惡性腫瘤生物治療-李玉生

惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用李玉升中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

癌與免疫--11943年，GrossL發(fā)現(xiàn)一種小鼠，切除皮膚肉瘤后，再次種植原腫瘤不再生長，提示腫瘤抗原刺激宿主可產(chǎn)生免疫反應(yīng)。70年代，Burnet提出“Immunesurveillanceofcancer”，并用BCG治愈某些腫瘤。近20年來免疫學(xué)的主要進(jìn)展是發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞識(shí)別抗原而非抗體，CD8+T細(xì)胞含有IL-2受體；動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)向腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)入IL-4,IL-7,IFN-r,GM-CSF基因可治愈某些免疫原性很弱的腫瘤，這個(gè)過程需要共刺激分子B7-1與T細(xì)胞表面的CD28相結(jié)合。癌與免疫--2約10%的腫瘤病人發(fā)生遲發(fā)行過敏反應(yīng)；有報(bào)告，大腸癌應(yīng)用自身瘤苗后，40%病人出現(xiàn)遲發(fā)性過敏反應(yīng)，這些病人的腫瘤復(fù)發(fā)率為61%，對(duì)照組復(fù)發(fā)率87%。癌生物治療的基本原理

生物治療作為癌治療方法的一種，主要是通過設(shè)法刺激機(jī)體的免疫防御機(jī)制。免疫系統(tǒng)在發(fā)育過程中可監(jiān)視并排除“非己”的分子或病原微生物，而不與自身組織起反應(yīng)。免疫系統(tǒng)不同于其他大多數(shù)組織系統(tǒng)，其細(xì)胞之間缺乏固定的聯(lián)系，而是在循環(huán)系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)內(nèi)外自由循環(huán)。免疫反應(yīng)由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、樹突細(xì)胞、上皮細(xì)胞和體內(nèi)許多細(xì)他細(xì)胞參與完成。免疫細(xì)胞主要分泌抗體和細(xì)胞因子。對(duì)抗原抗體反應(yīng)和作用于免疫系統(tǒng)內(nèi)外的多種不同靶細(xì)胞的細(xì)胞因子的深入研究，為癌的免疫治療提供了新的可能性。免疫系統(tǒng)有關(guān)細(xì)胞

發(fā)揮免疫功能的主要細(xì)胞是淋巴細(xì)胞，約占血液白細(xì)胞總量的20%，按其發(fā)育和功能不同，可分為3個(gè)只要類型：B細(xì)胞、T細(xì)胞和裸細(xì)胞。通常用單克隆抗體分析細(xì)胞表面分子。不同抗體可檢測不同類型白細(xì)胞。有些抗原為不同的靶細(xì)胞所共有，有些抗原為不同靶細(xì)胞所特有。分化群（Clusterofdifferenation,CD)通常用來描述白細(xì)胞表面的不同成分。與腫瘤免疫有關(guān)的細(xì)胞--1胸腺來源的淋巴細(xì)胞或稱T淋巴細(xì)胞，都是CD3+細(xì)胞，通過T細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別抗原，與免疫球蛋白相似，受體也具有特異性。T細(xì)胞又可以分為兩大類：能夠直接進(jìn)行細(xì)胞殺傷的CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL），與產(chǎn)生細(xì)胞因子的CD4+T輔助淋巴細(xì)胞（Th）。CD8+T細(xì)胞與在細(xì)胞表面表達(dá)人白細(xì)胞抗原（HLA）I類分子的靶細(xì)胞相互作用。所有細(xì)胞都普遍表達(dá)HLAI類分子，是一種由8~10個(gè)氨基酸構(gòu)成的短肽，由自身蛋白或病毒蛋白降解而來。CD8+T細(xì)胞的TCR/CD3復(fù)合物特異地識(shí)別單肽/HLA復(fù)合物，并與一系列復(fù)雜的輔助分子祥和作用有關(guān)的二級(jí)信號(hào)一起，通過顆粒胞吐現(xiàn)象激發(fā)對(duì)細(xì)胞的破壞過程，這個(gè)過程涉及溶細(xì)胞素（cytolyin）即穿孔素（perforin）和顆粒酶（grazmes）（含有絲氨酸-蛋白酶的顆粒）的釋放，導(dǎo)致靶細(xì)胞調(diào)亡。

