三胚層器官發(fā)生專家講座

第五章三胚層-器官發(fā)生三胚層器官發(fā)生專家講座第1頁脊椎動物三胚層形成部分器官三胚層器官發(fā)生專家講座第2頁一、外胚層與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（一）中樞系統(tǒng)形成

神經(jīng)管(neuraltube)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)原基，其形成稱為neurulation。其方式分primaryneurulation和secondaryneurulation兩種。1.Primaryneurulation:

由外胚層細(xì)胞增殖、內(nèi)陷并最終離開外胚層表面而形成中空神經(jīng)管。絕大多數(shù)脊椎動物前部神經(jīng)管形成采取此種方式。三胚層器官發(fā)生專家講座第3頁

外胚層細(xì)胞命運：背部中線區(qū)細(xì)胞將形成腦和脊髓；中線區(qū)外側(cè)細(xì)胞將生成皮膚；上述二者相交處細(xì)胞為神經(jīng)嵴細(xì)胞(neuralcrest)，它們將遷移各處形成外周神經(jīng)元、色素細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等。三胚層器官發(fā)生專家講座第4頁

神經(jīng)管形成起始：來自背部中胚層信號誘導(dǎo)預(yù)置神經(jīng)板邊緣細(xì)胞背側(cè)收縮，而預(yù)置表皮細(xì)胞向中線移動，使表皮與神經(jīng)板交接處凸起形成神經(jīng)褶。三胚層器官發(fā)生專家講座第5頁

Primaryneurulation過程三胚層器官發(fā)生專家講座第6頁三胚層器官發(fā)生專家講座第7頁神經(jīng)管形成掃描電鏡圖三胚層器官發(fā)生專家講座第8頁人類胚胎神經(jīng)管閉合缺點癥

不一樣區(qū)域神經(jīng)管封口時間不一樣。第二區(qū)封口失敗，胚胎前腦不發(fā)育，即致死性無腦癥；第5區(qū)不封口造成脊柱裂口癥。

Sonichedgehog,Pax3,openbrain等基因是神經(jīng)管閉合所必需。孕婦服用葉酸和適量膽固醇可降低胎兒神經(jīng)管缺點風(fēng)險。三胚層器官發(fā)生專家講座第9頁

2.SecondaryNeurulation

特點：神經(jīng)管由胚胎內(nèi)細(xì)胞組成實心索中空而成。鳥類、哺乳類、兩棲類動物胚胎后部神經(jīng)管及魚類胚胎全部神經(jīng)管形成采取此種方式。三胚層器官發(fā)生專家講座第10頁3.腦分區(qū)三胚層器官發(fā)生專家講座第11頁后腦分區(qū)

脊椎動物后腦普通都再分出多個菱腦原節(jié)(rhom-bomeres),每個菱腦原節(jié)是一個發(fā)育單位，節(jié)內(nèi)細(xì)胞可交換，而節(jié)間不能交換。

后腦產(chǎn)生控制面部和頸部神經(jīng)，其產(chǎn)生神經(jīng)嵴細(xì)胞分化出周圍神經(jīng)和面部骨骼和結(jié)締組織。三胚層器官發(fā)生專家講座第12頁神經(jīng)嵴細(xì)胞

發(fā)生部位:神經(jīng)管閉合處神經(jīng)管細(xì)胞和與神經(jīng)管相接外表層細(xì)胞，它們間質(zhì)細(xì)胞化而成為神經(jīng)嵴細(xì)胞。

特點:含有遷移性。

分化命運：因發(fā)生部位和遷移目標(biāo)地不一樣而不一樣?？煞只癁楦杏X、交感及副交感神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞；腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞；表皮中色素細(xì)胞；頭骨軟骨和結(jié)締組織等。

三胚層器官發(fā)生專家講座第13頁軀干神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移

Dorsolateralmigrationpathway:由背部向側(cè)翼、再向腹部遷移，位于表皮與體節(jié)之間，分化為色素細(xì)胞。

Ventralmigrationpathway:進(jìn)入體節(jié)遷移，有在體節(jié)中形成背根神經(jīng)節(jié)，有穿越體節(jié)前半?yún)^(qū)分化為交感神經(jīng)和腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞。

遷移機(jī)制：即將遷移前表示Slug蛋白,用反義寡核苷酸抑制SlugmRNA造成其不遷移；E-和N-cadherin在遷移前表示，在遷移時停頓表示。三胚層器官發(fā)生專家講座第14頁其它組織對神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移影響

體節(jié)細(xì)胞影響:不一樣A－P部位神經(jīng)嵴細(xì)胞都只能從體節(jié)前半部遷移，即使將體節(jié)做180o旋轉(zhuǎn)也如此。其原因可能是后半部表示跨膜蛋白Eph組員，而神經(jīng)嵴細(xì)胞表示其配體，二者互作產(chǎn)生排斥。

神經(jīng)管和脊索影響:均抑制神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移。假如神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移前將神經(jīng)管沿D－V軸轉(zhuǎn)180o,則神經(jīng)嵴細(xì)胞向胚胎背部方向遷移。三胚層器官發(fā)生專家講座第15頁頭部和胸部神經(jīng)嵴細(xì)胞

