33.郎錦義-2016ASCO膠質(zhì)瘤進(jìn)展

ASCO

2016

膠質(zhì)瘤治療進(jìn)展精華分享中華放射腫瘤治療學(xué)會(huì)(CSTRO)Chairman西部放射治療協(xié)會(huì)(CSWOG-RTOG)Deputy

of

Director

四川省腫瘤醫(yī)院(Sichuan

cancer

hospital

&

Institute)郎錦義

MD,PhD2016-6-18

廣州ASCO

2016?

2016年6月3-7日，第52屆ASCO年會(huì)在美國芝加哥舉行。與膠質(zhì)瘤相關(guān)研究及報(bào)告?

oral

presentation:

52?

poster:

11?

Range:

LGG,

GBM,

et

al.概況?

原發(fā)性腦瘤發(fā)病2%（膠質(zhì)瘤占50%年；年齡從小到大）?

膠質(zhì)瘤發(fā)生部位：所有部位及視N

glioma?

診斷技術(shù)上各有特征（變化甚多）（CT/MRI/PET/SPECT）?

低分級與髙分級腫瘤結(jié)果不一致?

現(xiàn)代放射腫瘤學(xué)逐漸與手術(shù)協(xié)調(diào)?

發(fā)病率隨年齡增長而增高概況（膠質(zhì)瘤良性）（Pilocytic-atrocytoma）(Astrocytoma,

Oligodendroglioma,Oligoastrocytoma）（膠毌多形性

惡性高

小細(xì)胞形態(tài)）（間變型星形細(xì)胞、少突膠質(zhì)瘤均屬惡性）病理認(rèn)識(shí)存活率預(yù)后KEY

POINTS

免疫治療在其他實(shí)體腫瘤的治療中已經(jīng)顯示其療效，在膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用成為研究焦點(diǎn)。

膠質(zhì)瘤介導(dǎo)的免疫抑制主要源于可溶性因子比如TGF-b。

免疫位點(diǎn)抑制劑在黑色素瘤、肺癌和腎癌中應(yīng)用成功，這種非特異性的免疫活化可能成為惡性膠質(zhì)瘤的治療方法之一。

目前免疫相關(guān)的生物標(biāo)志物研究主要集中在蛋白的表達(dá)、免疫細(xì)胞的表征以及突變狀態(tài)

。

腫瘤選擇性病毒（

Tumor-selective

viruses）和病毒載體（viral-based

vectors）展現(xiàn)出其在免疫增強(qiáng)中的良好的應(yīng)用前景。免疫治療進(jìn)展?jié)撛诘拿庖咧委煱悬c(diǎn)免疫治療進(jìn)展Examples

of

Activating

(CD28)

and

Inhibiting(PD-1)

Immune

Checkpoints免疫治療進(jìn)展Clinical

Trials

and

Different

Modes

of

Anticancer

Action

ofGene-Mediated

Cytotoxic

Immunotherapy上圖為基因介導(dǎo)的細(xì)胞毒性免疫治療gene-mediatedcytotoxic

immunotherapy

GMCI

不同的抗腫瘤模式。免疫治療進(jìn)展上圖為臨床實(shí)驗(yàn)流程：基因介導(dǎo)的細(xì)胞毒性免疫治療gene-mediatedcytotoxic

immunotherapy

(GMCI).手術(shù)當(dāng)日通過注射將載有胸苷激酶的腺病毒載體注射到手術(shù)殘腔中。術(shù)后第1-14天口服口服伐昔洛韋.

同期完成聯(lián)合替莫唑胺的放射治療及替莫唑胺的輔助化療。研究結(jié)果：the

median

overall

survival

(OS)

durations

for

patients

whounderwent

gross

total

resection

were

25.0

and

16.9

months(adifference

of

8.1

months)

for

GMCI/standard

of

care

and

standard

ofcare,

respectively

(hazard

atio

0.59;

95%

CI,

0.35–0.998;

p

=

.0492);Clinical

Trials

and

Different

Modes

of

Anticancer

Action

ofGene-Mediated

Cytotoxic

ImmunotherapyNCT02017717

phase

III

open-label

trial

實(shí)驗(yàn)方法：首次復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤患者使用抗PD-1藥物，評價(jià)其安全性、結(jié)局和療效。

分組：抗PD-1藥物單藥vs抗PD-1和抗CTLA-4藥物聯(lián)合。

實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用抗PD-1和抗CTLA-4藥物的患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率明顯增高，40%的患者因此不得不中斷治療。（每組10名患者）。

