缺血性卒中二級(jí)預(yù)防策略

缺血性卒中二級(jí)預(yù)防策略第一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三中國(guó)卒中二級(jí)預(yù)防：任重而道遠(yuǎn)！/research/2011/07/14639951/toward-healthy-harmonious-life-china-stemming-rising-tide-non-communicable-diseases患者人數(shù)未來20年，卒中患者人數(shù)將增加近4倍第二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三與發(fā)達(dá)國(guó)家相比：

中國(guó)卒中二級(jí)預(yù)防差距巨大中國(guó)和部分國(guó)家主要慢病死亡率（每十萬人）比較/research/2011/07/14639951/toward-healthy-harmonious-life-china-stemming-rising-tide-non-communicable-diseases第三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三做好卒中二級(jí)預(yù)防：中國(guó)神經(jīng)科醫(yī)生的責(zé)任和使命！第四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三做好卒中二級(jí)預(yù)防：

“三步走”策略提供解決之道Step1所有非心源性缺血性卒中：ASA策略有條件的醫(yī)院需做相關(guān)檢查，尋找動(dòng)脈粥樣硬化的證據(jù)：強(qiáng)化治療策略有能力者進(jìn)行卒中病因診斷、機(jī)制分型：個(gè)性化治療策略Step2Step3第五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三“三步走”第一步：

非心源性缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的ASA策略第六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三ASA策略：所有非心源性缺血性卒中患者

都要使用“三大藥物”進(jìn)行二級(jí)預(yù)防Antiplatelet抗血小板藥Statins

他汀Antihypertensive降壓藥OvbiageleB,etal.Stroke.2007;38:1110-1112何謂ASA策略？第七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三ASA策略的循證基礎(chǔ)：

SPARCL及其亞組分析第八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三全球200多個(gè)中心6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過卒中/TIA（除外心源性）無CHD史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dl阿托伐他汀80mg/天安慰劑540個(gè)主要終點(diǎn)事件平均隨訪5年入選患者（n=4732)SPARCL研究雙盲階段主要終點(diǎn)：致死或非致死卒中次要終點(diǎn)：卒中/TIA，主要冠脈事件TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395首次專門針對(duì)有卒中/TIA，但無冠心病人群評(píng)估他汀療效第九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三SPARCL研究AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.卒中卒中/TIA主要冠脈事件16%P=0.0323%P<0.00135%P=0.003阿托伐他汀使卒中患者心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低第十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三SPARCL亞組分析：各缺血性卒中亞型

的再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)一致性降低AmarencoP,etal.Stroke.2009;40:1405-9所有卒中/TIA大血管亞組TIA亞組小血管亞組不明原因組16％30％19％15％13％不同卒中亞型之間的再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)降低無顯著差異，P

=0.421第十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三SPARCL使他汀防治卒中

不再依附冠心病SPARCL是第一個(gè)專門針對(duì)卒中/TIA患者進(jìn)行的他汀類藥物研究，是他汀防治卒中的里程碑研究SPARCL研究中他汀治療的獲益是在積極降壓/抗血小板治療基礎(chǔ)上獲得的SPARCL提示我們應(yīng)該更加重視他汀在卒中二級(jí)預(yù)防中的使用，不要再像以往那樣總是跟著心內(nèi)科的證據(jù)和指南第十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三2011AHA/ASA卒中指南強(qiáng)調(diào)有動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)、LDL-C≥100mg/dL,即使無冠心病史也推薦用強(qiáng)化降脂效果的他汀治療I,BFurieKL,etal.Stroke.2011;42:00-00第十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三Heart網(wǎng)站述評(píng)：無明顯動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)的卒中患者也應(yīng)考慮處方他汀

據(jù)我所知，這一研究是目前唯一一項(xiàng)他汀用于年輕的不明原因缺血性卒中患者的研究

所有缺血性卒中患者應(yīng)考慮處方他汀，包括年輕的無明顯動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)的卒中患者——DrHowardSKirshner(田納西州Vanderbilt醫(yī)學(xué)中心)/article/1259737.do第十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三

2008和2011ESC/EAS指南強(qiáng)調(diào)2008ESC卒中防治指南2011ESC/EAS血脂指南非心源性缺血性卒中均推薦使用他汀CerebrovascDis2008;25:457–507EuropeanHeartJournal(2011)32,1769–1818I,A第十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三《中國(guó)缺血性腦卒中/TIA二級(jí)

預(yù)防指南2010》中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):154-160第十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三ASA之Antiplatelet

