精喹禾靈的生產(chǎn)現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢

精喹禾靈的生產(chǎn)現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢

自1995年在中國實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)以來，經(jīng)過15年的發(fā)展，生產(chǎn)工藝日益完善，原材料成本大幅下降，原藥物質(zhì)量顯著提高。已達(dá)到并超過國際生產(chǎn)水平?，F(xiàn)在是主要的外國國家。由于精喹禾靈農(nóng)藥的超高效、持效長、對哺乳動(dòng)物毒性低、對作物安全性好等特點(diǎn),銷售量逐年增加,國內(nèi)的生產(chǎn)廠家和裝置能力也迅速增多、擴(kuò)大。總體來看,目前生產(chǎn)上主要采用兩條不同的工藝路線,2,6-二氯喹惡啉(I)和對苯二酚是兩條路線必要的中間體。其中一條路線即由(I)與對苯二酚反應(yīng)生成6-氯-2-(4-羥基苯氧基)喹啉,再與S(-)對甲苯磺?；樗嵋阴シ磻?yīng)得到產(chǎn)品;另一條路線將S(-)對甲苯磺?；樗嵋阴ヅc對苯二酚反應(yīng)得到R(+)2-(4-羥基苯氧基)丙酸乙酯,然后與(I)反應(yīng)得到產(chǎn)品。文章主要介紹的工藝路線與傳統(tǒng)路線不同,以D-乳酸甲酯為起始原料,經(jīng)α-OH取代,得到α鹵代的D-丙酸酯;堿性條件下α鹵代D-丙酸酯水解得到α鹵代D-丙酸鹽,堿性條件下4-(6-氯-2喹喔啉氧基)苯酚取代α位上的鹵代基,酸化得到(R)-2-[4(6-氯-2-喹喔啉氧基)苯氧基]丙酸;(R)-2-[4(6-氯-2-喹喔啉氧基)苯氧基]丙酸乙酯化得到目標(biāo)產(chǎn)物精喹禾靈。該工藝解決了以上兩種傳統(tǒng)工藝的不足,產(chǎn)品質(zhì)量不需脫色和重結(jié)晶,一次性達(dá)到97%以上,且收率高、反應(yīng)周期短,成本優(yōu)勢明顯。1優(yōu)良品種法的傳統(tǒng)方法1.12合成精喹禾靈的路線以對氯鄰硝基乙酰乙酰苯胺為起始原料,制得中間體2-羥基-6-氯喹惡啉,再經(jīng)氯化后得到2,6-二氯喹惡啉。目前國內(nèi)廠家多數(shù)采用這條路線,約占目前我國精喹禾靈生產(chǎn)能力的95%以上。采用該路線合成精喹禾靈,原材料立足國內(nèi),合成工藝比較簡單,但其缺點(diǎn)是合成收率較低,生產(chǎn)成本高;產(chǎn)品含量較低;產(chǎn)品外觀差。所以,目前國內(nèi)僅有少數(shù)企業(yè)用該路線生產(chǎn)精喹禾靈。該合成工藝所有原料立足于國內(nèi),目前國內(nèi)生產(chǎn)廠家基本上都采用這條路線。但其最后一步縮合不能一次性使產(chǎn)品含量達(dá)到95%以上,需要重結(jié)晶;而且產(chǎn)品需要進(jìn)行脫色處理。2采用益鶴靈合成法2.1n-[2-氯丙酸甲酯]i的合成向帶有冷凝管、滴液漏斗、溫度計(jì)的250mL的四口燒瓶中加入20.4gD-乳酸甲酯,在10±5℃條件下加入2g三乙胺,攪拌下滴加28.7氯化亞砜,滴加完成后在5℃以下保溫?cái)嚢?h,升溫至70℃回流3h,停止反應(yīng),降溫到35℃,加壓抽去氯化氫,二氧化硫,氯化亞砜等,基本抽干后,加入50g10%的氯化鈉水溶液,攪拌10min,分出水相,重復(fù)三次,用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到中性,加入干燥劑干燥,得到含量為97%D-2-氯丙酸甲酯(I)23.9g,收率95%。2.2d-二甲酰氧基甲基丙酸的合成將0.1mol的D-2-氯丙酸甲酯加入到燒瓶中,再加入0.11mol的濃度為50%的氫氧化鈉堿液,快速攪拌,控制最高溫度不超過60℃,當(dāng)不出現(xiàn)分層時(shí),D-2-氯丙酸鈉(II)溶液制備完成。2.3d-2-氯丙酸鈉溶液的配制將28.2g4-(6-氯喹喔啉氧基)-苯酚,150mL甲苯,20mLDMF,4.2g氫氧化鈉,加入到四口燒瓶中,抽負(fù)壓,攪拌升溫,帶水。帶水完成后,在恒沸狀態(tài)下,將制備好的D-2-氯丙酸鈉溶液滴加到燒瓶中。滴加完成后,在恒沸狀態(tài)下保溫4h,取跟蹤樣,合格后,處理,加定量的水,水洗,分層,水層回收,將水層酸化至pH到3,得濕品,干燥,得到干品產(chǎn)物(R)-2-[4(6-氯-2-喹喔啉氧基)苯氧基]丙酸(III)34.9g,含量96.5%,收率98%。2.4無水乙醇改性苯將68.9g2-[4-(6-氯-2-喹喔啉氧基)苯氧基]丙酸加入500mL燒瓶中,加入300mL苯,1g濃硫酸。攪拌升溫,帶水。帶水完成后,在回流狀態(tài)下滴加11.6g無水乙醇,邊滴加邊帶水,滴加完成后在回流狀態(tài)下,保溫2h,反應(yīng)完成。處理,加水水洗,將水洗完的溶劑層,脫色,脫溶劑,溶劑脫完后,加入乙醇結(jié)晶,過濾,烘干。得到精喹禾靈62.4g,總酯含量98%,光學(xué)含量99.5%,R體為97.51%,收率為82.0%。3藝的重結(jié)晶、脫色見圖1、2。綜上所述,精喹禾靈新工藝不需進(jìn)行重結(jié)晶和脫色處理,外觀為白色晶體,產(chǎn)品質(zhì)量一次性達(dá)到97%以上,而且生產(chǎn)成本下降3000余元。4江西武藏野d-乳酸甲酯精喹禾靈新工藝與傳統(tǒng)工藝相比較,無論從成本、外觀、產(chǎn)品質(zhì)量上,優(yōu)勢明顯。目前國內(nèi)只有江西武藏野生產(chǎn)D-乳酸甲酯,產(chǎn)能小,成本高。伴隨D-乳酸甲酯成本的下降,精喹禾靈利潤空間必將擴(kuò)大,該工藝必將代替?zhèn)鹘y(tǒng)工藝,成為今后生產(chǎn)的主流。1.2合成精喹禾靈從2,6-二氯喹惡啉出發(fā),傳統(tǒng)合成方法有兩條工藝路線。從對甲基苯磺酰氯出發(fā),同L-乳酸乙酯磺?；磻?yīng),得到S(-)對甲基苯磺?；樗嵋阴?再和對苯二酚反應(yīng)得到HPE(R(+)2-(4-羥基苯氧基)丙酸乙酯),然后由HPE與2,6-二氯喹惡啉反應(yīng),合成精喹禾靈。反應(yīng)方程式如下:(B)由2,6-二氯喹惡啉與對苯二酚反應(yīng),得到中間體6-氯-2-(4-羥基苯氧基)喹