抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥課件

抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥1、背景資料WHO資料

中國住院患者抗生素使用率高達80%，其中廣譜和聯(lián)合使用者占58%，遠高于30%的國際水平1、背景資料63屆FIP大會03.8.31~9.8PharmacyInformationSection資料抗生素耐藥和院內感染已成重大隱患超過10%醫(yī)院承認發(fā)生過院內感染一些發(fā)達國家中，超過60%院內感染由抗生素耐藥病原體引起1、背景資料多藥耐藥在不斷增加志賀菌屬：10~90%對氨芐耐藥淋球菌：5~95%對青霉素耐藥肺炎球菌：12~70%對青霉素耐藥結核桿菌：2~40%為MDR金葡菌：5~84%對院內感染產生MDR綠膿：60%對炭青霉烯耐藥,慶大,阿米卡星、環(huán)丙耐藥達90%以上1、背景資料導致濫用的因素醫(yī)生、患者、食品全球每年生產的抗菌藥物約1/3未用于人類？國內權威人士及問卷調查顯示，濫用抗生素的主要是醫(yī)生89%2藥物體內過程的復習用藥劑量體循環(huán)中藥物濃度吸收（Ka）作用位點的藥物濃度藥理效應臨床反應性毒療效轉運常數(shù)K12K21分布于組織中的藥物消除(Ke)代謝排泄Cl=Ke/C藥動學PK藥效學PD

口服給藥的二室模型曲線圖血濃度吸收有效濃度峰濃度（Cmax）Ka時間（t）分布組（α）消除（Ke）AUCTmax頭孢：T>MIC%>50%T>MIC：血藥濃度超過MIC的維持時間消除半衰期（t1/2）(2)氟喹諾酮類抗菌藥β-內酰胺類(青霉素類、頭孢菌素、氨曲南、碳烯類)，克林和大環(huán)(紅、克)、四環(huán)、鏈、萬古全球每年生產的抗菌藥物約1/3未用于人類？藥效學及藥代動力學重要參數(shù)

——時間依賴型的抗生素肺炎鏈球菌（PSSP）氨基糖苷類、喹諾酮類、甲硝唑TimeaboveMIC(%)251921840.MIC802g/mL要達到最大抗菌作用，應使T>MIC為給藥間隔40%~50%以上給藥間隔可參考Cmax/MIC,AUC/MICT1/2β和PAE，多為每日1-2次F（相對）==藥效學及藥代動力學重要參數(shù)

——時間依賴型的抗生素020406080100Antibiotics.藥物劑量(mg)Cmax(mg/L)AUC(mgh/L)MIC90AUICCmax/MIC90effectconc藥物效應與濃度曲線圖TimeconcentrationsCmax,Tmax,Vd,AUC,

T1/2,CL3PK/PD的概念與基本參數(shù)（1）概念PK研究機體對藥物的作用ADME

PK（Pharmacokinetics）PD（Pharmacodynamics）藥理學兩個組成部分PD研究藥物對機體的作用，劑量對藥效的影響，藥物對臨床疾病的效果PK/PD將劑量——時間——濃度——效應的關系聯(lián)系在一起研究conceffecteffecttimetimeconcPharmacokineticsDose→Conc.vs.timePK/PDDose→Effect.vs.timePharmacodynamicsConc.→EffectPK/PD的研究示意圖（2）基本參數(shù)

①PK參數(shù)與吸收相關的PK參數(shù)吸收半衰期（T1/2α）吸收速率常數(shù)（Ka）生物利用度（F）達峰時間（Tmax）血藥峰濃度（Cmax）與分布有關的PK常數(shù)①表觀分布容積（Vd）藥物脂溶性愈低蛋白結合率愈高易保留于血漿，Vd相對較小，如磺胺類，青霉素類，頭孢菌素類,反之，Vd較大，如喹諾酮類，大環(huán)內酯類體內分布廣泛②血漿蛋白結合量（Dp）[Dp]/[PT]=[D]/{[KD]+[D]}與代謝和排泄有關的PK參數(shù)消除半衰期（t1/2）消除速率常數(shù)（Ke）清除率(Cl)生物利用度的概念

