藥物分析一 藥品質量研究的內容與藥典概況

1第一章

藥品質量研究的內容與藥典概況學習要求掌握藥品質量和穩(wěn)定性研究的目的與內容、藥品標準制定的方法和原則熟悉藥物分析的術語，藥品標準的類型，中國藥典的進展和內容，主要國外藥典的內容了解藥品檢驗的基本程序2藥品標準：根據藥物自身的理化與生物學特性，按照批準的來源、處方、生產工藝、貯藏運輸條件等所指定的，用以檢測藥品質量是否達到用藥要求并衡量其質量是否穩(wěn)定均一的技術規(guī)定。3示例：阿司匹林（P11)

品名；結構式；分子式與分子量；化學名;含量規(guī)定；性狀；鑒別；檢查；含量測定；類別；貯藏；制劑國家標準：《中華人民共和國藥典》2010版456藥品標準的內涵：真?zhèn)舞b別、純度檢查、品質要求三個方面集中表現為使用過程中的安全性、有效性和質量可控性7突發(fā)事件和藥害事件事件狀況原因問題“齊二藥”亮菌甲素誤用二甘醇導致13人腎衰死亡程序松-素質低-降成本-失職輔料問題:管理、質量安徽華源“欣弗”事件輸液導致11人死亡擅改工藝：滅菌-降溫度-縮時間-增容量，無菌熱原不合格仿制與改劑型問題：劑型與工藝合理性、資料真實性上海華聯“甲氨蝶呤”事件鞘內注射導致130人神經損傷降低成本共用生產線-清場不徹底GMP管理與執(zhí)行問題巴拿馬“TD甘油”事件化工輔料出口，巴拿馬重包裝，誤作口服制劑，多名兒童死亡化工輔料誤作藥用-任意修改標簽化工輔料出口管理問題美國百特“肝素鈉”事件百特所用常州凱普原料導致4人死亡、300多人不良反應凱普未注冊-直接供美原料-未GMP認證、FDA亦未認證非藥用原料出口管理問題第一節(jié)藥品質量研究的目的8制定藥品標準，加強對藥品質量的控制及監(jiān)督管理，保證藥品的質量穩(wěn)定均一并達到用藥要求，保障用藥的安全、有效和合理藥品質量的優(yōu)劣直接影響到藥品的安全性與有效性，關系到用藥者的健康與生命安危。9藥品標準方面制藥企業(yè)一直沒有成為標準制修訂工作的主體、標準提高的良性機制尚未形成標準經費長期投入不足，導致質量標準項目缺乏、方法老化、限度寬松全部國家標準中，只有約占五分之一的品種即《中國藥典》收載的品種（3214種）能在五年內實現全面修訂提高其余標準大都十幾年或幾十年沒有修訂，難于實現對藥品質量的有效控制10意義：1）制訂并貫徹統一的藥品標準，將對我國的醫(yī)藥科學技術、生產管理、經濟效益和社會效益產生良好的影響與促進作用2）搞好藥品標準工作，必將有利于促進藥品國際技術交流和推動進出口貿易的發(fā)展11《中華人民共和國藥典》簡稱為《中國藥典》內容凡例:解釋和使用藥典的指導原則正文:所收載藥品或制劑的質量標準附錄:制劑通則、通用檢測方法和指導原則第二節(jié)藥品質量研究的主要內容12中國藥典配套使用的相關書籍：①《臨床用藥須知》②《藥品紅外光譜集》③《中藥彩色圖集》④《中藥薄層彩色圖集》⑤《中國藥品通用名稱》13一、藥品質量標準術語收載在《中國藥典》凡例中凡例：是為正確使用《中國藥典》進行藥品質量鑒定的基本原則，是對《中國藥典》正文、附錄及與質量檢定有關的共性問題的統一規(guī)定有關規(guī)定具有法律約束力14為所收載藥品或制劑的質量標準基本內容有：品名；結構式；分子式與分子量；來源或化學名;含量或效價規(guī)定；處方；制法；性狀；鑒別；檢查；含量測定；類別；貯藏；制劑示例P11：阿司匹林（一）正文15制劑通則；生物制劑通則；1.主要內容通用檢測方法；生物檢測法；

試藥和試紙；溶液配制；原子量表制劑通則有：片劑；注射劑等21種，均有規(guī)定檢查項目。

2.內容舉例通用檢測方法有：一般鑒別方法；分光光度法色譜法；一般雜質檢查等。試液、指示劑、標準溶液的配制與標定等。（二）附錄16中文藥名：照《中國藥品通用名稱》命名英文藥名：采用國際非專利藥品命名原則(INN)