與腫瘤免疫有關(guān)的細(xì)胞--2CD4+T細(xì)胞與特異性的抗原提呈細(xì)胞（APC）如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及表達(dá)HLAII類分子的B淋巴細(xì)胞相互作用。HLAII類分子是具有12~20個(gè)氨基酸的長肽，由APC細(xì)胞攝取與加工外源性蛋白而來。CD4（+）T細(xì)胞的特異性T細(xì)胞受體被活化后，細(xì)胞就開始產(chǎn)生細(xì)胞因子，以增強(qiáng)B細(xì)胞抗體的產(chǎn)生、支持T細(xì)胞應(yīng)答及激活其他免疫細(xì)胞?；诩?xì)胞因子產(chǎn)生的方式和刺激他們的抗原以及它們所支持的免疫應(yīng)答，T輔助細(xì)胞可以進(jìn)一步分為兩個(gè)亞類：Th1細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞毒性細(xì)胞應(yīng)答、遲發(fā)超敏反應(yīng)以及通過分泌白介素（IL）-2、干擾素（IFN）-r及腫瘤壞死因子（TNF）-b而激活巨噬細(xì)胞；Th2細(xì)胞支持B細(xì)胞應(yīng)答，并通過分泌IL-4、IL-5、IL-6與IL-10，支持IgG、IgA與IgE的產(chǎn)生。這兩個(gè)亞類的CD4（+）細(xì)胞都產(chǎn)生TNF-a、IL-3和例細(xì)胞巨噬細(xì)胞及落刺激因子（GM-CSF）。TH1細(xì)胞通常接受病毒和細(xì)菌等感染因素的刺激。而Th2細(xì)胞對(duì)過敏源和寄生蟲發(fā)生反應(yīng)。

與腫瘤免疫有關(guān)的細(xì)胞--3自然殺傷細(xì)胞(NK)是一些大顆粒細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞，與T、B淋巴細(xì)胞明顯不同。NK細(xì)胞參與宿主的第一線防御，是非特異性的，這些細(xì)胞是CD3（-）細(xì)胞，不表達(dá)T細(xì)胞受體。NK細(xì)胞表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞粘附和免疫球蛋白受體（FcR）的CD56分子。NK細(xì)胞參與抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)，NK細(xì)胞不是靶細(xì)胞特異性的，但是通過目前尚未明確的作用機(jī)制，顯示靶細(xì)胞選擇性。NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的細(xì)胞毒性明顯超過對(duì)正常細(xì)胞的細(xì)胞毒性。具有重要作用的免疫細(xì)胞還有網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。單核細(xì)胞長期生存于循環(huán)系統(tǒng)，進(jìn)入組織中后就變成了巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞不僅具有各類生理保護(hù)功能，還具有抗原加工和呈遞作用，把外周血中的抗原信息帶入免疫組織中。

引起細(xì)胞破壞的免疫效應(yīng)機(jī)制

抗體與補(bǔ)體結(jié)合可導(dǎo)致細(xì)胞破壞，或者發(fā)揮調(diào)理素的作用，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用。免疫細(xì)胞與靶細(xì)胞直接作用可引起靶細(xì)胞溶解。CTL(細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞）從粘附靶細(xì)胞到使之開始溶解只需數(shù)分鐘。NK細(xì)胞可溶解某些類型的培養(yǎng)靶細(xì)胞，但不能殺滅新鮮的腫瘤細(xì)胞，但其作為抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞的生理機(jī)制尚不清楚。經(jīng)IL-2孵育而獲得的淋巴細(xì)胞稱為LAK細(xì)胞，可溶解多種惡性細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞無作用。活化的巨噬細(xì)胞可識(shí)別、溶解腫瘤細(xì)胞。免疫細(xì)胞分泌的許多細(xì)胞因子可對(duì)組織產(chǎn)生毒性作用。腫瘤免疫細(xì)胞Th細(xì)胞通過II類HLA抗原識(shí)別，然后分泌各種細(xì)胞因子如IFN-r,IL-2;CTL通過I類HLA抗原識(shí)別，直接溶解靶細(xì)胞，或改變其肽的表達(dá)，區(qū)別Th與CTL主要為CD4和CD8分子的表達(dá)，與I,II類HLA形成的復(fù)合物；APCs包括樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、激活的B細(xì)胞；NK細(xì)胞在外周血中為淋巴細(xì)胞，由Th細(xì)胞釋放的IL-2活化。生物治療在惡性腫瘤治療中的地位1.手術(shù)治療仍是當(dāng)前根治惡性腫瘤最有效、最重要的治療方法；2.早期診斷率低、根治性切除率低、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、5年存活率低是我國目前腫瘤治療的特點(diǎn)；3.即使是早期病變，不少腫瘤仍有較高的轉(zhuǎn)移率（早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率3%~24.9%;I期惡性黑色素瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率11%）；4.放射治療和化療對(duì)多種晚期惡性腫瘤均有較高的近期有效率,但對(duì)存活改善不滿意;5.有效的生物治療聯(lián)合手術(shù)、放療和化療可提高部分腫瘤治愈率、延長存活、改善QOL。惡性腫瘤的生物化學(xué)治療

