放射性核素治療概論課件

放射性核素治療概論華中科技大學協(xié)和醫(yī)院高再榮1醫(yī)學PPT放射性核素治療概論華中科技大學協(xié)和醫(yī)院1醫(yī)學PPT簡介1936：Lawrence用32P治療白血病1942：Hertz&Roberts用131I治療甲亢分子生物學與分子核醫(yī)學的發(fā)展，促使靶向核素治療已成為核醫(yī)學治療的主要特色2醫(yī)學PPT簡介1936：Lawrence用32P治療白血病2醫(yī)學P簡介治療核醫(yī)學（TherapyofNuclearMedicine）是核醫(yī)學發(fā)展的重要方向之一，在某些的疾病的治療方面正發(fā)揮重要作用甚至具有主導地位。在腫瘤治療方面，核素治療主要用于較彌散分布的實體瘤，或已有全身多部位轉(zhuǎn)移、不適合手術(shù)或外照射治療的實體瘤及非實體腫瘤（如白血?。┗颊摺?/p>

3醫(yī)學PPT簡介治療核醫(yī)學（TherapyofNuclearM放射性核素治療的生物學基礎(chǔ)核素治療的原理：利用載體或介入方法將放射性核素靶向運送到病變組織或細胞，或病變組織與細胞能主動攝取放射性藥物，使放射性核素與病變細胞緊密結(jié)合，輻射劑量主要集中于病灶內(nèi)，通過輻射能的直接和間接作用，使機體生物活性大分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)遭到損害，導致細胞繁殖功能喪失、代謝紊亂失調(diào)、細胞衰老或凋亡，從而達到治療的目的。4醫(yī)學PPT放射性核素治療的生物學基礎(chǔ)核素治療的原理：4醫(yī)學PPT放射性藥物濃聚的生物學基礎(chǔ)

1.利用器官組織的生理功能主動攝?。杭卓?、甲癌的131I治療。

2.利用病變細胞或組織的某些病理特性攝?。恨D(zhuǎn)移性骨腫瘤組織具有骨質(zhì)代謝活躍的特性，因此能聚集于骨的放射性藥物89SrCl、153Sm-EDTMP等用于治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤及其骨痛。

放射性核素受體靶向治療和基因治療是利用了病變細胞上某些受體或基因的高表達。5醫(yī)學PPT放射性藥物濃聚的生物學基礎(chǔ)1.利用器官組織的生理功能主動選擇或評價治療用放射性核素的主要指標1．傳能線密度（linearenergytransfer,LET）

是最常用和最重要的指標。是指直接電離粒子在其單位長度徑跡上消耗的平均能量。高LET射線的電離能力強，能有效殺傷病變細胞。α粒子和俄歇電子都是高LET射線，而β粒子是低LET射線。如使用α射線，僅需1~2個α粒子穿過細胞核，就可致死細胞，如用β射線，則需2000~3000個β粒子穿過細胞核才能致死細胞。6醫(yī)學PPT選擇或評價治療用放射性核素的主要指標1．傳能線密度（line選擇或評價治療用放射性核素的主要指標2．相對生物效應(yīng)（relativebiologicaleffectiveness,RBE）常用低LETX射線或γ射線外照射為參照，測定放射性核素的生物效應(yīng)，使不同核素或射線之間有可比性。RBE主要決定于LET、腫瘤細胞生長狀態(tài)和病灶大小等。7醫(yī)學PPT選擇或評價治療用放射性核素的主要指標2．相對生物效應(yīng)（rel選擇或評價治療用放射性核素的主要指標3．半衰期（T1/2）

放射性藥物在體內(nèi)的有效T1/2必須足夠長，使病灶能濃聚足夠的放射性藥物，也使盡可能多的放射性核素在特定靶部位衰變。T1/2過短的核素不適用于內(nèi)照射治療。8醫(yī)學PPT選擇或評價治療用放射性核素的主要指標3．半衰期（T1/2）8選擇或評價治療用放射性核素的主要指標4．作用容積（volumeofinteraction）射線粒子所攜帶的能量是釋放在以最大射程為半徑的球形空間內(nèi)（作用容積），以作用容積為指標評價射線的作用，或進行幾種射線間的比較，更能反映真實情況。作用容積越小，射線殺傷病變細胞的效率越高。α射線的作用容積比β射線小。

9醫(yī)學PPT選擇或評價治療用放射性核素的主要指標4．作用容積（volum選擇或評價治療用放射性核素的主要指標5．腫瘤大小與核素的選擇根據(jù)腫瘤的大小選擇不同的核素根據(jù)腫瘤不同時期選擇不同的核素10醫(yī)學PPT選擇或評價治療用放射性核素的主要指標5．腫瘤大小與核素的選擇常用的治療用放射性核素