有機藥物化學名：《有機化學命名原則》（三）藥品名稱17（四）性狀對藥品的外觀、臭、味、溶解度以及物理常數等的規(guī)定，反映的是藥物特有的物理性質1.外觀性狀：色澤、聚集狀態(tài)、臭、味、在空氣中的穩(wěn)定性等182.溶解度中國藥典凡例有明確的規(guī)定極易溶解、易溶、略溶、微溶等193.物理常數熔點比旋度吸收系數餾程折光率粘度相對密度酸值碘值20（五）鑒別不完全代表對該藥品化學結構的確證21反映了藥品安全性和有效性的試驗方法和限度、均一性和純度等制備工藝要求等標準規(guī)定的雜質檢查項目指藥品在按既定工藝進行生產和正常的貯藏過程中可能含有或產生并需要控制的雜質改變生產工藝要考慮修訂有關項目（六）檢查22安全性：異常毒性、降壓物質、熱原、細菌內毒素、無菌等有效性：以臨床療效評價均一性：溶出度、裝量差異、含量均勻度、生物利度等純度：雜質檢查23（七）含量測定采用規(guī)定的試驗方法，用于測定原料及制劑中有效成分的含量。一般采用化學、儀器或生物測定方法24（八）制劑的規(guī)格系指每一支、片或其他每一個單位制劑中含有主藥的重量（或效價）或含量（%）或裝量，即制劑的標示量。例：鹽酸雷尼替丁注射液：①2ml:50mg；②5ml:50mg。25（九）貯藏藥品的質量和有效期限直接受貯存條件和保管環(huán)境和條件影響，凡例中用不同的術語表示貯存和保管的基本要求。例：遮光、密閉、密封、陰涼處、涼暗處、冷處等26（十）檢驗方法和限度檢驗方法:

采用其他方法時，應與藥典方法作比較試驗，在仲裁時，應以藥典方法為準。限度：★原料藥含量(%)，一般按重量計；

★如規(guī)定上限為>100%時，是指藥典方法可能達到的數值，并非真實含有量；

★如未規(guī)定上限，是指不超過101.0%；★制劑的含量以標示量的百分含量表示。27

標準品：是指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量測定或效價測定的標準物質，按效價單位計，以國際標準品進行標定。

對照品：為化學藥品標準物質，除另有規(guī)定外，均按干燥品（或無水物）進行計算后使用。（十一）標準物質28（十二）計量（1）法定計量單位名稱和單位符號

長度、體積、壓力等（2）滴定液和試液的濃度

單位：mol/L

區(qū)別：XXX滴定液（YYYmol/L）需精密標定

YYYmol/LXXX溶液不需要精密標定29（3）溫度

通常用℃表示溫度的描述：

水浴溫度：除另有規(guī)定，均指98℃~100℃

室溫（常溫）：指10℃~30℃

放冷：指放冷至室溫（4）常用比例符號%：%（g/g）、%（ml/ml）

%（ml/g）、%（g/ml）（5）液體的滴：

20℃時，1滴=0.05ml，1.0ml水為20滴30

1.稱重與量取

稱?。?.1g，指0.06-0.14g2g，指1.5-2.5g2.0g，指1.95-2.05g

稱定：指所稱取重量的百分之一

精密稱定：指所稱取重量的千分之一

精密量?。褐阜纤矿w積移液管的精密度

“約”若干：指不超過規(guī)定量的±10%（十三）精確度312.恒重除另有規(guī)定外，指供試品連續(xù)兩次干燥或熾灼后的重量差異在0.3mg以下的重量。注意：干燥至恒重的第二次及以后各次稱重均應在規(guī)定條件下繼續(xù)干燥1小時后進行，熾灼至恒重的第二次稱重應在繼續(xù)熾灼30分鐘后進行。323.空白試驗試驗中的“空白試驗”是指在不加供試品或以等量溶劑替代供試液的情況下，按同法操作所得的結果。含量測定中的“并將滴定的結果用空白試驗校正”指按供試品所耗滴定液的量（ml）與空白試驗中所耗滴定液量（ml）之差進行計算。33三、藥品標準制定的原則以保證藥品質量可控、安全有效為目的堅持“科學性、先進性、規(guī)范性和權威性”原則34科學性根據藥品劑型、生產工藝、流通、使用各個環(huán)節(jié)的實際因素，科學地設定檢查、含量測定等項目和要求。倡導簡單實用、經濟環(huán)保、符合國情352.先進性對于多企業(yè)生產的同一品種，標準的制定做到“就高不就低”。

