藥物分子設(shè)計(jì) 課件

藥物分子設(shè)計(jì)(Moleculardrugdesign)是藥物化學(xué)的重要組成部分，是現(xiàn)今研究與開發(fā)新藥的主要手段和途徑。新藥的研究現(xiàn)狀：雖然有顯著的進(jìn)步，但研制的成功率仍很低，就世界范圍內(nèi)統(tǒng)計(jì)，平均在7000個合成化合物中，只有一個可達(dá)到開發(fā)的實(shí)用目的。藥物分子設(shè)計(jì)是種分子操作，是通過科學(xué)的構(gòu)思和理性的策略，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)體(Mewchemica1entities，NCE)。因而，藥物分子設(shè)計(jì)是科學(xué)合理地發(fā)現(xiàn)或發(fā)明新藥的首要過程。藥物分子設(shè)計(jì)是藥物化學(xué)的重要組成部分，是現(xiàn)今研究1為什么成功率這么低？1、要求新研制的藥物應(yīng)比臨床用的已有藥物的有效性和安全性更高。特別是對于難治療的和慢性疾患的藥物。例如：心胸血管病、惡性腫瘤、內(nèi)分泌失調(diào)、免疫性疾病以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物，艾滋病、瘋牛病和非典型肺炎的出現(xiàn)，嚴(yán)重地威脅人類的生命健康。為什么成功率這么低？1、要求新研制的藥物應(yīng)比臨床用的已有藥物22、判斷療效所需的時(shí)間長，同時(shí)對毒性和安全性也要求長時(shí)間的試驗(yàn)觀察。這樣，要求新試制的化合物在活性、適應(yīng)癥、毒副作用等多方面的生物學(xué)性質(zhì)優(yōu)于已有的藥物，須從相當(dāng)大基數(shù)的候選化合物中嚴(yán)格地挑選，以盡可能地滿足上述的要求，并盡量降低人力物力的耗費(fèi)。為了提高這種成功的概率，采用理性的分子設(shè)計(jì)方法是非常必要的。例如長期慢性毒性和致癌、致畸、致突變等特殊毒理試驗(yàn)。2、判斷療效所需的時(shí)間長，同時(shí)對毒性和安全性也要求長時(shí)間的試3Moleculardrugdesign藥物分子設(shè)計(jì)由多學(xué)科相互穿插，交替進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)學(xué)分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組生物信息學(xué)數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)藥物化學(xué)有機(jī)藥物化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)計(jì)算化學(xué)分子藥理學(xué)一般藥理學(xué)Moleculardrugdesign藥物分子設(shè)計(jì)由多學(xué)4研究與開發(fā)新藥的化學(xué)過程：1、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)(1eaddiscovery)2、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化(leadoptimization)先導(dǎo)化合物(1eadcompound),或稱原形物(prototype)：具有某種生物活性的結(jié)構(gòu)，但未必是可實(shí)用的藥物。先導(dǎo)化合物可以是天然生物活性物質(zhì)，或已知活性的藥物或化合物結(jié)構(gòu)中，提取出決定生物活性的部分結(jié)構(gòu)。研究與開發(fā)新藥的化學(xué)過程：先導(dǎo)化合物(1eadcompou5藥物分子設(shè)計(jì)ppt課件6藥物分子設(shè)計(jì)ppt課件7紫杉醇從紅豆杉屬植物樹皮中分離得到的紫杉醇(paclitaxel)具有強(qiáng)效抗腫瘤作用。其作用的靶點(diǎn)是促進(jìn)微管蛋白的聚合，并使其穩(wěn)定化，從而阻止了微管蛋白在有絲分裂過程中的功能。臨床用于治療卵巢癌、乳腺癌和惡性黑素瘤，效果顯著。1963年：美國化學(xué)家Wani和Wall首次從美國西部大森林中的PacificYew樹皮和木材中得到Paclitaxel粗提物。