該實(shí)驗(yàn)后來在抗PD-1單藥組中加入貝伐單抗，證實(shí)了其安全性，其中有1名患者出現(xiàn)部分緩解，有個(gè)別患者出現(xiàn)假進(jìn)展。免疫治療進(jìn)展NCT02337491

（進(jìn)行中）II期單中心臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)康模好庖咧委熉?lián)合抗VEGF治療療效2組：anti–PD-1

alone

and

anti–PD-1with

bevacizumab觀察對比：6個(gè)月的PFS免疫治療進(jìn)展NCT02617589

III期臨床實(shí)驗(yàn)

2組：放療聯(lián)合免疫治療vs放療聯(lián)合替莫唑胺NCT02336166

II期臨床實(shí)驗(yàn)

3組：A：放療聯(lián)合抗PD-1治療B：復(fù)發(fā)患者抗PD-1單藥C：復(fù)發(fā)患者抗PD-1治療聯(lián)合貝伐單抗NCT02313272

I期臨床實(shí)驗(yàn)

評價(jià)復(fù)發(fā)高級別膠質(zhì)瘤使用抗PD-1+貝伐單抗+大分割放免疫治療進(jìn)展NCT02530502

I/II期臨床實(shí)驗(yàn)

I期：評價(jià)初診的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤使用放療+抗PD-1+替莫唑胺的安全性。

II期：放療+抗PD-1+替莫唑胺vs放療+替莫唑胺NCT02311582

I期臨床實(shí)驗(yàn)

評價(jià)復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤使用抗PD-1+激光消融治療。免疫治療進(jìn)展分子領(lǐng)域進(jìn)展分子領(lǐng)域進(jìn)展分子領(lǐng)域進(jìn)展分子領(lǐng)域進(jìn)展分子領(lǐng)域進(jìn)展LOH

與存活相關(guān)（低惡腫瘤更顯突出）show

loss

of

heterozygosity

(LOH)

on

chromosomes

1p

and

19q,

reported

in50%–70%

of

both

low-grade

and

anaplastic

tumors分子領(lǐng)域進(jìn)展CATNON

trial中期分析研究背景：EORTC

26951研究發(fā)現(xiàn)了1p/19q雜合性缺失這一膠質(zhì)瘤亞型。分子領(lǐng)域進(jìn)展?

研究目的：CATNON研究同步及輔助TMZ化療對無1p/19q共缺失的WHO

III級膠質(zhì)瘤患者療效?

研究對象：無1p/19q共缺失的WHO

III級膠質(zhì)瘤患者。?

年齡>18歲，PS

評分0-2分?

接受放療59.4

Gy

/33

F分子領(lǐng)域進(jìn)展CATNON

trial

中期分析CATNON

trial

中期分析分子領(lǐng)域進(jìn)展分子領(lǐng)域進(jìn)展CATNON

trial

中期分析OSPFS輔助TMZ中位時(shí)間5年生存率中位時(shí)間否（372）41.1月41.1%19.0月是（373）未達(dá)55.9%42.8月結(jié)論：輔助TMZ化療能夠延長無1p/19q共缺失的WHO

III級膠質(zhì)瘤患者OS，同步化療的作用需繼續(xù)延長觀察時(shí)間后進(jìn)一步分析。CATNON

trial

中期分析分子領(lǐng)域進(jìn)展輔助TMZ化療治療低級別膠質(zhì)瘤的分子和影像學(xué)標(biāo)記研究?

研究對象：120例WHO

II級膠質(zhì)瘤患者，切除后有殘留病灶?

術(shù)后接受月方案TMZ化療最多持續(xù)1年，每2月

復(fù)查MRI，接受1p19q

共丟失及IDH1

狀態(tài)檢測?

通過影像學(xué)分析腫瘤體積分子及影像學(xué)標(biāo)記進(jìn)展EORTC

26101

phase

III

trial?

研究目的：洛莫司汀聯(lián)合貝伐單抗對首次進(jìn)展的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者是否延長生存藥物治療領(lǐng)域進(jìn)展?

研究對象：進(jìn)展后的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，接受標(biāo)準(zhǔn)同步放化療至少3月后?

按2:1隨機(jī)分為洛莫司汀+貝伐單抗組及單洛莫司汀組?