在國情允許條件下盡可能采用先進的方法或技術。如果所研究的新藥國外已有標準，國內標準要盡量達到或超過國外的標準。363.規(guī)范性需按照SFDA頒布的法律、規(guī)范和指導原則、的要求進行。374.權威性具有法律效力例：某廠生產的某原料藥經檢查，雜質檢查不合格，應該如何處理？A.降價處理B.燒掉銷毀

C.內部使用

D.重新精制38四、藥品質量研究的內容名稱性狀鑒別檢查含量測定貯藏39原料藥制劑在確證化學結構或組成的基礎上進行，更注重于自身的理化性質與生物學特性、穩(wěn)定性、雜質與純度的控制。在原料藥研究的基礎上進行，結合制劑處方工藝，則更注重其安全性、有效性、均一性和穩(wěn)定性。側重點40（一）原料藥的結構確證常用：有機光譜分析法元素分析、紫外-可見吸收光譜、IR、NMR、MS、粉末X-射線衍射、單晶X-射線衍射、熱分析等41（二）命名原則原則上按INN命名的原則確定英文名和拉丁名，再譯成中文正式品名。1.主要原則

（1）藥品的名稱應明確、簡短、科學基團關系，采用通用詞干體現如：頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢尼西呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮42（2）避免采用有關解剖學、生理學、病理學、藥理作用和治療學給患者以暗示的藥名。如：風濕靈、抗癌靈43（3）

對沿用已久的藥名，一般不輕易變動，如必須變動，應將原有名作為副名過渡，以免造成混亂。撲爾敏→馬來酸氯苯那敏安定→地西泮羥氨芐青霉素鈉→阿莫西林442.化學原料藥命名細則（1）無機化學藥品：

簡單的化學名，或常用的通俗名

氯化鈉鹽酸45（2）有機化學藥品：簡短的化學名，或習用的通俗名，也可根據藥物的具體情況，采用音譯如：Morphine嗎啡意譯如：paracetamol對乙酰氨基酚音意合譯如：Chloroquine氯喹46鹽類藥品：酸名列前，鹽基列后

硫酸鏈霉素

酯類藥品：可直接命名為XX酯氯貝丁酯季銨類藥品：一般將氯、溴置于銨前

苯扎溴銨

47（3）天然來源的藥品，可以以該藥品來源或化學分類來考慮。如：罌粟堿青蒿素483.化學藥物制劑的命名細則4.中藥通用名稱命名細則49（三）藥物的性狀是藥品質量的重要表征外觀、臭味、溶解度、理化常數等501.外觀與臭味外觀性狀是對藥品的色澤和外表的感官規(guī)定允許藥品因生產工藝不同而性狀稍有差異性狀對質量有較大影響時要嚴格控制臭是指藥物本身固有的味道對毒、劇、麻藥，不做“味”的記述512.溶解度在一定溫度、壓力和溶劑條件下，一定量的飽和溶液中溶質的含量與藥物的化學結構和溶劑的特性有關通?？疾焖幬镌谒俺Ｓ萌軇ㄅc該藥物溶解特性密切相關的、配制制劑、制備溶液或精制操作所需用的溶劑等）中的溶解度。523.物理常數（1）熔點定義：系指一種物質由固體熔化成液體的溫度，熔融同時分解的溫度，或在熔化時自初熔至全熔的一段溫度。53初熔全熔樣品發(fā)毛收縮熔融同時分解：產生氣泡、變色或混濁的現象初熔：局部液化并出現明顯液滴全熔：供試品全部熔化54法定測定方法：未注明時，均指第一法第一法：測定易粉碎的固體藥品第二法：測定不易粉碎的固體藥品第三法：測定凡士林或其他類似物質55（2）比旋度不對稱碳原子↓旋光現象↓旋光度↓比旋度：指在一定波長下，偏振光透過1dm且每1ml中含有旋光性物質1g的溶液時測得的旋光度。56

可用于鑒別藥物、檢查藥物的純度和含量測定

式中，D為鈉光譜的D線（589.3nm），t為測定時的溫度。如奎寧和奎尼丁的鑒別：奎寧左旋體治療瘧疾，奎尼丁右旋體治療心律不齊。57（3）吸收系數吸光物質在單位濃度、單位液層厚度時的吸收度

百分吸收系數溶液濃度1g/100mL

液層厚度1cm用于：鑒別、含量測定58（四）藥物的鑒別——真?zhèn)我罁幬锏幕瘜W結構和理化性質進行某些化學反應，測定某些理化常數或光譜特征，來證明已知藥物的真?zhèn)?。已知物的鑒別注意綜合分析：陰性→偽陽性→不一定是真59鑒別試驗選擇的原則有一定的專屬性和靈敏度盡可能采用藥典收載的方法選用2~4種不同類型的方法，化學法與儀器法結合60（五）藥物的檢查——優(yōu)劣