紫杉醇從紅豆杉屬植物樹皮中分離得到的紫杉醇(paclita81971年：通過X-射線分析活性成分:一種四環(huán)二萜類化合物，取名taxolC47H53NO14,M=8531992年被FDA批準(zhǔn)上市1971年：通過X-射線分析活性成分:C47H53NO14,9紅豆杉(Taxus)紅豆杉(Taxus)10藥物分子設(shè)計(jì)ppt課件11藥物分子設(shè)計(jì)ppt課件12高含量紫杉醇的紅豆杉適宜的生態(tài)環(huán)境：①寒冷地區(qū)：冬天-20℃左右，夏天20℃以下；②林中蔽陰散生，或陰坡上避免陽光直射；②富含有機(jī)質(zhì)的酸性土壤，5＜pH＜7紅豆杉中紫杉醇的提?、偃軇┹腿。阂宜嵋阴?丙酮（1;1)；②色譜技術(shù)分離；③膜分離；④離子交換樹脂高含量紫杉醇的紅豆杉適宜的生態(tài)環(huán)境：①寒冷地區(qū)：冬天-20℃13紫杉醇分子中含有6-8-6-4環(huán)系，含氧四元環(huán)對維持活性有重要作用，是個必需的藥效團(tuán)。缺點(diǎn)：在植物體內(nèi)含量低，水溶性小，生物利用度差。結(jié)構(gòu)修飾：13位側(cè)鏈對于抗癌作用非常重要。紫杉醇分子中含有6-8-6-4環(huán)系，含氧四元環(huán)對維持活性有重14Docetaxel(多西他賽)水溶性增加，活性強(qiáng)于紫杉醇，且無交叉耐藥，已用于臨床Docetaxel(多西他賽)水溶性增加，活性強(qiáng)于紫杉醇，且15微管蛋白穩(wěn)定劑不只限于來自植物的紫杉醇，從微生物和海洋生物中分離的E1euherobin，Epothelones,Discodermolide等化合物的作用靶點(diǎn)也是促進(jìn)微管蛋白聚合，并使其穩(wěn)定化，抑制有絲分裂。E1euherobinE1euherobiasp.Eleutherobinisaditerpeneglycoside(二萜糖苷）initiallyisolatedfromthesoftcoralEleutherobiasp.fromWesternAustralia.

微管蛋白穩(wěn)定劑不只限于來自植物的紫杉醇，從微生物和海洋生物中16EpothelonesSorangiumcellulosum纖維堆囊菌Discodermolide多羥基-δ-內(nèi)酯類化合物。DiscodermiadissolutaEpothelonesSorangiumcellulosu17毒副作用骨髓抑制、過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性、心臟毒性及消化道癥狀等改進(jìn)：疏水的內(nèi)腔親水的外壁1、環(huán)糊精包合毒副作用骨髓抑制、過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性、心臟毒性及消化道癥狀等182、水溶性高分子支載的紫杉醇前藥聚乙二醇PEG衍生物聚甲基丙烯酸的共聚物聚谷氨酸聚天門冬氨酸的衍生物2、水溶性高分子支載的紫杉醇前藥聚乙二醇PEG衍生物聚甲基丙19什么是組合化學(xué)？2、組合化學(xué)先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)在很大程度上取決于化合物的合成和生物評價(jià)的速度，合成的數(shù)量越多，速度越快，發(fā)現(xiàn)的概率越大。新藥創(chuàng)制的策略和方法發(fā)生了重大變革也反映了這種要求：更多地發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)，盡快地進(jìn)行篩選，快速合成大量化合物等。分子生物學(xué)(molecularbiology)、高通量篩選(highthroughputscreening)和組合化學(xué)(combinatorialchemistry)以及它們的關(guān)聯(lián)配合什么是組合化學(xué)？2、組合化學(xué)先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)在很大程度上取決于化20分子生物學(xué)和基因重組技術(shù)不僅能夠發(fā)現(xiàn)和鑒別新的靶點(diǎn)，而且可制備大量純凈的酶或受體蛋白，用離體方法快速篩選和評價(jià)化合物活性，特別是用機(jī)器人和自動化方法在短時(shí)間內(nèi)評價(jià)眾多化合物的活性，即高通量篩選。高通量篩選節(jié)省了試驗(yàn)樣品和生物學(xué)材料，而且縮短了研制周期。組合化學(xué)的特點(diǎn)是在同一時(shí)刻進(jìn)行相同類型的反應(yīng)，制備出多樣性的群集分子，形成化合物庫，用這些群體化合物同時(shí)進(jìn)行群集篩選。