指南對(duì)抗血小板治療的推薦抗血小板治療建議除少數(shù)情況需要抗凝治療，大多數(shù)情況均建議抗血小板治療預(yù)防卒中/TIA再發(fā)（I級(jí)推薦A級(jí)證據(jù)）抗血小板藥物以單藥治療為主，氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（50-325mg/d）都可作為首選（I級(jí)推薦A級(jí)證據(jù)）；有證據(jù)表明氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林，高?；颊攉@益更顯著不推薦常規(guī)應(yīng)用雙重抗血小板藥物（I級(jí)推薦A級(jí)證據(jù)）。但是對(duì)于近期有急性冠脈綜合征或近期有支架成形術(shù)的患者推薦聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷+阿司匹林中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):154-160第十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三ASA之Antihypertensive

指南對(duì)抗高血壓治療的推薦血壓控制目標(biāo)值證據(jù)推薦級(jí)別缺血性腦卒中/TIA≤140/90mmHg（理想血壓130/80mmHg）II級(jí)推薦B級(jí)證據(jù)缺血性腦卒中/TIA+糖尿病+高血壓嚴(yán)格控制血壓<130/80mmHgI級(jí)推薦A級(jí)證據(jù)中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):154-160第十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三清晨時(shí)段血壓明顯升高，卒中/心梗事件高發(fā)第十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三絡(luò)活喜?真正分子長(zhǎng)效的CCB第二十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三絡(luò)活喜平穩(wěn)控制清晨和24小時(shí)血壓優(yōu)于硝苯地平第二十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三絡(luò)活喜?降壓前后患者腦血流量無顯著改變HiroakiShimizu,etal.JournalofStrokeandCerebrovascularDiseases.2003(12)6:266-270入選20名患者入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡>20歲；至上次缺血性癥狀至少經(jīng)過3周并有穩(wěn)定神經(jīng)痛；有過腦血管缺血事件(包括短暫性缺血發(fā)作)；收縮壓>140mmHg，舒張壓>90mmHg；沒有服用任何降壓藥記錄血壓，接受胸片、血常規(guī)等檢查。血流量通過Xe-SPECT測(cè)量P=0.04P=0.62P=0.68P=0.70P=0.89雙側(cè)大腦半球平均值雙側(cè)大腦前動(dòng)脈平均值雙側(cè)大腦中動(dòng)脈平均值雙側(cè)大腦后動(dòng)脈平均值雙側(cè)小腦球平均值基線絡(luò)活喜?治療12周后與基線相比腦血流改變情況第二十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三絡(luò)活喜?VS.安慰劑絡(luò)活喜?VS.ARB絡(luò)活喜?VS.利尿劑/β受體阻滯劑卒中發(fā)生危險(xiǎn)降低比例(%)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.2006年發(fā)表的薈萃分析入選ALLHAT、ASCOT等多項(xiàng)臨床研究，比較絡(luò)活喜?與其它類別降壓藥物預(yù)防卒中的作用*薈萃分析入選前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究40%P=0.038P=0.00418%P=0.032P=0.002薈萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257)薈萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)薈萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)16%14%絡(luò)活喜?VS.ACEI絡(luò)活喜?平穩(wěn)控制清晨血壓，顯著減少卒中第二十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三臨床描述危險(xiǎn)分層啟動(dòng)他汀的LDL-C他汀治療方案LDL-C目標(biāo)值缺血性卒中或TIA，屬于以下任一種情況：有動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞證據(jù)有腦動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊證據(jù)立即啟動(dòng)強(qiáng)化降脂缺血性卒中/TIA，伴以下任一危險(xiǎn)因素：糖尿病冠心病代謝綜合征未戒斷吸煙顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化斑塊證據(jù)>2.1mmol/L（80mg/dl）其它缺血性卒中或TIA>2.6mmol/L（100mg/dl）標(biāo)準(zhǔn)降脂<2.1mmol/L（80mg/dl）或降低幅度>40%極高危(I)極高危(II)高危<2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%中華神經(jīng)科雜志，2010;43(2):1-7ASA之Statins

指南對(duì)他汀治療的推薦第二十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三患者住院期間應(yīng)用他汀

能顯著改善卒中后存活，且與劑量相關(guān)研究納入12,689例2000-2007年間在北加州凱撒醫(yī)療中心17家醫(yī)院接受治療的缺血性卒中患者，探討缺血性卒中住院前/期間使用他汀與卒中后患者生存率是否具有相關(guān)性FlintAC,etal.Stroke.2012;43:147-154第二十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三1.00.90.80.70.60.5與住院時(shí)未使用他汀者相比，院內(nèi)開始他汀治療者1年生存率提高45%生存比例090180270360卒中后天數(shù)使用他汀未使用他汀P<0.00145%住院后使用他汀vs.未使用他汀