被試口服制劑AUC（oral）靜注給藥AUC(in)

F（絕對）==F（相對）==被試口服制劑參比口服制劑AUC(T)AUC(R)此處生物利用度所表示的只是吸收程度，不能表示速度，更未考慮藥效的問題MIC②PD參數(shù)

抗生素藥效學指標體外：1.MIC/MBC2.殺菌曲線3.聯(lián)合藥敏試驗4.抗生素后效應體內：1.ED50（動物）2.人體有效（率）體內外綜合：血清殺菌滴度流感嗜血桿菌（BLA-)Pfaller等（1993）測得頭孢曲松此處生物利用度所表示的只是吸收程度，不能表示速度，更未考慮藥效的問題抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥國內權威人士及問卷調查顯示，濫用抗生素的主要是醫(yī)生89%頭孢地尼與頭孢克洛藥動學比較持續(xù)后效應-無或輕、中度T1/2為1~2β-內酰胺類氨曲南,頭孢唑啉,頭孢他啶,頭孢噻肟，每日2~3次可使大部分給藥間隔時間內藥物濃度高于MICChemotherapy.本類藥的耳毒性取決于藥物在耳蝸和淋巴中的蓄積程度,主要由于血藥谷濃度較高而緩慢滲入內耳淋巴液蓄積所致；PD研究藥物對機體的作用，劑量對藥效的影響，藥物對臨床疾病的效果β-內酰胺類(青霉素類、頭孢菌素、氨曲南、碳烯類)，克林和大環(huán)(紅、克)、四環(huán)、鏈、萬古AUC0~24/MIC(AUIC)0公斤成7人注射1g藥物后，總藥物濃度和游離藥物濃度超過MIC90的時間(T>MIC90)與MIC90A第一大類：時間依賴殺菌劑②血漿蛋白結合量（Dp）Forrest研究發(fā)現(xiàn)，64例使用喹諾酮類治療的肺炎患者中UC0~24/MIC＜125時，療效和細菌清除率為42%和26%，當AUC0~24/MIC＞125時，兩者分別為80％和82%，因此認為，AUC0~24/MIC為125時為抗肺炎鏈球菌的最低有效值TimeaboveMIC(%)第二大類：濃度依賴殺菌藥物InfectDisClinNirthAm,200014(2):475結核桿菌：2~40%為MDR③PK/PD綜合參數(shù)

藥代動力學與藥效學關系圖AUC0~24/MIC(AUIC)Cmax/MICSBAFBAT＞MICPAE4PK/PD參數(shù)與臨床療效關系（1）抗菌藥物－按殺菌活性分類第一大類：時間依賴殺菌劑持續(xù)后效應-無或輕、中度β-內酰胺類(青霉素類、頭孢菌素、氨曲南、碳烯類)，克林和大環(huán)(紅、克)、四環(huán)、鏈、萬古在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽和殺菌范圍主要依賴于接觸時間血藥濃度超過MIC時間（T>MIC)是與臨床療效相關的主要參數(shù)（1）抗菌藥物－按殺菌活性分類第二大類：濃度依賴殺菌藥物持續(xù)后效應氨基糖苷類、喹諾酮類、甲硝唑投藥目標達到最大藥物接觸，藥物濃度越高殺菌率及殺菌范圍也越大24小時AUC/MIC、峰濃度/MIC是療效相關的主要參數(shù)第三大類：與時間有關但t1/2orPAE長頭孢曲松t1/28h，因此在臨床設計給藥方案時是非常重要的依據(jù)（1）抗菌藥物－按殺菌活性分類（2）抗菌藥物合理應用的藥效學考慮藥動學/藥效學參數(shù)與抗菌效力的關糸藥效學及藥代動力學重要參數(shù)

——時間依賴型的抗生素T>MIC：血藥濃度超過MIC的維持時間T>MIC%：血藥濃度超過MIC的時間與給藥間隔時間的比值T>MIC%=T>MIC給藥間隔T>MIC給藥間隔MIC90時間濃度（2）抗菌藥物合理應用的藥效學考慮