藥品按既定的工藝生產和正常貯藏過程中可能產生需要控制的雜質，包括工藝雜質、降解產物、異構體和殘留溶劑等61包括四個方面安全性：異常毒性、降壓物質、熱原、細菌內毒素、無菌等有效性：以臨床療效評價崩解時限、溶出度、含量均勻度等均一性：溶出度、裝量差異、含量均勻度等純度檢查：雜質檢查62測定藥物中主要有效成分的含量含量測定：用理化方法對藥品中特定成分的絕對質量進行的測定效價測定：以生物學方法或酶化學方法對藥品中特定成分以標準品為對照、采用量反應平行線測定法等進行的生物活性（效力）測定（六）含量（效價）測定——優(yōu)劣631.常用方法選擇原則（1）容量分析法原料準確度高、精密度好、儀器設備簡單、成本低、簡便快速；專屬性不強（2）重量分析法原料準確度高、精密度好；操作繁瑣費時、樣品用量多64（3）光譜法

UV法：準確度較高、精密度較好、操作簡便快速；主要用于原料藥、單方制劑、含量均勻度和溶出度的測定

熒光法：專屬性較UV強

原子吸收分光光度法：專屬性、靈敏度均較高、用于金屬元素的測定65（4）色譜法（HPLC、GC、TLC）具有很高的分離能力、準確度、精密度和靈敏度；廣泛用于制劑的含量測定（5）其他方法抗生素微生物測定法、酶分析法、放射性藥品檢定法、氮測定法、旋光度測定法、電泳法等662.含量限度的確定（1）根據不同的劑型如：維生素B1

原料藥≥99.0%

片劑90.0~110.0%

注射液93.0~107.0%67（2）根據生產工藝的實際水平如：積雪草中各種苷類成分，提取時不易分離和提純，故其原料藥以積雪草總苷計，含量應不少于60.0%

鹽酸罌粟堿的提取方法已成熟穩(wěn)定，故含量標準訂為不少于99.0%，注射液應為標示量的95.0~105.0%68（3）根據主藥含量的多少主藥含量大，分布均勻，要求嚴些主藥含量少，難以分布均勻，要求寬些（4）根據所選方法容量分析法99.0~101.0%UV法97.0~103.0%HPLC96.0~104.0%

69（七）貯藏考察溫度、濕度、光線、容器包裝及封閉狀態(tài)等對藥品貯存過程中質量穩(wěn)定性的影響。避免或減緩藥品在正常的貯存期限內的質量變化貯藏要求及有效期限的設置，通過穩(wěn)定性試驗確定70影響因素試驗：高溫、高濕度、強光照射、破壞試驗加速試驗：在高溫、高濕度環(huán)境中貯藏，第1、2、3、6個月末取樣并測定，考察各項指標的變化長期試驗：接近實際貯藏條件下放置，按一定日期取樣測定，考察藥品有效期考察項目：P45五、藥品穩(wěn)定性試驗原則和內容71六、藥品標準的制定與起草說明質量標準：檢測項目+分析方法+限度基于有效性和安全性，以及生產、流通、使用各環(huán)節(jié)的影響，確定質量標準的項目和限度（一）質量標準項目確定的一般原則（二）質量標準限度確定的一般原則（三）質量標準的起草說明72七、藥品質量標準制定工作的長期性藥品質量將伴隨產品終身隨著科學技術和生產水平的不斷提高，質量標準也應相應地修訂。一個藥品的質量標準僅在某一歷史階段有效，而不是固定不變2010年12月，國家食品藥品監(jiān)督管理局全面啟動了2015年版《中國藥典》的編制工作。

73第三節(jié)藥品質量標準的分類藥品的研發(fā)是一個動態(tài)的過程，按照《藥品注冊管理辦法》（試行）可分為臨床前研究、臨床試驗、生產上市、以及上市后安全性監(jiān)測四個階段。不同階段的質量標準，其側重點也應有所不同分類：國家藥品標準、企業(yè)藥品標準74藥品質量標準國家標準企業(yè)標準臨床研究標準(臨床研究)藥品注冊標準監(jiān)測期藥品標準中國藥典(2010版)標準規(guī)格高于法定使用非成熟(非法定)方法局標75一、國家藥品標準是對產品的最低要求，最起碼的標準，任何國家標準收載的產品的生產都必須符合國家標準。國家標準的要求：a.具有國內的先進水平；b.能起到控制真?zhèn)巍?yōu)劣的作用。76國務院藥品監(jiān)督管理部門頒布的1、中華人民共和國藥典2、藥品注冊標準3、其他標準包括《國家中成藥標準匯編》、《新藥轉正標準》和《衛(wèi)生部藥品標準》等77