聯(lián)合方案：洛莫司汀

90

mg/m2

/6周+

10

mg/kgbevacizumab/2周?

單藥方案：洛莫司汀

110

mg/m2/6周EORTC

26101

phase

III

trial藥物治療領(lǐng)域進(jìn)展藥物治療領(lǐng)域進(jìn)展EORTC

26101

phase

III

trialEORTC

26101

phase

III

trial藥物治療領(lǐng)域進(jìn)展藥物治療領(lǐng)域進(jìn)展EORTC

26101

phase

III

trialOSPFS洛莫司汀+貝伐單抗9.1月4.2月洛莫司汀8.6月1.5月結(jié)果：貝伐單抗對OS

無延長作用HR

0.95(confidence

interval

(CI)

0.74,

1.21),

p

=

0.650,延長了PFS

HR

0.49

(CI

0.39,

0.61)結(jié)論：聯(lián)合貝伐單抗對發(fā)生進(jìn)展的GBM無生存優(yōu)勢EORTC

26101

phase

III

trial藥物治療領(lǐng)域進(jìn)展EORTC

26062-22061,

TROG

08.02,NCT00482677研究背景：既往研究認(rèn)為加入化療對老年

患者的獲益較小。短程放療（40

Gy/15）

對比

60

Gy/30

RT具有非劣效。研究目的：短程放療聯(lián)合TMZ對老年患者的療效綜合治療進(jìn)展?

研究對象：初診GBM，≥

65歲?

方法：隨機(jī)分為單純放療（40Gy/15）組

及放療+同步化療（3周）+輔助化療直到

進(jìn)展或12個(gè)周期EORTC

26062-22061,

TROG

08.02,

NCT00482677綜合治療進(jìn)展研究發(fā)現(xiàn)TMZ應(yīng)作為GB的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，

對該研究分析發(fā)現(xiàn)隨年齡增高獲益降低綜合治療進(jìn)展綜合治療進(jìn)展放療聯(lián)合TMZ-OS及PFS可獲益MGMT甲基化患者獲益更多綜合治療進(jìn)展OSPFSOS/MGMT甲基化非甲基化RT+TMZ（2819.3月5.3月13.5月10月RT（281例）7.6月3.9月7.7月7.9月結(jié)論：放療聯(lián)合TMZ延長了老年患者OS及PFS，MGMT甲基化陽性患者能夠最大獲益EORTC

26062-22061,

TROG

08.02,

NCT00482677綜合治療進(jìn)展低級別膠質(zhì)瘤治療進(jìn)展輔助TMZ化療治療低級別膠質(zhì)瘤的分子和影像學(xué)標(biāo)記研究?

1p19q

雜合性缺失患者體積顯著縮小

(32%

,

p<0.001),?

IDH1突變

(22%

decrease,

p=0.11)

或

IDH1野生型(15%

decrease,

p=0.13)無明顯縮小?

分子亞型與治療后進(jìn)展率（p<0.001）、OS（p=0.007）、PFS（p<0.001）顯著相關(guān)輔助TMZ化療治療低級別膠質(zhì)瘤的分子和影像學(xué)標(biāo)記研究低級別膠質(zhì)瘤治療進(jìn)展低級別膠質(zhì)瘤治療進(jìn)展輔助TMZ化療治療低級別膠質(zhì)瘤的分子和影像學(xué)標(biāo)記研究?

治療前腫瘤體積與PFS、OS顯著相關(guān)低級別膠質(zhì)瘤治療進(jìn)展輔助TMZ化療治療低級別膠質(zhì)瘤的分子和影像學(xué)標(biāo)記研究?

低風(fēng)險(xiǎn)組：1p19q雜合性缺失及治療前腫瘤體積

≤

68

cm3?

低風(fēng)險(xiǎn)組可能從TMZ輔助化療中獲益輔助TMZ化療治療低級別膠質(zhì)瘤的分子和影像學(xué)標(biāo)記研究低級別膠質(zhì)瘤治療進(jìn)展?

結(jié)論：一些分子標(biāo)記及放療前腫瘤體積與低級別

WHO

II級膠質(zhì)瘤預(yù)后相關(guān)；?