-內酰胺類血藥濃度高于MIC時間最主要參數(shù)給藥間期并不需要都超過MIC T>MIC>30~40%起效

T>MIC>40~50%保證有效細菌清除藥效學及藥代動力學重要參數(shù)

-時間依賴型抗生素（2）抗菌藥物合理應用的藥效學考慮100806040200020406080100TimeaboveMIC(%)BacteriologicCure(%)藥效學及藥代動力學重要參數(shù)

——時間依賴型的抗生素肺炎鏈球菌感染動物的模型青霉素頭孢菌素有效的細菌清除：青霉素：T>MIC%>40%頭孢菌素：T>MIC%>50%（2）抗菌藥物合理應用的藥效學考慮100806040200020406080100TimeaboveMIC(%)Mortalityafter4daysoftherapy(%)藥效學及藥代動力學重要參數(shù)

——時間依賴型的抗生素肺炎鏈球菌感染動物的模型青霉素頭孢菌素有效的細菌清除：青霉素：T>MIC%>40%頭孢：T>MIC%>50%40.本類藥的耳毒性取決于藥物在耳蝸和淋巴中的蓄積程度,主要由于血藥谷濃度較高而緩慢滲入內耳淋巴液蓄積所致；(2)氟喹諾酮類抗菌藥(1)氨基糖苷類日劑量單次給藥AUC0~24/MIC(AUIC)747.氨基糖苷類、喹諾酮類、甲硝唑主要評價參數(shù)：AUC0~24/MIC(AUIC)、喹諾酮類為典型濃度依賴性抗菌藥，濃度越高，病原菌清除越快，細菌產生耐藥的可能性越小，最好的評估參數(shù)為AUIC與Cmax/MIC，良好的AUIC和較高的Cmax/MIC可以預測臨床療效表氟喹諾酮類藥物抗肺炎鏈球菌的

AUC/MIC及Cmax/MIC比較表Knotheetal.結核桿菌：2~40%為MDR碳青霉素烯：亞胺培南,美洛培南對繁殖期和靜止期細菌有強大殺菌活性，又有較長PAE，因此可適當延長給藥間隔時間，采取每日1-2次方案A:MIC90的資料取自Widderman和Atkinson,1991;其中流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌的MIC90取自Neu等，1986。MIC802g/mL第二大類：濃度依賴殺菌藥物Antibiotics.藥物脂溶性愈低蛋白結合率愈高易保留于血漿，Vd相對較小，如磺胺類，青霉素類，頭孢菌素類,反之，Vd較大，如喹諾酮類，大環(huán)內酯類體內分布廣泛Pfaller等（1993）測得頭孢曲松頭孢地尼與頭孢克洛藥動學比較流感嗜血桿菌（BLA-)該方法所用到的MIC，均為體外抑菌試驗的結果，與臨床治療時病人的實際情況存在較大的差距濃度依賴性藥物,氨基糖苷類、氟喹諾酮類Cmax,Tmax,Vd,AUC,T1/2,CL腎皮質對氨基糖苷的攝取具有飽和性,血濃度高與近曲小管的吸收無線性關系，高血藥濃度也只能保持一定坪值因而相同日劑量單次給藥Cmax相對較高，但腎皮質對藥物攝取并無明顯增加一日多次或持續(xù)靜點時，盡管血藥峰濃度較低，但維持時間長，因而有較高比例的藥物被腎皮質所攝取，造成蓄積中毒40.氨基糖苷類、喹諾酮類、甲硝唑加替4003.將劑量——時間——濃度——效應的關系聯(lián)系在一起研究5480.（2）抗菌藥物合理應用的藥效學考慮02468101214Time抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥血濃度的測定須特殊設備，多數(shù)醫(yī)院難以推廣，且時間上也很難滿足臨床急性感染性疾病治療的需要(1)氨基糖苷類日劑量單次給藥加替4003.腎皮質對氨基糖苷的攝取具有飽和性,血濃度高與近曲小管的吸收無線性關系，高血藥濃度也只能保持一定坪值因而相同日劑量單次給藥Cmax相對較高，但腎皮質對藥物攝取并無明顯增加一日多次或持續(xù)靜點時，盡管血藥峰濃度較低，但維持時間長，因而有較高比例的藥物被腎皮質所攝取，造成蓄積中毒抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥全球每年生產的抗菌藥物約1/3未用于人類？給藥間隔可參考Cmax/MIC,AUC/MICT1/2β和PAE，多為每日1-2次肺炎鏈球菌（PSSP）靜注給藥AUC(in)