Alphaemitters

α粒子射程50~90μm，約為10個細胞直徑的距離。α粒子在短距離內(nèi)釋放出巨大能量，使其在內(nèi)放射治療中有巨大的發(fā)展?jié)摿ΑＦ銵ET約為β粒子的400倍

211At（砹）和212Bi（鉍）作為α射線發(fā)射體用于治療已受到了極大的關(guān)注。11醫(yī)學PPT常用的治療用放射性核素Alphaemitters11醫(yī)Betaemitters如131I、32P、89Sr、90Y等。碘是用于標記有機物和生物大分子物質(zhì)的首選核素，可通過體外顯像測定藥代動力學和在病灶內(nèi)的滯留時間。

常用的治療用放射性核素

12醫(yī)學PPTBetaemitters常用的治療用放射性核素12醫(yī)學PAuger/InternalConversion–ElectronEmitters射程多為10nm，只有當衰變位置靠近DNA時，才產(chǎn)生治療作用。如125I衰變位置在DNA附近比在細胞膜上殺死細胞的效率要高300倍。125I-IUdR（碘苷）可通過俄歇電子打斷DNA鏈。

常用的治療用放射性核素

分子刀13醫(yī)學PPTAuger/InternalConversion–ElePotentialRadionuclidesforTargetingradiotherapyAuger/Internalconversionelectron<10nmAlpha50-90μmBetaShortrange<200μmBetaMediumrange>200μm<1mmBetaLongrange>1mm

123I

125I

67Ga

71Ge

77Br

131Cs211At212Bi223Ra225Ac33P121Sn177Lu191Os199Au131I186Re153Sm105Rh47Sc67Cu32P89Sr90Y114mIn188Re14醫(yī)學PPTPotentialRadionuclidesforTa1.由于核素載體的特異性和結(jié)合力等問題，造成靶組織/非靶組織的比值低，如放免治療，僅低于1%ID能達到靶組織。2.常用核素多是β射線發(fā)射體，β射線是低LET，對細胞的殺傷力弱。核素治療存在的問題15醫(yī)學PPT1.由于核素載體的特異性和結(jié)合力等問題，造成靶組織/非靶組3.β射線在生物組織內(nèi)的射程為1~10mm，對微小病灶和非實體瘤，其病灶或細胞的直徑遠遠小于β射線的射程，β粒子的大量能量釋放到周圍正常組織，毒副作用明顯，限制了核素治療的發(fā)展和應(yīng)用。4.腫瘤組織中的乏氧細胞對射線敏感性低，細胞周期不同階段的細胞對射線的敏感性不同。核素治療存在的問題16醫(yī)學PPT3.β射線在生物組織內(nèi)的射程為1~10mm，對微小病灶和非1.改進載體的生物學性能，或研制新的載體，使其具備更理想的特異性、結(jié)合力、穿透力和運載能力。（liposome,

納米技術(shù)）2.改進標記方法，使核素-載體復合物在體內(nèi)外均有高的穩(wěn)定性。可能的解決辦法17醫(yī)學PPT可能的解決辦法17醫(yī)學PPT3.選擇射程短、高LET的核素用于治療，可提高治療效率，降低毒副作用，如發(fā)射俄歇電子或α射線的核素。4.使用藥物提高腫瘤細胞對射線的敏感性，如對放射增敏劑甲硝唑類藥物的研究和應(yīng)用均已取得進展?？赡艿慕鉀Q辦法18醫(yī)學PPT可能的解決辦法18醫(yī)學PPT放射性核素治療的進展

一、腫瘤放射免疫治療二、受體介導放射性核素治療三、基因介導的核素治療19醫(yī)學PPT放射性核素治療的進展一、腫瘤放射免疫治療19醫(yī)學PPT腫瘤放射免疫治療（radioimmunotherapy,RIT）原理：用放射性核素標記腫瘤相關(guān)抗原的特異性抗體，以抗體作為核素載體，與腫瘤相應(yīng)抗原結(jié)合，使腫瘤組織內(nèi)濃聚大量的放射性核素，并滯留較長時間。通過射線的輻射作用，起到抑制、殺傷或殺死腫瘤細胞的治療作用。McAb用于RIT，有望獲得突破性進展。20醫(yī)學PPT腫瘤放射免疫治療（radioimmunotherapy,R適應(yīng)證非實體腫瘤（如白血病）、術(shù)后殘留的較小病灶、復發(fā)或轉(zhuǎn)移形成的亞臨床微小病灶、全身較廣泛轉(zhuǎn)移的患者。腫瘤越小，其攝取率越高。微小病灶（<1mm）的攝取率比較大病灶高出幾個數(shù)量級。

Radioimmunotherapy21醫(yī)學PPT適應(yīng)證Radioimmunotherapy21醫(yī)學PPT適應(yīng)證腫瘤越小，其攝取率越高。微小病灶(<1mm)的攝取率比較大病灶高出幾個數(shù)量級。