頭部神經(jīng)嵴細(xì)胞:向背側(cè)方向移動，分化為面部軟骨、骨、頭部神經(jīng)元膠質(zhì)細(xì)胞、肌肉等。心神經(jīng)嵴(cardiacneuralcrest):部分后腦后部神經(jīng)嵴細(xì)胞產(chǎn)生主動脈內(nèi)皮細(xì)胞和產(chǎn)生主動脈與肺動脈之間隔膜.三胚層器官發(fā)生專家講座第16頁Waadenburg綜合征三胚層器官發(fā)生專家講座第17頁三胚層器官發(fā)生專家講座第18頁PAX3與WS1和WS3：PAX3基因是PAX家族組員之一，主要特征是含有配對域(paireddomain)和一個高度保守能與DNA結(jié)合氨基酸結(jié)構(gòu)域，PAX3是一個轉(zhuǎn)錄因子，在小鼠神經(jīng)管、發(fā)育腦組織、神經(jīng)脊及其衍生物中都有表示，是神經(jīng)管閉合所必需。主要功效是經(jīng)過控制靶基因從而調(diào)控胚胎生長發(fā)育，在骨骼肌肉形成過程中發(fā)揮主要作用。Tassabehji等最早報道WS1患者PAX3基因突變，后續(xù)研究發(fā)覺90%WS1和50%WS3可檢測到PAX3基因突變。三胚層器官發(fā)生專家講座第19頁MITF、SNAI2與WS2：人類MITF基因編碼MITF是一個螺旋一環(huán)一螺旋堿性亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子，這些蛋白質(zhì)經(jīng)過HLH—Zip結(jié)構(gòu)域形成同源或異源二聚體后以其基本DNA結(jié)合域與DNA結(jié)合參加調(diào)控各種生長發(fā)育過程，尤其是色素細(xì)胞存活、增殖和分化。色素細(xì)胞缺點能夠引發(fā)色素分布異常，耳蝸血管紋色素細(xì)胞缺失可引發(fā)耳聾。WS2患者M(jìn)ITF基因突變最早是Tassabehji研究報道。隨即大量研究發(fā)覺許多WS2家系有MITF基因突變，據(jù)推測大約有15-20%WS2患者有MITF基因突變。SNAI2(SLUG)是一個鋅指轉(zhuǎn)錄因子，遷徙神經(jīng)脊細(xì)胞可表示。最新研究揭示小鼠slug基因雜合突變可引發(fā)小鼠出現(xiàn)額頂及腹部毛發(fā)變白改變，提醒人類SNAI2(sLuG)可能參加WS形成，Martin等檢測38個無MITF突變WS2，其中2個WS2表現(xiàn)SNAI2(SLUG)雜合缺失，深入試驗表明MITF可與SNAI2(sLuG)開啟子E盒相作用而調(diào)整色素細(xì)胞生長發(fā)育。三胚層器官發(fā)生專家講座第20頁EDN3、EDNRB、SOX10與WS4：EDN3定位于20q13.2-q13.3區(qū)間，據(jù)推測其能有效促進(jìn)胚胎組織色素細(xì)胞有絲分裂，并可改變其分化過程，使其含有膠質(zhì)細(xì)胞一色素細(xì)胞雙向分化潛能。EDN3受體基因EDNRB定位于13q22，其編碼EDN3受體蛋白配體。研究發(fā)覺部分WS4患者有EDN3和EDNRB突變。SOX10是DNA結(jié)合蛋白中含有高活動組分(highmobilitygroup，HMG)超家族組員之一，在胚胎神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育中最先表示并促進(jìn)外周神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。自Pingault等在一個WS4檢測到SOXl0突變以來，已經(jīng)發(fā)覺各種SOXl0突變與WS4相關(guān)。WS4為常染色體隱性遺傳且多為散發(fā)病例。三胚層器官發(fā)生專家講座第21頁(二)表皮及其衍生物發(fā)育1表皮細(xì)胞起源胎皮和基底層基底層-棘層-顆粒層-過渡型細(xì)胞-角質(zhì)層三胚層器官發(fā)生專家講座第22頁大皰型表皮松懈癥三胚層器官發(fā)生專家講座第23頁三胚層器官發(fā)生專家講座第24頁膠原蛋白7三胚層器官發(fā)生專家講座第25頁家族性良性慢性天皰瘡三胚層器官發(fā)生專家講座第26頁三胚層器官發(fā)生專家講座第27頁ATP2C1ATP2C1編碼蛋白質(zhì)（hspcA1

）是一個存在于高爾基體內(nèi)新型鈣泵ATP酶，在角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)高度表示。鈣泵在調(diào)整角質(zhì)形成細(xì)胞之間黏附作用還不明確，但因為基因突變造成細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度改變可能會造成蛋白水解或鈣粘連蛋白構(gòu)象改變，使它們出現(xiàn)不正常分布，進(jìn)而造成角質(zhì)形成細(xì)胞分離。ATP2C1突變將造成hspcA1功效障礙，所以hspcA1功效正常行使對于維持表皮結(jié)構(gòu)完整性起著主要作用。三胚層器官發(fā)生專家講座第28頁2皮膚衍生物三胚層器官發(fā)生專家講座第29頁念珠狀發(fā)三胚層器官發(fā)生專家講座第30頁三胚層器官發(fā)生專家講座第31頁hHB6(人毛發(fā)堿性角蛋白6)。當(dāng)前已知毛細(xì)胞角蛋白定位于I型角蛋白簇17q12.21或Ⅱ型角蛋白簇12q13上。致病突變發(fā)生在對正常纖絲裝配關(guān)鍵區(qū)段。三胚層器官發(fā)生專家講座第32頁二、中胚層

神經(jīng)胚期中胚層分為5個區(qū)

1位于胚胎后面中央脊索中胚層—脊索

2背部體臂中胚層—體節(jié)和神經(jīng)管兩側(cè)中胚層-背部許多結(jié)締組織

3中段中胚層—泌尿系統(tǒng)和生殖器官

4離脊索稍遠(yuǎn)側(cè)板中胚層—心臟、血管、血