組合化學(xué)與高通量篩選相配合，形成了通過制造多樣結(jié)構(gòu)分子產(chǎn)生或優(yōu)化先導(dǎo)化合物新途徑。分子生物學(xué)和基因重組技術(shù)不僅能夠發(fā)現(xiàn)和鑒別新的靶點(diǎn)，而且可制21組合化學(xué)的原理：起源于固相多肽合成固相合成的特點(diǎn)是將反應(yīng)物連接于樹脂上，反應(yīng)的中間體不必分離和純化，只需用適當(dāng)?shù)娜軇┫礈煲猿ミ^剩的原料、副產(chǎn)物和催化劑等，最后用化學(xué)方法將目的物從樹脂上切割下來。組合合成方法：多針法、茶袋法、一粒一肽法多針法：在聚丙烯酸接枝的聚乙烯針頭的表面作為反應(yīng)器和載體。96個針排列在微量滴板上，針頭上平行合成96個不同的寡肽。茶袋法：將樹脂分別放在數(shù)十個到數(shù)百個帶孔的聚乙烯袋中，反應(yīng)器類似于茶袋。一粒一肽法：在粒狀樹脂上合成單一化合物。組合化學(xué)的原理：起源于固相多肽合成固相合成的特點(diǎn)是將反應(yīng)物連22藥物分子設(shè)計(jì)ppt課件233、以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物一些重要的內(nèi)源性物質(zhì)，例如與疾病相關(guān)酶的底物或受體的配體等，是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的重要來源。例1：5-羥色胺受體調(diào)節(jié)劑5-羥色胺是一個神經(jīng)遞質(zhì)，由色氨酸在體內(nèi)代謝生成。主要存在于腸、腦、血小板中。臨床證明腦中的5-羥色胺水平低，引起偏頭痛。5-羥色胺口服利用度低，不能藥用；但可以作為先導(dǎo)物3、以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物一些重要的內(nèi)源性物質(zhì)，例如24對受體的選擇性提高對受體的選擇性更高Sumatriptan(舒馬曲坦)

對受體的選擇性提高對受體的選擇性更高Sumatriptan(25例2：血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑被IIb/IIIa受體識別和相互作用的主要區(qū)段是纖維蛋白原的三肽殘基Arg-G1y-Asp(RGD)。含有或模擬RGD結(jié)構(gòu)的肽或擬肽可作為纖維蛋白原的拮抗劑，創(chuàng)制抗血栓藥物的一個新途徑。血栓形成的關(guān)鍵步驟是纖維蛋白原與血小板IIb/IIIa受體結(jié)合。蛇毒或水蛭素中含有RGD的線形或環(huán)狀肽，是阻斷IIb/IIIa受體活化從而抑制血小板聚集的藥效團(tuán)。RGD例2：血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑被IIb/III26Lamifiban（拉米非班）：羅氏公司開發(fā)出新的抗血栓藥物Sibrofiban（西普非班）：Merck公司開發(fā)的新藥Lamifiban（拉米非班）：羅氏公司開發(fā)出新的抗血栓藥物274、基于藥物代謝發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物有些藥物經(jīng)代謝后活性反而提高，即發(fā)生代謝活化。以生物轉(zhuǎn)化生成更強(qiáng)藥理作用的代謝產(chǎn)物，可以作為先導(dǎo)化合物，也可直接作為藥物。例如：催眠藥三氯乙醇磷酸酯鈉催眠藥水合氯醛在體內(nèi)被代謝還原，生成三氯乙醇及其葡萄糖酸共軛體。三氯乙醇具有更強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用。后來研制出新的催眠藥三氯乙醇磷酸酯鈉，即三氯福司。4、基于藥物代謝發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物有些藥物經(jīng)代謝后活性反而提高，28例如：解熱鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚解熱鎮(zhèn)痛藥Phenacetin(非拉西丁)在體內(nèi)代謝，氧化脫乙基后，生成對乙酰氨基酚，其解熱鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)。