1.較小腫瘤的細胞同源性、倍增速度、放射敏感性和抗原表達的一致性都明顯優(yōu)于體積較大的腫瘤。 2.微小病灶血供的均勻與豐富有利于攝取McAb；較大病灶中心部分的缺血與缺氧，不但使攝取McAb降低和McAb在瘤內(nèi)分布不均勻，而且乏氧瘤細胞對射線的敏感性下降。Radioimmunotherapy22醫(yī)學PPT適應(yīng)證Radioimmunotherapy22醫(yī)學PPTRadioimmunotherapy評價：RIT是近20多年腫瘤治療學最主要的進展之一，是分子核醫(yī)學最主要內(nèi)容之一。問題：①腫瘤病灶濃聚McAb量低。②腫瘤/非腫瘤（T/NT）比值低，正常組織攝取的放射性高，毒副作用大，限制給藥劑量。③HAMA的產(chǎn)生將影響McAb在體內(nèi)的分布和代謝。

23醫(yī)學PPTRadioimmunotherapy評價：RIT是近20多年Radioimmunotherapy解決措施：

McAb的Fab片段合成特異的多肽片段利用生物素-親和素系統(tǒng)的預定位技術(shù)，可明顯提高腫瘤病灶攝取McAb率，降低正常組織放射性，提高T/NT比值。

24醫(yī)學PPTRadioimmunotherapy解決措施：24醫(yī)學PPT放射性核素治療的進展二、受體介導放射性核素治療

原理：腫瘤細胞的變異分化過程中，細胞膜某些受體的表達可明顯增高，利用放射性核素標記的特異配體，通過配體與受體之間的特異結(jié)合，使大量放射性濃聚于病灶、達到內(nèi)照射治療的目的。如肝細胞癌胰島素受體密度為正常肝細胞的1000倍以上，受體與胰島素的親和力是正常肝細胞的1.4倍。25醫(yī)學PPT放射性核素治療的進展二、受體介導放射性核素治療如肝細胞癌胰放射性核素治療的進展三、基因介導的核素治療利用放射性核素標記與腫瘤細胞DNA或mRNA中某些序列互補的ASON，通過ASON與靶序列形成特異結(jié)合抑制癌基因的過度表達，又利用核素衰變發(fā)射的射線產(chǎn)生電離輻射生物效應(yīng)殺傷癌細胞，發(fā)揮反義治療和內(nèi)照射治療的雙重作用。

26醫(yī)學PPT放射性核素治療的進展三、基因介導的核素治療26醫(yī)學PPT基因介導的核素治療放射性核素反義治療基因轉(zhuǎn)染介導核素治療轉(zhuǎn)錄抑制：ASON在轉(zhuǎn)錄水平與DNA序列結(jié)合，阻斷基因的轉(zhuǎn)錄翻譯抑制：ASON在翻譯水平與mRNA結(jié)合，阻斷翻譯27醫(yī)學PPT基因介導的核素治療放射性核素反義治療基因轉(zhuǎn)染介導核素治療轉(zhuǎn)錄放射性核素反義治療轉(zhuǎn)錄水平反義治療問題：

①ASON須跨越胞膜、核膜才能到達靶DNA，所以真正能進入細胞核與靶序列結(jié)合的ASON很少 ②三螺旋形成機理還未闡明，要選擇較理想的能與DNA序列形成三螺旋結(jié)構(gòu)的ASON很困難 ③擔心ASON有遺傳毒性28醫(yī)學PPT放射性核素反義治療轉(zhuǎn)錄水平反義治療問題：28醫(yī)學PPT放射性核素反義治療基本條件①靶基因必須是腫瘤細胞過度表達的基因。②靶序列不能在mRNA的發(fā)夾結(jié)構(gòu)區(qū)內(nèi)，靶序列應(yīng)在能被ASON接近并能形成雙螺旋的部位。③DNA/mRNA形成的雙螺旋結(jié)構(gòu)融解溫度要足夠高，防止在37℃發(fā)生堿基對的解離。含G-C越多的雙螺旋結(jié)構(gòu)越穩(wěn)定。④放射性核素標記不應(yīng)影響或盡量小的影響ASON與靶序列的結(jié)合。

29醫(yī)學PPT放射性核素反義治療基本條件29醫(yī)學PPT放射性核素反義治療存在問題： 1.細胞膜轉(zhuǎn)運； 2.ASON的體內(nèi)穩(wěn)定性； 3.結(jié)合親和力； 4.蛋白結(jié)合； 5.藥物動力學； 6.毒性；

7.放射性核素標記30醫(yī)學PPT放射性核素反義治療存在問題：30醫(yī)學PPT放射性核素治療的進展三、基因介導的核素治療基因轉(zhuǎn)染介導核素治療：基因轉(zhuǎn)染可使腫瘤細胞過度表達某種抗原、受體或酶，利用放射性核素標記的相應(yīng)單克隆抗體、配體或底物，可進行放射性核素的靶向治療。