惡性腫瘤的生物化學(xué)治療是根據(jù)不同腫瘤患者的具體情況，有計(jì)劃、合理地應(yīng)用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和抗腫瘤藥物，以達(dá)到提高治愈率和改善存活的目的。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑對(duì)多種腫瘤具有明顯的直接或間接的抗腫瘤活性，與多種化療藥物有協(xié)同作用或療效相加作用，二者合用在維持腫瘤患者的長期存活方面具有獨(dú)到之處。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRMs)的概念一種物質(zhì)要具備以下條件之一就可稱為BRMs:1.直接增加機(jī)體抗腫瘤作用;如細(xì)胞因子等2.通過減少抑制性機(jī)制間接增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng);3.增強(qiáng)機(jī)體對(duì)細(xì)胞毒物質(zhì)造成損傷的耐受性;4.增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性,使之對(duì)免疫殺傷或細(xì)胞毒藥物更敏感;5.預(yù)防或逆轉(zhuǎn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化等.(Mitchell.1998)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的種類1.細(xì)胞因子:IL-2,IFNs,TNF,CSF等；2.抗腫瘤細(xì)胞和造血干細(xì)胞：LAK細(xì)胞，TIL細(xì)胞，TAK細(xì)胞，骨髓干細(xì)胞，外周血和臍帶血干細(xì)胞；3.抗體:抗腫瘤單抗,抗細(xì)胞表面標(biāo)記抗體;4.基因治療;5.腫瘤疫苗;6.抗血管生成類;7.細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑;8.酶及抑制劑;9.某些菌類及其有效成分:卡介苗,短小棒狀桿菌,鏈球菌(OK-432)，濟(jì)南假單胞菌等。細(xì)胞因子及其受體干擾素及其受體：I型-IFN-a,IFN-b;II型-IFN-r;IL-2及其受體：IL-2由活化的T細(xì)胞分泌，可活化NK,B,單核和巨噬細(xì)胞，NK細(xì)胞被IL-2活化后具有細(xì)胞溶解作用，并分泌IFN-r;GM-CSF及其受體：GM-CSF誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和粒細(xì)胞增殖，提高他們的吞噬作用和ADCC作用，還可增加樹突狀細(xì)胞的抗原提呈作用；IL-12及其受體：由活化的單核、NK、樹突狀細(xì)胞核嗜中性粒細(xì)胞分泌，影響Th1細(xì)胞反應(yīng)，，刺激NK,T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-r.癌免疫治療的分類

----------------------------------------分類舉例----------------------------------------------------------------------------------------主動(dòng)免疫治療非特異性免疫佐劑如BCG、左旋咪唑、干擾素、IL-2特異性腫瘤疫苗被動(dòng)免疫治療抗體單克隆抗體、多克隆抗體與毒素或放射性物質(zhì)交聯(lián)細(xì)胞TIL、LAK細(xì)胞間接治療去除或阻斷細(xì)胞因子，抑制生長因子血管生長因子----------------------------------------------------------------------------------------細(xì)胞因子---干擾素(IFN)主要作用：1.直接抗病毒;2.增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞組織相容性抗原(MHC)和腫瘤相關(guān)抗原(TAA)的表達(dá);3.增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用；4.增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒(ADCC)作用；5.直接抗細(xì)胞增殖和抗血管生成作用等.IFN-a的有效病種血液腫瘤:毛細(xì)胞白血病,慢粒,低度惡性淋巴瘤,多發(fā)性骨髓瘤;實(shí)體瘤:惡性黑色素瘤,腎癌,Kaposi’s肉瘤;內(nèi)分泌性胰腺腫瘤;類癌.IL-1~18