表：Cefedinir600mgQd及300mgBid對化膿性鏈球菌的根除率及治愈率的比較成人/青少年Cefedinir600mgQDCefedinir300mgBid化膿性鏈球菌消除率臨床治愈率T＞MIC91%95%75%92%96%85%××××××※※※※※※※※conc02468101214TimeMIC0.016μg/ml濃度依賴性藥物,氨基糖苷類、氟喹諾酮類主要評價參數(shù)：AUC0~24/MIC(AUIC)、Cmax/MIC血濃度時間（t）MICCmaxAUC（effect）AUC0~24理論上希望Cmax,AUC0~24都大于MIC最好，實際很難做到，特別是吸收快,t1/2短的藥物，為了維持血藥濃度持續(xù)時間，減少給藥次數(shù)將其制成緩釋片時，Cmax某些藥由普通片制成緩釋片后為了使Cmax盡快達到最大，AUC保持最大，采用療貫治療方法較為理想血濃度

ACDBMICCmaxCmax時間(t)喹諾酮類為典型濃度依賴性抗菌藥，濃度越高，病原菌清除越快，細菌產生耐藥的可能性越小，最好的評估參數(shù)為AUIC與Cmax/MIC，良好的AUIC和較高的Cmax/MIC可以預測臨床療效Forrest研究發(fā)現(xiàn)，64例使用喹諾酮類治療的肺炎患者中UC0~24/MIC＜125時，療效和細菌清除率為42%和26%，當AUC0~24/MIC＞125時，兩者分別為80％和82%，因此認為，AUC0~24/MIC為125時為抗肺炎鏈球菌的最低有效值表氟喹諾酮類藥物抗肺炎鏈球菌的

AUC/MIC及Cmax/MIC比較表AUC=藥時曲紅下面積，Cmax=血漿藥物濃度峰值，MIC=最小抑菌濃度藥物劑量(mg)Cmax(mg/L)AUC(mgh/L)MIC90AUICCmax/MIC90莫西4004.5480.2519218加替4003.432.40.5646.8左氧5005.747.51.047.55.7圖三種喹諾酮藥物AUIC比較1926447.5200150100500

莫西沙星

加替沙星

左氧5.PK/PD對給藥方案的指導意義(1)氨基糖苷類日劑量單次給藥①提高抗菌活性

氨基糖苷類屬濃度依賴型抗生素其Cmax/MIC與臨床療效呈正相關在日劑量不變情況下，單次給藥可獲得比多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC值增大，明顯提高抗菌活性和臨床療效但注意Cmax不得超過最低毒性劑量MooreRD.etal.JInfectiousDiseases.1987,155(1)93-98

②降低耐藥性發(fā)生

體外試驗可見細菌與氨基糖苷類首次接觸后，在藥物消除數(shù)小時再接觸時出現(xiàn)適應性耐藥效應（adaptiveresistsnce）是抗生素后效應期（PAphase）藥物持續(xù)作用的結果

日劑量單次給藥既提供相對高的藥物濃度避免了首劑效應，此時氨基糖苷類殺菌效應最佳日劑量單次給藥可通過減少細菌與藥物接觸時間．降低產生鈍化酶的可能性

③降低腎毒性

腎皮質對氨基糖苷的攝取具有飽和性,血濃度高與近曲小管的吸收無線性關系，高血藥濃度也只能保持一定坪值因而相同日劑量單次給藥Cmax相對較高，但腎皮質對藥物攝取并無明顯增加一日多次或持續(xù)靜點時，盡管血藥峰濃度較低，但維持時間長，因而有較高比例的藥物被腎皮質所攝取，造成蓄積中毒④降低耳毒性本類藥的耳毒性取決于藥物在耳蝸和淋巴中的蓄積程度,主要由于血藥谷濃度較高而緩慢滲入內耳淋巴液蓄積所致；其次是接觸時間長短時較高血藥濃度在耳外淋巴不會產生藥物蓄積,因此日劑量單次給藥可減少內耳的藥物降低耳毒性1FishmanDN,KayeKM.InfectDisClinNirthAm,200014(2):475靜注給藥AUC(in)濃度依賴性藥物,氨基糖苷類、氟喹諾酮類②PD參數(shù)