例如：解熱鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚解熱鎮(zhèn)痛藥Phenacetin(29例如：抗抑郁藥的代謝活化抗抑郁藥丙米嚎(Imipramine)在體內(nèi)發(fā)生N-去甲基化,代謝成地昔帕明(Desipramine)。后者的活性更強(qiáng)，成為新抗抑郁藥。例如：抗抑郁藥的代謝活化抗抑郁藥丙米嚎(Imipramine30推測：其它抗抑郁藥的側(cè)鏈和胺基N-去甲基化,是否也活化？推測：其它抗抑郁藥的側(cè)鏈和胺基N-去甲基化,是否也活化？315、幸運(yùn)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物例1：青霉素的發(fā)現(xiàn)例2：苯并二氮卓的發(fā)現(xiàn)苯并二氮卓(Librium)是最早的安定藥，也是偶然發(fā)現(xiàn)的。5、幸運(yùn)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物例1：青霉素的發(fā)現(xiàn)例2：苯并二氮卓的發(fā)32例3：順鉑Cisplastin的發(fā)現(xiàn)1964年Rosenburg在研究電流對大腸桿菌生長的影響時(shí)，觀察到大腸桿菌細(xì)胞形態(tài)變長了。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)是因?yàn)殂K電極在電流作用下，被氧化并與氨形成鉑絡(luò)合物，將此釋放到培養(yǎng)液中，該絡(luò)合物與細(xì)胞發(fā)生了作用。后來證明培養(yǎng)液中的絡(luò)合物為順式二氯二氨鉑(順鉑)，此物引起了細(xì)胞形態(tài)學(xué)的改變。用順鉑對移植性腫瘤試驗(yàn)，表明有強(qiáng)效細(xì)胞毒作用。這一發(fā)現(xiàn)開辟了鉑類抗腫瘤藥物。例3：順鉑Cisplastin的發(fā)現(xiàn)1964年Rosenbu33例4：聯(lián)苯雙酯由北五味子果實(shí)中分離的一種木質(zhì)素五味子丙素，具有肝臟保護(hù)作用，可保護(hù)小鼠肝臟免受四氯化碳的損傷。在合成這類聯(lián)苯化合物中，發(fā)現(xiàn)中間體聯(lián)苯雙酯的保肝作用強(qiáng)于五味子丙素。在初期確定五味子丙素的結(jié)構(gòu)時(shí)，誤將甲氧基和亞甲二氧基的相對位置定錯，按照錯誤的結(jié)構(gòu)合成的中間體經(jīng)動物試驗(yàn)表明其肝臟保護(hù)作用強(qiáng)于五昧子丙素。從而發(fā)現(xiàn)了具有肝保護(hù)作用和降低轉(zhuǎn)氨酶活性的聯(lián)苯雙酯。例4：聯(lián)苯雙酯由北五味子果實(shí)中分離的一種木質(zhì)素五味子丙素，具34二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化剖裂(dissection)拼合(association)局部修飾(localmanipulation)同系物引入烯鍵合環(huán)和開環(huán)大基團(tuán)的引入、去除或置換改變基團(tuán)的電性生物電子等排二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化剖裂(dissection)35剖裂(dissection)：分子裁剪，簡化復(fù)雜結(jié)構(gòu)。例如：嗎啡類鎮(zhèn)痛藥經(jīng)環(huán)剖裂，優(yōu)化出許多對中樞阿片受體有激發(fā)作用的鎮(zhèn)痛藥剖裂(dissection)：分子裁剪，簡化復(fù)雜結(jié)構(gòu)。例如：36從古柯植物中分離的可卡因是含托品烷的苯甲酸酯，經(jīng)剖裂簡化得到優(yōu)卡因和普魯卡因等合成的局部麻醉藥。從古柯植物中分離的可卡因是含托品烷的苯甲酸酯，經(jīng)剖裂簡化得到37拼合(association)拼合的方法與剖裂相反，是將兩個藥物的藥效團(tuán)經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合成單一分子，尤如孿生分子，因而拼音得到的藥物稱作孿藥(twindrug)。若拼合的藥物是相同的分子,即經(jīng)“分子重復(fù)”操作，生成相同攣藥；兩個不同的藥物分子的拼合，生成相異孿藥。拼合操作可用不同的連結(jié)基連結(jié)，以調(diào)整兩個藥效團(tuán)的空間距離；兩個分子也可不經(jīng)連結(jié)基團(tuán)而直接相連，或者經(jīng)重疊某些結(jié)構(gòu)而鍵合。