生障礙游離脂肪酸堆積脂肪酸β氧化ATP生成心臟收縮功能受損長鏈脂酰

CoA堆積脂?？嵬?卡尼汀比值

細胞膜穩(wěn)定性下降

心衰時心肌能量代謝的改變當前第57頁\共有71頁\編于星期四\21點心力衰竭時存在心肌卡尼汀缺乏一組終末期心衰接受心臟移植術的受體心臟有57%存在心肌卡尼汀濃度下降另一組心肌病或其他心臟疾病所致的非嚴重心衰患者通過心內膜活檢測定，有42%的患者心肌總卡尼汀含量下降

當前第58頁\共有71頁\編于星期四\21點左卡尼汀治療心衰的療效IoannisR等研究表明口服左卡尼汀治療可顯著降低心衰患者三年病死率秦曉文等用左卡尼汀治療充血性心力衰竭取得顯著療效，臨床癥狀改善明顯，有效率達95.3%當前第59頁\共有71頁\編于星期四\21點左卡尼汀治療心力衰竭的臨床研究對象：慢性心衰56例，心功能III-IV級

年齡43～83（70.36±8.05）歲給藥：對照組常規(guī)治療治療組左卡尼汀3.0g，VD，1/d（10天）

加常規(guī)治療當前第60頁\共有71頁\編于星期四\21點表1兩組臨床療效比較[例(%)]

組別例數(shù)顯效有效無效總有效率治療組2812(42.9)**13(46.4)3(10.7)**25(89.3)**對照組287(25.0)10(35.7)11(39.6)17(60.7)

**P<0.01vscontrol

臨床療效

當前第61頁\共有71頁\編于星期四\21點表2治療前后心率、血壓及心功能改變

組別HRSBPDBPCOLVEF(beats·min-1)(mmHg)(mmHg)(ml·min-1)(%)

治療組治療前79.7±9.0151.2±20.482.6±12.43.9±0.944.9±19.4

治療后74.3±7.6*130.9±12.6*74.1±9.1*4.1±0.646.2±16.8

對照組治療前80.1±8.9147.4±15.981.6±14.84.0±0.546.1±11.9

治療后75.4±7.3*135.2±13.4*76.3±11.3*4.1±0.846.9±17.9

*P<0.05vsbeforetreatment

治療前后心率(HR)、血壓及心功能改變當前第62頁\共有71頁\編于星期四\21點小結在心肌缺血、心肌病及心力衰竭等多種心血管疾病狀態(tài)時存在卡尼汀缺乏卡尼汀缺乏導致心肌能量代謝障礙左卡尼汀能有效糾正心肌能量代謝失衡，改善心肌舒縮功能左卡尼汀是心肌代謝治療的有效藥物之一當前第63頁\共有71頁\編于星期四\21點磷酸肌酸(creatinephosphate,CP)為心肌代謝中的一種主要供能物質，廣泛存在于全身各部分組織。在心肌靜息狀態(tài)下ATP與肌酸在肌酸磷酸激酶（CPK）的作用下生成磷酸肌酸在心肌收縮時，二磷酸腺苷（ADP）與磷酸肌酸合成ATP釋放能量磷酸肌酸制劑已經(jīng)應用于臨床當前第64頁\共有71頁\編于星期四\21點磷酸肌酸(creatinephosphate,CP)心肌缺血病人心肌內CP水平的下降顯著多于ATP水平的降低，心肌缺血時CP是最主要，最直接的供能物質CP可透過細胞膜，在細胞內線粒體、胞漿膜、肌漿網(wǎng)及肌原纖維中存在，并釋放ATP，為Na+-K+-ATP泵與Ca2+泵供能，使心肌收縮力迅速恢復當前第65頁\共有71頁\編于星期四\21點磷酸肌酸的特點CP在細胞的各個位點上提供能量在線粒體間隙，CP能運載能量在胞漿膜，CP供給離子通道能量在肌漿網(wǎng)內，CP供應Ca2+通道能量在肌原纖維，CP為肌動蛋白－