抗生素藥效學指標靜注給藥AUC(in)2.5480.莫西沙星加替沙星左氧持續(xù)后效應-無或輕、中度Chemotherapy.Forrest研究發(fā)現(xiàn)，64例使用喹諾酮類治療的肺炎患者中UC0~24/MIC＜125時，療效和細菌清除率為42%和26%，當AUC0~24/MIC＞125時，兩者分別為80％和82%，因此認為，AUC0~24/MIC為125時為抗肺炎鏈球菌的最低有效值肺炎鏈球菌感染動物的模型Mortalityafter4daysoftherapy(%)將劑量——時間——濃度——效應的關系聯(lián)系在一起研究被試口服制劑AUC（oral）MIC802g/mL（2）基本參數(shù)

①PK參數(shù)腎皮質對氨基糖苷的攝取具有飽和性,血濃度高與近曲小管的吸收無線性關系，高血藥濃度也只能保持一定坪值因而相同日劑量單次給藥Cmax相對較高，但腎皮質對藥物攝取并無明顯增加一日多次或持續(xù)靜點時，盡管血藥峰濃度較低，但維持時間長，因而有較高比例的藥物被腎皮質所攝取，造成蓄積中毒碳青霉素烯：亞胺培南,美洛培南對繁殖期和靜止期細菌有強大殺菌活性，又有較長PAE，因此可適當延長給藥間隔時間，采取每日1-2次方案頭孢地尼與頭孢克洛藥動學比較超過10%醫(yī)院承認發(fā)生過院內感染T1/2為30~60min頭孢類和青霉素類需每日多次給藥持續(xù)后效應-無或輕、中度(2)氟喹諾酮類抗菌藥諾酮與氨基糖苷類同屬濃度依賴性抗菌藥物，且有較長的后效應,評價療效的主要參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明左氧氟沙星對革蘭陰性菌的24小時AUC/MIC比值應在100以上，對肺炎鏈球菌的24小時AUC/MIC比值應達25~30,Cmax/MIC達8-10較合適.給藥間隔可參考Cmax/MIC,AUC/MICT1/2β和PAE，多為每日1-2次(2)β-內酰胺類β-內酰胺類包括青霉素、頭孢菌素、氨曲南等，為時間依賴性抗菌藥物T>MIC是評定該類藥物療效的重要參數(shù)要達到最大抗菌作用，應使T>MIC為給藥間隔40%~50%以上

T1/2大于2的β-內酰胺類1~2g，T>MIC達12小時如頭孢替坦,頭孢尼西到24小時如頭孢曲松T1/2

為1~2β-內酰胺類氨曲南,頭孢唑啉,頭孢他啶,頭孢噻肟，每日2~3次可使大部分給藥間隔時間內藥物濃度高于MICT1/2為30~60min頭孢類和青霉素類需每日多次給藥碳青霉素烯：亞胺培南,美洛培南對繁殖期和靜止期細菌有強大殺菌活性，又有較長PAE，因此可適當延長給藥間隔時間，采取每日1-2次方案臨床常見頭孢菌素的半衰期0123456789頭孢西丁頭孢甲肟頭孢孟多孢頭噻肟頭孢呋辛頭孢磺啶頭孢唑肟頭孢唑啉頭孢他啶頭孢派酮拉他頭孢頭孢替坦頭孢曲松1克靜脈注射小時T?Knotheetal.,1984頭孢曲松是半衰期最長的頭孢菌素：6~10小時平均8小時頭孢曲松1.0靜脈單次給藥