拼合(association)拼合的方法與剖裂相反，是將兩個38例如：用乙二醇將水楊酸酯化，生成水楊酰乙二醇酯—分子甲醛與兩分子磺胺乙?？s合形成縮醛樣孿藥例如：用乙二醇將水楊酸酯化，生成水楊酰乙二醇酯—分子甲醛與兩39分子重復(fù)也是一種拼合例如：血管擴(kuò)張藥山梨煙酯(Sorbinicate)分子重復(fù)也是一種拼合例如：血管擴(kuò)張藥山梨煙酯(Sorbini40冠脈擴(kuò)張藥戊四硝酯抗膽堿藥地美溴銨抗原蟲藥戊烷脒Pentamidine冠脈擴(kuò)張藥戊四硝酯抗膽堿藥地美溴銨抗原蟲藥戊烷脒Pentam41藥物分子設(shè)計(jì)ppt課件42應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)指出，用拼合方法設(shè)計(jì)新藥比常規(guī)的設(shè)計(jì)方法困難更大，因而成功率較低。常常是兩個有效藥物的拼合生成無活性的化合物。另外，拼合的兩部分的活性強(qiáng)度的匹配也是孿藥設(shè)計(jì)的難點(diǎn)，因而一對一的拼合往住會造成一個靶點(diǎn)有效另一個無效或一個靶點(diǎn)有效時(shí)對另一靶點(diǎn)超量的局而。拼合不僅存在劑量(濃度)適配問題，而且藥代動力學(xué)的要求也是不同的。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)指出，用拼合方法設(shè)計(jì)新藥比常規(guī)的設(shè)計(jì)方法困難更大，因43局部修飾(localmanipulation)改變分子的大小、柔性-剛性的變換；增加或減少飽和碳數(shù)的同系化合物；鏈狀化合物閉環(huán)或環(huán)狀化合物剖裂；引入雙鍵或手性中心以及引入；除去或取代有空間障礙的大體積基團(tuán)；改變分子的物理和化學(xué)性質(zhì)，例如引入或去掉功能基，功能基的電子等排變換，基團(tuán)位置或方向的改變；改變分子的電荷分布或狀態(tài)等。局部修飾(localmanipulation)改變分子的大441、同系物變換先導(dǎo)物中烷基鏈的延長或縮短，得到高或低同系物，是最常用的設(shè)計(jì)方法。引入甲基，特別是在氯、氧原子或芳環(huán)上取代氫原子，往往比烷基鏈的延長對生物活性影響更大因?yàn)闀淖儦滏I的形成，位阻的增加，電性的變化，構(gòu)象以及代謝樣式的改變，因而使藥效學(xué)和藥代動力學(xué)有明顯的不同。**同系物的理化性質(zhì)和生物活性的變化無統(tǒng)一規(guī)律！1、同系物變換先導(dǎo)物中烷基鏈的延長或縮短，得到高或低同系物，450102030405060708090100C1C2C3C4C5C6HRDurationofAnaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H993麻醉持續(xù)時(shí)間遞增0102030405060708090100C1C2C3C446050100150200250300350400450500C1C2C3C4C5C6HRSpasmolyticactivityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C7解痙活性遞增05010015020025030035040045050047020040012006008001400100059111517193ChainlengthPAF-acether同系物的抗凝作用02004001200600800140010005911148InversionCarbachol擬膽堿藥(降眼壓）Dibutoline抗膽堿藥(升眼壓)InversionCarbacholDibutoline49InversionR血壓升高血壓降低H＋＋－CH3＋＋－C2H5＋＋C3H7－＋i-C3H7－＋＋C4H9－＋＋i-C4H9－＋＋I(xiàn)nversionR血壓升高血壓降低H＋＋－CH3＋＋－C2502、開環(huán)或關(guān)環(huán)環(huán)狀結(jié)構(gòu)使構(gòu)象固定，可以推斷藥物的活性構(gòu)象。改變藥物動力學(xué)性質(zhì)，可用于設(shè)計(jì)前藥作用增強(qiáng)2、開環(huán)或關(guān)環(huán)環(huán)狀結(jié)構(gòu)使構(gòu)象固定，可以推斷藥物的活性構(gòu)象。改51藥物分子設(shè)計(jì)ppt課件523、引入烯鍵生物活性分子中引入雙鍵包括兩方面內(nèi)容：1、在飽和鏈上引入雙鍵；2、形成插烯物。