中國藥典78國家藥品標準(部分)79二、企業(yè)藥品標準又稱企業(yè)（內部）標準，屬于非法定標準。企業(yè)標準一般有兩種情況：一種是因為檢驗方法尚不夠成熟，但能達到某種程度的質量控制；另一種是高于法定標準的要求，主要是增加了檢驗項目或提高了限度標準。常用于產品創(chuàng)優(yōu)，預防假冒80第四節(jié)中國藥典的內容與進展藥典：國家監(jiān)督管理藥品質量的法定技術標準，是藥品研制、生產、經營、使用和監(jiān)督管理等應遵循的法定依據.具有法律效力英文名：ChinesePharmacopeia縮寫為:Ch.P或ChP81中國藥典的沿革中華人民共和國建國以來，分別于1953、1963(一、二部)、1977、1985、1990、1995、2000、2005（一、二、三部）和2010年版共出版了九版中國藥典，現行版為2010年版。2015年即將發(fā)行2015年版。822010年版中國藥典簡介一部：藥材及飲片、植物油脂和提取物、單味制劑和成方制劑。收載2165種，新增1019種，修訂634種。二部：化學藥品、抗生素、生化藥品、放射性藥品、藥用輔料。收載2271種，新增330種，修訂1500種。三部：生物制品收載131種，新增37種，修訂94種。83內容凡例:解釋和使用藥典的指導原則正文:所收載藥品或制劑的質量標準附錄：制劑通則、通用檢測方法和指導原則84第五節(jié)主要外國藥典簡介《美國藥典》ThePharmacopoeiaoftheUnitedStatesofAmerica（USP）《英國藥典》BritishPharmacopoeia（BP）《日本藥局方》（JP）《歐洲藥典》EuropeanPharmacopoeia（Ph.Eur./EP）《國際藥典》TheinternationalPharmacopoeia（Ph.Int)《北歐藥典》《亞洲藥典》等85《美國藥典》（USP）USP于1820年出第一版，美國國家處方集(TheNationalFormulary，NF)，1888年第一版。從1975年開始合并，縮寫為USP(X)-NF(Y)。從2002年開始每年出一個新版本，最新版本為USP(38)-NF（33）它包含關于藥物、劑型、原料藥、輔料、醫(yī)療器械和食物補充劑的標準86《英國藥典》（BP）始于1618年，是英國制藥標準的重要來源。出版周期不定，最新版本BP（2015）6卷，凡例、正文、附錄、輔助性指導原則等87《歐洲藥典》（Ph.Eur/EP）在歐盟范圍內具有法律效力1964年出版第一版現行版為第8版，每年出3個增補本

2卷，凡例、附錄方法、制劑通則指導原則、藥品標準（原料藥）標準的水平高，內容完善88《日本藥局方》（JP）1886年，日本政府發(fā)行了首部日本《藥局方》最新版本：第十六改正版內容和編排與ChP類似89《國際藥典》（Ph.Int.)

由聯合國世界衛(wèi)生組織WHO主持編訂。第一版于1951和1955年分兩卷出版?，F行版為第四版

國際藥典更多關注發(fā)展中國家的需要，并且只推薦已被證明合理有效的，經典的化學技術。在世界范圍內廣泛應用的藥物被優(yōu)先考慮分析方法上盡可能采用經典的方法以便在沒有昂貴設備的情況下也能進行。90各國藥典的藥品質量標準內容與區(qū)別內容ChPUSPBPJPPh.Eur名稱（化學名、英文名等）√√√√√分子式、分子量、分子結構式√√√√√來源與含量限度√√√√√鑒別、檢查、含量測定√√√√√性狀√x√√√貯藏√√√√√可能的雜質結構√●√●作用與用途√●√●制劑√√CA登記號x√√√√有效期√●參比物質√●注意：●表示該藥典特有項目，x表示沒有91國家級藥品檢驗所-中國食品藥品檢定研究院

省級藥品檢驗所市、縣級級藥品檢驗所

第六節(jié)

藥品檢驗工作的機構和基本程序一、機構設置92二、檢驗程序取樣檢驗留樣檢驗報告科學、真實、代表（均勻合理）鑒別、檢查、含量測定依據