存在1p19q雜合性缺失，術(shù)后腫瘤殘留局

限的患者可能從輔助TMZ化療中獲益。低級別膠質(zhì)瘤治療進(jìn)展1生物靶區(qū)的確定預(yù)測治療和生存獲益2影像學(xué)進(jìn)展區(qū)分病灶的真性進(jìn)展與假性進(jìn)展

II級星形細(xì)胞瘤灌注rCBV圖,

rCBV0.72III級星形細(xì)胞瘤灌注rCBV圖,

rCBV3.6磁共振灌注反映血流及良惡性影像學(xué)進(jìn)展NeuroImage:

Clinical

8

(2015)

448–454影像學(xué)進(jìn)展

病理證實(shí)的WHOIII級膠質(zhì)瘤，T2稍高信號，T1增強(qiáng)無明顯強(qiáng)化，與低級別膠質(zhì)瘤難以鑒別，靶區(qū)無法勾畫，行灌注成像后，

rCBV定量偽彩圖顯示腫瘤高灌注，紅色和黃色區(qū)域。根據(jù)灌注圖勾畫生物靶區(qū)（BTV）（紅線）影像學(xué)進(jìn)展

WHOIV級膠質(zhì)瘤術(shù)后。強(qiáng)化區(qū)域及水腫帶是否有腫瘤殘留？灌注圖像提示周圍水腫帶有腫瘤浸潤的高灌注區(qū)。根據(jù)T1增強(qiáng)勾畫GTV（橙色）與根據(jù)高灌注區(qū)勾畫GTV1（紅線）對比，有脫靶。顯示功能定量MR在靶區(qū)勾畫中的重要性。影像學(xué)進(jìn)展

WHOIV級膠質(zhì)瘤。T2顯示大片水腫帶，腦室受壓，T1增強(qiáng)并不能很好

的顯示腫瘤的邊界及周圍浸潤。根據(jù)rCBV高灌注區(qū)勾畫GTV（紅線）CTV（黃線），周圍浸潤范圍更清晰，灌注高低與腫瘤惡性程度及預(yù)后相關(guān)。并對高灌注區(qū)域（黑線）進(jìn)行劑量雕刻。影像學(xué)進(jìn)展

WHOIV級膠質(zhì)瘤。T1增強(qiáng)并不能很好的顯示腫瘤的邊界及周圍浸潤。需根據(jù)rCBV高灌注區(qū)勾畫GTV（紅線）。顯示功能定量MR在靶區(qū)勾畫中的重要性。影像學(xué)進(jìn)展

灌注上排病變?yōu)榉暖熀蠓派湫阅X壞死，花環(huán)樣強(qiáng)化伴周圍水腫，但無明顯灌注增高。下排為放療后腫瘤復(fù)發(fā)，花環(huán)樣強(qiáng)化伴周圍水腫，灌注掃描該區(qū)域呈明顯高灌注。區(qū)分病灶的真性進(jìn)展與假性進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展例數(shù)中位生存期(月)總計(jì)6819.9真性進(jìn)展4413.4假性進(jìn)展2434.7假性進(jìn)展合并MGMT(+)54.1假性進(jìn)展真性進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展

GBM的假性進(jìn)展，

尤其是合并MGMT

甲基化時(shí)，預(yù)后好該病例通過測量強(qiáng)化區(qū)域外水腫帶的ADC值，提示強(qiáng)

化帶周圍腫瘤細(xì)胞浸潤，GTV將在強(qiáng)化區(qū)域外擴(kuò)。GTV影像學(xué)進(jìn)展

*

2008

Contrast-enhanced

T1-weighted

digital

subtraction

maps

combined

with

diffusion

MRI

to

identify

recurrent

glioblastoma

patients

that

benefit

from

bevacizumab

therapy.

Presenting

Author:

Benjamin

M.Ellingson,

Department

of

Radiological

Sciences,

Biomedical

Physics,

and

Bioengineering;

University

of

California,Los

Angeles,

Los

Angeles,

CA對復(fù)發(fā)的GBM患者，功能MRI預(yù)測貝伐單抗的治療獲益*方法：105名復(fù)發(fā)的GBM患者，予貝伐單抗治療，治療前后行fMRI，測ADC值，并計(jì)算增強(qiáng)前后的T1WI的差值

結(jié)果：治療前高ADC值、貝伐單抗治療后ADC值減少25%

以上的患者，有更好的PFS

(Cox,

P0.01;

c-index

0.61)及OS(P0.001;

cindex0.60)，其余患者有更多或更早的出現(xiàn)進(jìn)展的機(jī)會(huì)影像學(xué)進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展破壞影像學(xué)進(jìn)展