頭孢曲松B

頭孢噻肟B MIC90 T>MIC90(h) MIC90 T>MIC90(h)致病菌 (mg/L) 總 游離 (mg/L) 總 游離大腸桿菌 0.06 74.4 44.2 0.06 9.2 8.5肺炎克雷白氏菌 0.125 67.0 36.8 0.125 8.2 7.5奇異變形桿菌 0.016 87.8 57.5 0.03 10.2 9.5金黃色葡萄球菌 8C 25.0 10 2 4.2 3.5流感嗜血桿菌 0.1 69.3 39.0 0.1 8.5 7.8肺炎鏈球菌 0.1 69.3 39.0 0.4 6.5 5.80公斤成7人注射1g藥物后，總藥物濃度和游離藥物濃度超過MIC90的時間(T>MIC90)與MIC90AA:MIC90的資料取自Widderman和Atkinson,1991;其中流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌的MIC90取自Neu等，1986。B：藥代動力學資料取自Vozeh等1980。C：這個數(shù)值很高，一般說頭孢曲松和頭孢噻肟對金黃色葡萄球菌的MIC差別不會這么大。Pfaller等（1993）測得頭孢曲松對苯甲異惡唑青霉素敏感的金黃色葡萄球菌的MIC是4.0主要抗菌藥物的藥效學參數(shù)MIC50-90T>MIC%MIC50-90T>MIC%<1小時青霉素2Muq6H0.5—166-552—450—411—2小時頭孢噻肟1.0q8h0.25—187-631—263—528小時頭孢曲松1.0q24h0.25—176-1001—276—48肺炎球菌（高耐）方案藥物半衰期肺炎球菌（中介）血清濃度與MIC的比值Jap.J.Antibiotics.1991;44(10):1168Chemotherapy.1979;27(S-7):362頭孢地尼MIC80

0.2g/mL頭孢克洛MIC802g/mL620412345678（h）0108620412345678（h)0給藥后時間(g/mL)血清濃度血清濃度/MIC108100mg頭孢地尼250mg頭孢克洛

頭孢地尼

頭孢克洛(金葡菌MSSA)

血清濃度血清濃度/MIC給藥后時間化膿鏈球菌01.41.21.00.80.20.40.00.6123456787.5horover頭孢地尼（h）MIC80≦0.025g/mL4.5hMIC800.13g/mL7.43108620412345678頭孢克洛（h）0(g/mL)(g/mL)1.11100mg頭孢地尼250mg頭孢克洛頭孢地尼與頭孢克洛藥動學比較血清濃度血清濃度給藥后時間Jap.J.Antibiotics.1991;44(10):1168Chemotherapy.1979;27(S-7):362,CalculatedfromdataofYamanashiRedCrossHospital給藥后時間肺炎鏈球菌（PSSP）MIC800.39g/mL1.11（h）2.4hMIC801g/mL7.43108620412345678（h）05.4h01.41.21.00.80.20.40.00.612345678(g/mL)(g/mL)100mg頭孢地尼250mg頭孢克洛全澤復頭孢克洛頭孢地尼與頭孢克洛藥動學比較血清濃度血清濃度給藥后時間給藥后時間Jap.J.Antibiotics.1991;44(10):1168Chemotherapy.1979;27(S-7):362,CalculatedfromdataofYamanashiRedCrossHospital01.41.21.00.80.20.40.00.68金葡菌（MSSA）1.1112347.2h567頭孢地尼100mg頭孢地尼MIC80

0.2g/mL（h）1.7hMIC802g/mL7.43108620412345678頭孢克洛250mg頭孢克洛（h）0頭孢地尼與頭孢克洛藥動學比較Jap.J.Antibiotics.1991;44(10):1168Chemotherapy.1979;27(S-7):362,CalculatedfromdataofYamanashiRedCrossHospital(g/mL)(g/mL)血清濃度血清濃度給藥后時間給藥后時間流感嗜血桿菌（BLA-)MIC800.25g/mL6.6h01.41.21.00.80.20.40.00.612345678頭孢地尼（h）1.7hMIC802g/mL7.43108620412345678頭孢克洛（h）0(g/mL)(g/mL)250mg頭孢克洛100mg頭孢地尼1.11頭孢地尼與頭孢克洛藥動學比較血清濃度血清濃度給藥后時間給藥后時間Jap.J.Anti