由于引入雙鍵改變了分子的立體化學(xué)性質(zhì)，分子的構(gòu)型和構(gòu)象發(fā)生了較大變化，因此生物活性會發(fā)生變化。3、引入烯鍵生物活性分子中引入雙鍵包括兩方面內(nèi)容：53在分子鏈中插入乙烯基，因其“導(dǎo)電子性”，電荷的分布未發(fā)生重要變化。例如甲?；c乙?；蚁┐汲驶プ儺悩?gòu)。乙烯插在乙?；c-OH中間，猶如乙酰基直接與-OH相連，∴其酸性與乙酸相當(dāng)。在分子鏈中插入乙烯基，因其“導(dǎo)電子性”，電荷的分布未發(fā)生重要54插烯法則可以擴(kuò)展到其他不飽和體系或芳香共軛體系。例如插入乙炔基、亞胺基、苯基、芳雜環(huán)基等。插入不飽和基團(tuán)雖然對電荷分布酌影響較小，但分子長度和立體性質(zhì)發(fā)生改變，還常常易發(fā)生代謝降解反應(yīng)，∴可能導(dǎo)致比未插烯的原藥有較強(qiáng)毒性作用。都有鎮(zhèn)痛作用，但哌替啶插烯物作用時(shí)間顯著縮短插烯法則可以擴(kuò)展到其他不飽和體系或芳香共軛體系。例如插入乙炔55作用相似，時(shí)間縮短例如：保泰松——治療痛風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎作用相似，時(shí)間縮短例如：保泰松——治療痛風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎56都是生甜物質(zhì)，即甜精都有局部麻醉作用都是生甜物質(zhì)，即甜精都有局部麻醉作用574、大基團(tuán)的引入、去除或置換引入大基團(tuán)會使分子與酶或受體的相互作用受阻，造成生物活性的改變。4、大基團(tuán)的引入、去除或置換引入大基團(tuán)會使分子與酶或受體的相58藥物分子設(shè)計(jì)ppt課件59在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，可穩(wěn)定易變部位在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，可穩(wěn)定易變部位60將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用中樞積蓄致驚將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕61引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布625、改變基團(tuán)的電性誘導(dǎo)效應(yīng)由于元素電負(fù)性的不同，分子內(nèi)電荷沿著單鍵移動所產(chǎn)生的靜電引力共軛效應(yīng)分子中存在的－共軛或p－共軛，由于電子的離域化而導(dǎo)致電荷的流動5、改變基團(tuán)的電性誘導(dǎo)效應(yīng)63誘導(dǎo)效應(yīng)（+I/-I）負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的吸電子性強(qiáng)弱順序-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正誘導(dǎo)效應(yīng)的推電子性強(qiáng)弱順序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-誘導(dǎo)效應(yīng)（+I/-I）負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的吸電子性強(qiáng)弱順序-NH3+64共軛效應(yīng)（+R/-R）同時(shí)具有-R和-I的基團(tuán)-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同時(shí)具有+R和+I的基團(tuán)

-O-,-S-,-CH3,-CR3同時(shí)具有+R和-I的基團(tuán)

-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR共軛效應(yīng)（+R/-R）同時(shí)具有-R和-I的基團(tuán)同時(shí)具有+R和656、生物電子等排具有同數(shù)的價(jià)電子的分子或原子團(tuán)，不論是否包含同數(shù)的原子或總數(shù)相同的電子，都叫做電子等排體classicalisosteres1.Univalentatomsandgroupsa.CH3NH2OHFb.ClPH2SHc.