受壓

浸潤

DWI與DTI

評價(jià)腦腫瘤與周圍白質(zhì)的關(guān)系DTI反映神經(jīng)纖維束受壓、破壞。鄰近神經(jīng)纖維束的靶區(qū)設(shè)計(jì)及放療劑量，損傷與生存質(zhì)量。影像學(xué)進(jìn)展DTI反映脊髓星形細(xì)胞瘤與神經(jīng)纖維束的受壓、破壞影像學(xué)進(jìn)展男性，47歲，髓母細(xì)胞瘤，DTI反映神經(jīng)纖維束的受壓移位影像學(xué)進(jìn)展

TumorChoNormal

NAACho

Cr

Necrosis

生物化學(xué)層面上顯示病變的物質(zhì)代謝影像學(xué)進(jìn)展磁共振波譜分析

MRS反映代謝CTV？/LOWGTV？/HIGHA為增強(qiáng)像顯示腫瘤區(qū)域，波譜示高Cho/Cr

低

NAA/CrB顯示未強(qiáng)化區(qū)域有腫瘤侵潤(波譜同A)，比T1強(qiáng)化范圍大，應(yīng)勾畫為GTV。C顯示對側(cè)正常波譜影像學(xué)進(jìn)展

MRS盡管有其獨(dú)特優(yōu)越性,其勾畫放療靶區(qū)的精度有待于提高將MRI和MRSI進(jìn)行圖像融合勾畫腦膠質(zhì)瘤放療靶區(qū)以提高適形精度最新成像技術(shù)定量標(biāo)出特征波譜偽彩圖,直觀顯示腫瘤靶區(qū)影像學(xué)進(jìn)展

定量標(biāo)出特征波譜偽彩圖，直觀顯示腫瘤靶區(qū)，如上圖所示Cho/NAA比值增高區(qū)域提示腫瘤殘留或浸潤，勾畫GTV（紅線）GTV影像學(xué)進(jìn)展France,

phase

II,

220

patients

in

3

years.(NCT01507506)

60Gy/30f

(3DCRT

vs

IMRT)

vs

72Gy/30f3DCRT

60GyIMRT

60GySIB-IMRT

72Gy

Cho/NAA

≥

2.00anatomic-metabolic

images右側(cè)額葉間變性星形細(xì)胞瘤術(shù)后放療后7個(gè)月，再次出現(xiàn)強(qiáng)化灶，

MRS定量分析Cho/NAA及Cho/Cr無明顯增高，組織學(xué)證實(shí)為放射性腦損傷。病理切片顯示血管壁增厚（白箭頭）磁共振波譜分析鑒別腫瘤復(fù)發(fā)或壞死影像學(xué)進(jìn)展右側(cè)額葉多膠母術(shù)后放療后5個(gè)月，再次出現(xiàn)強(qiáng)化灶，MRS定量分

析Cho/NAA及Cho/Cr明顯增高，組織學(xué)證實(shí)為腫瘤復(fù)發(fā)。病理

切片顯示大小不等、形態(tài)不規(guī)則、濃染腫瘤細(xì)胞（白箭頭）磁共振波譜分析鑒別腫瘤復(fù)發(fā)或壞死影像學(xué)進(jìn)展Prospective

analysis

of

serial

FLT-PET

scanning

to

discriminate

between

true

and

pseudoprogression

inglioblastoma.

Presenting

Author:

Martha

W.den

Hollander,

Department

of

Medical

Oncology,

University

MedicalCenter

Groningen,

Groningen,

NetherlandsFLT-PET不能區(qū)分GBM患者的假性和真性進(jìn)展結(jié)果：30例患者，SUVmax的變化在真性和假性進(jìn)展中沒有差別方法：放化療開始前及4周時(shí)行FLT-PET和MRI，并在3周TMZ輔助化療后行MRI，分析SUVmax的變化率結(jié)論：

FLT-PET不能區(qū)分GBM患者的假性和真性進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展對GBM患者，F(xiàn)LT-PET

的基線SUVmax水平與OS相關(guān)影像學(xué)進(jìn)展?

放療時(shí)機(jī)：前瞻性RCT顯示術(shù)后早期放療可明顯延長患者的PFS，

但對OS無明顯改善（I級證據(jù)）。年齡＞40歲且術(shù)后有殘留預(yù)后

較差的患者，術(shù)后盡早放療?

放療劑量：劑量45~54Gy。術(shù)后放療分為高劑量組（64.8G