FlintAC,etal.Stroke.2012;43:147-154第二十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三無論入院前是否使用他汀

入院后越早啟動(dòng)他汀治療預(yù)后越好1.00.80.60.40.20.0第1天第2天第3+天使用他汀的起始時(shí)間死亡風(fēng)險(xiǎn)率Cox回歸模型再次使用他汀的時(shí)間第1天第2天第3+天死亡風(fēng)險(xiǎn)率Cox回歸模型1.00.80.60.40.20.0入院前已使用他汀者入院前未使用他汀者FlintAC,etal.Stroke.2012;43:147-154第二十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三090180270360他汀類藥物的使用

存在“劑量-效應(yīng)”關(guān)系1.00.90.80.70.60.5生存比例入院前使用他汀090180270360卒中后天數(shù)1.00.90.80.70.60.5生存比例入院前或院內(nèi)使用他汀卒中后天數(shù)住院前或在住院前/期間服用≥60mg/d他汀類藥物的患者，其死亡率相對(duì)于服用<60mg/d者顯著降低未使用他汀<60mg/d≥60mg/dP<0.001P<0.001未使用他汀<60mg/d≥60mg/dFlintAC,etal.Stroke.2012;43:147-154第二十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三結(jié)論卒中后使用他汀治療可以提高卒中患者生存率卒中患者入院后越早啟動(dòng)他汀治療預(yù)后越好入院期間停用他汀，即使短期停用也會(huì)降低生存率他汀類藥物的使用存在“劑量-效應(yīng)”關(guān)系A(chǔ)lexanderC.Flint,StrokepublishedonlineOctober20,2011第二十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三30卒中急性期他汀治療獲益機(jī)制

LDL-C和TGHDL-C損傷進(jìn)程斑塊穩(wěn)定性脂質(zhì)核心氧化反應(yīng)炎癥反應(yīng)泡沫細(xì)胞形成抑制免疫反應(yīng)C-反應(yīng)蛋白

炎性細(xì)胞因子炎癥/免疫激活恢復(fù)內(nèi)皮功能NO產(chǎn)生抗氧化作用

補(bǔ)體損傷

內(nèi)皮細(xì)胞遷移損傷開始后的修復(fù)LandmesserUetal.Circulation.2004;110:1933-1939.ShishehborMHetal.Circulation.2003;108:426-431.MasonJCetal.

CircRes.2002;91:696-703.SchartlMetalfortheGermanAtorvastatinIntravascularUltrasoundStudyInvestigators.Circulation.2001;104:387-392.TsimikasSetalfortheMyocardialIschemiaReductionWithAggressiveCholesterolLoweringStudyInvestigators.Circulation.2004;110:1406-1412.ReinaresLetal.ClinDrugInvest.2002;22:1-8.RosenblatMetal.ArteriosclerThrombVascBiol.2004;24:175-180.KinlaySetalfortheVascularBasisStudyGroup.AmJCardiol.2002;89:1205-1207.多效性第三十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三小結(jié)：“三步走”第一步

ASA策略非心源性缺血性卒中二級(jí)預(yù)防：ASA策略卒中后啟動(dòng)二級(jí)預(yù)防的時(shí)機(jī)：越早越好存在動(dòng)脈粥樣硬化的證據(jù)：強(qiáng)化他汀第三十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三三步走第二步：

尋找動(dòng)脈粥樣硬化的證據(jù)，給予強(qiáng)化干預(yù)第三十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三無顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化病變有顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化病變24.3%10.9%705例中國(guó)急性缺血性卒中患者，其中345例超聲顯示大動(dòng)脈損傷，隨訪卒中后1年內(nèi)再發(fā)卒中的患者百分比KaSingWong,HuanLi.Stroke.2003;34:2361-2366增加120%卒中的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加

---顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化病變第三十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三穩(wěn)定和不穩(wěn)定斑塊引起卒中的機(jī)制厚纖維帽小脂質(zhì)核動(dòng)脈粥樣硬化斑塊斑塊變大堵塞血管薄纖維帽大脂質(zhì)核動(dòng)脈粥樣硬化斑塊血栓形成原位血栓栓塞栓子脫落堵塞遠(yuǎn)端第三十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三研究顯示，即使小血管性卒中

很多也與動(dòng)脈粥樣硬化病變有關(guān)一項(xiàng)尸檢研究：對(duì)10個(gè)患者主要涉及內(nèi)囊的11個(gè)梗塞灶進(jìn)行病理切片學(xué)檢查。并對(duì)受影響的穿支動(dòng)脈跟蹤解剖9例穿支動(dòng)脈梗塞2例動(dòng)粥斑塊合并血栓4例動(dòng)粥斑塊引起狹窄1例載體動(dòng)脈動(dòng)粥病變堵塞穿支動(dòng)脈口1例纖維玻璃樣變1例梗阻性質(zhì)不確定FisherCM.ArchNeurol.1979;36(2):65-73第三十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三不管LDL-C是否達(dá)標(biāo)，直接增加他汀至最大可耐受劑量如斑塊依然進(jìn)展，加用依折麥布10mg如斑塊繼續(xù)進(jìn)展，加用煙酸或非諾貝特強(qiáng)化治療方案降脂針對(duì)斑塊依然進(jìn)展的患者進(jìn)行強(qiáng)化：有血管性疾病的患者確保使用ACEI或ARB(除非有禁忌癥）血壓不能達(dá)標(biāo)者，依據(jù)其腎素/醛固酮特點(diǎn)給予個(gè)體化治療降壓有胰島素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲雙胍或吡格列酮降糖所有患者都用抗血小板治療，未根據(jù)斑塊情況調(diào)整用量抗血小板J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.第三十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三以動(dòng)粥斑塊為靶目標(biāo)進(jìn)行強(qiáng)化治療控制危險(xiǎn)因素為目的治療斑塊為目的斑塊進(jìn)展患者百分比（%）J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.第三十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三研究結(jié)論和啟示卒中治療從干預(yù)危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)到強(qiáng)化治療干預(yù)動(dòng)粥進(jìn)程可顯著逆轉(zhuǎn)斑塊、減少頸動(dòng)脈微栓子并顯著改善預(yù)后積極檢測(cè)斑塊對(duì)診治動(dòng)脈粥樣硬化疾病意義重大臨床中應(yīng)關(guān)注動(dòng)脈粥樣硬化，積極進(jìn)行血管檢查尋找斑塊證據(jù)以治療動(dòng)脈粥樣硬化為目標(biāo)，給予患者足夠的治療啟示第三十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三事件（%）RR（CI）LDL-C每降低1mmol/L他汀強(qiáng)化組他汀標(biāo)準(zhǔn)組他汀強(qiáng)化vs.標(biāo)準(zhǔn)(5項(xiàng)研究：LDL-C降低1mmol/L)缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.69(0.50-0.95)出血性卒中69(0.1%)57(0.1%)1.39(0.57-3.39)無法分型63(0.1%)80(0.1%)0.63(0.24-1.66)所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.74(0.59-0.92)P=0.0072010薈萃分析進(jìn)一步支持SPARCL的結(jié)果：

強(qiáng)化他汀治療顯著降低缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)0.50.7511.251.5Lancet.2010November13;376(9753):1670–168131%入選5項(xiàng)強(qiáng)化他汀治療研究，n＝39612，平均隨訪5.1年主要終點(diǎn)：主要血管事件定義為所有主要冠脈事件、冠脈血管重建或卒中26%LDL-C每降低1mmol/L:缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)降低31%，總卒中風(fēng)險(xiǎn)降低26%第三十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三2011AHA/ASA指南對(duì)動(dòng)粥性卒中的

他汀治療推薦：強(qiáng)調(diào)了強(qiáng)化對(duì)無已知CHD的動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA患者，為達(dá)到最佳療效，合適的靶目標(biāo)是LDL-C下降≥50%或LDL-C<70mg/dL（Ⅱa,B）FurieKL,etal.Stroke.2011;42:00-00首次提出LDL-C降幅≥50%概念推薦使用具有強(qiáng)化降脂效果的他汀有動(dòng)粥證據(jù)、LDL-C>100mg/dL、無已知CHD的缺血性卒中/TIA患者使用具有強(qiáng)化降脂作用的他汀

（I，B）第四十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三何為具有強(qiáng)化降脂作用的他汀降幅>40%：阿托伐20-80mg，瑞舒伐10-20mg1020408010204080102040801020408010204080mg降幅>60%：阿托伐80mg辛伐他汀80mg的肌肉不良事件發(fā)生率高，臨床很少使用不同劑量他汀LDL-C降低幅度第四十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三缺血性卒中患者應(yīng)積極完善血管學(xué)檢查

尋找動(dòng)粥證據(jù)頸部血管彩色超聲經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）經(jīng)食管心臟超聲（TEE）CT血管成像（CTA）磁共振血管成像（MRA)數(shù)字減影血管造影（DSA）第四十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三TCD：篩查狹窄>50%的病變無TCD醫(yī)院，CTA、MRA是首選篩查工具DSA：實(shí)行有創(chuàng)治療時(shí)可考慮，不作為一線TCD微栓子監(jiān)測(cè)：有條件可開展頸動(dòng)脈超聲：首選篩查方法CTA、CE-MRA：診斷更準(zhǔn)