----------------------------------------IL-1來自單核、巨噬、內(nèi)皮細(xì)胞等，具有抗早期感染作用；IL-2活化的T細(xì)胞；調(diào)節(jié)T,B,NK,單核細(xì)胞的分化；Il-3T細(xì)胞，角質(zhì)細(xì)胞，上皮細(xì)胞，為多功能造血因子；IL-4CD4+細(xì)胞，某些CD8+細(xì)胞，促進(jìn)CD4+細(xì)胞的分化；IL-5CD4+細(xì)胞，must細(xì)胞，促進(jìn)嗜酸細(xì)胞成熟、活化和趨化；IL-6T、內(nèi)皮、單和和成f細(xì)胞，促進(jìn)B細(xì)胞分化，巨噬成熟；IL-7IL-8IL-9IL-10IL-11……..-----------------------------------------------------------------------------------------細(xì)胞因子—白細(xì)胞介素IL-2和IFN-r代表了Th1輔助細(xì)胞產(chǎn)生的主要細(xì)細(xì)胞因子;IL-2在T細(xì)胞的生長和成熟中起著關(guān)鍵性作用;IL-2具有多種生物學(xué)功能:誘導(dǎo)抗原刺激的T細(xì)胞增殖,增強(qiáng)MHC限制性抗原特異性T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用,誘導(dǎo)大顆粒淋巴細(xì)胞,NK細(xì)胞的MHC非限制性LAK細(xì)胞活性,對(duì)其他細(xì)胞因子的誘導(dǎo)作用等.細(xì)胞因子—造血生長因子目前美國FDA批準(zhǔn)正式用于臨床的只有G-CSF,GM-CSF,EPO三種;G-CSF和GM-CSF的適應(yīng)征:預(yù)防化療引起骨髓抑制的感染,治療嚴(yán)重粒細(xì)胞減少癥,動(dòng)員外周血祖細(xì)胞,促進(jìn)自體骨髓移植的恢復(fù);EPO主要用于治療癌癥或艾滋病的貧血;TPO主要用于化療引起的血小板減少癥；SCF用于動(dòng)員外周血祖細(xì)胞。過繼性細(xì)胞免疫治療LAK細(xì)胞：采用癌癥病人自身的淋巴細(xì)胞,經(jīng)與IL-2共同培養(yǎng)后回輸給病人。LAK/IL-2因其療效并不優(yōu)于單用IL-2,而且在花費(fèi)/效益比率上無優(yōu)勢，目前已不用；CTL療法：采集病人血液、胸水或腹水中的淋巴細(xì)胞，加IL-2與腫瘤細(xì)胞一起反復(fù)培養(yǎng)。由于CTL可來源于CD8+或CD4+的T細(xì)胞，因而其臨床療效不肯定。TIL療法：從病人被取出的腫瘤組織中提取浸潤的淋巴細(xì)胞，經(jīng)CD3抗體刺激，在低濃度的IL-2中擴(kuò)增，然后回輸給病人。TIL細(xì)胞具有腫瘤特異性殺傷活性，但由于其非均一性增殖，療效可重復(fù)性差、需要新鮮腫瘤組織和長時(shí)間培養(yǎng)，廣泛臨床應(yīng)用還仍需時(shí)日；IVS細(xì)胞：腫瘤特異性介于LAK和TILs之間，如TAK細(xì)胞。過繼性免疫療法存在的問題

-------------------------------------------------腫瘤抗原表達(dá)弱,MHC-1分子消失;腫瘤細(xì)胞的不均一性;培養(yǎng)細(xì)胞本身的抗腫瘤作用差;帶瘤病人的免疫功能受抑:

CD4Th介導(dǎo)的免疫應(yīng)答低下

VEGF使DC分化障礙

IL-10抑制DC上B7表達(dá)和IL-12分泌

IL-6使IFN-a,TNF-a分泌受抑輸注的細(xì)胞向腫瘤組織的聚集性弱;缺乏評(píng)價(jià)免疫療法療效的標(biāo)準(zhǔn)方法.腫瘤疫苗目的：克服腫瘤產(chǎn)物造成的免疫抑制狀態(tài)；刺激特異性免疫殺滅腫瘤細(xì)胞；增強(qiáng)腫瘤相關(guān)抗原的免疫原性。如神經(jīng)節(jié)苷脂類黑色素瘤疫苗；腫瘤基因疫苗：誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤特異性抗體和CTL細(xì)胞CEA基因疫苗，PSA基因疫苗代表性腫瘤瘤苗

-------------------------------------------------------------------------非限定性抗原限定性抗原

-------------------------------------------------------------------------黑色素瘤完整黑瘤細(xì)胞+BCGGD2,GD3,GM3

自身黑瘤細(xì)胞+DNP抗非典型性單抗

黑瘤細(xì)胞溶解瘤苗MAGE,MART,gp-100基因調(diào)節(jié)自身細(xì)胞免疫源多肽基因大腸癌完整的自身癌細(xì)胞+BCG瘤苗CEA基因，CEA抗基因型瘤苗腎癌完整的自身癌細(xì)胞+BCGGM-CSF轉(zhuǎn)染的自身癌細(xì)胞前列腺癌GM-CSF刺激的自身癌細(xì)胞PSA肽加樹突狀細(xì)胞用于激素耐藥者乳腺癌病毒調(diào)節(jié)的自身癌細(xì)胞刺激T細(xì)胞對(duì)Bcl-2起反應(yīng)

刺激T細(xì)胞對(duì)MUC-1起反應(yīng)------------------------------------------------------------------------------------------單克隆抗體1診斷：CyT103—用于產(chǎn)粘蛋白腺癌細(xì)胞如結(jié)腸癌、卵巢癌等；抗B72.3—術(shù)前應(yīng)用以指導(dǎo)手術(shù);治療：美國FDA曾經(jīng)批準(zhǔn)2種非抗腫瘤單抗：鼠單抗OKT3,用于器官移植；抗血小板上的糖蛋白IIb/IIIa受體的人鼠嵌合單抗，用于冠狀動(dòng)脈成形術(shù)和動(dòng)脈粥樣硬化切除術(shù)后的高凝狀態(tài)單克隆抗體2美羅華（Rituxan):1993年起用于CD20(+)化療失敗的濾泡性淋巴瘤，單藥RR60%,部分病人出現(xiàn)延遲性腫瘤縮小的后效應(yīng)；和CHOP方案聯(lián)合應(yīng)用RR96%,CR63%.Herceptin:用于Her2/neu過渡表達(dá)的腫瘤。轉(zhuǎn)移性乳腺癌表達(dá)占25%~30%。Herceptin用法：第1周首次370mg.ivgtt,之后100mg/周，連續(xù)9周。腫瘤基因治療把核苷酸轉(zhuǎn)移到靶細(xì)胞中以擾亂或糾正某些病生理過程；糾正靶細(xì)胞內(nèi)基因或基因產(chǎn)物的異常。美國FDA批準(zhǔn)有關(guān)項(xiàng)目已超過100，其中以P53在頭頸部腫瘤和NSCLC的研究最多。臨床需要好的轉(zhuǎn)基因載體，美國已有基因治療導(dǎo)致病人死亡的報(bào)告。Decitabine—重新激活腫瘤抑制基因。部分癌基因與腫瘤

--------------------------------------------K-RAS作用機(jī)制為點(diǎn)突變；腫瘤為胰腺、大腸、肺腺癌；N-RAS點(diǎn)突變；髓性白血病、大腸癌H-RAS點(diǎn)突變；膀胱癌EGFR擴(kuò)增；鱗癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤NEU擴(kuò)增；乳腺、卵巢、胃癌C-myc染色體易位、擴(kuò)增;SCLC,Burkitt’s淋巴瘤N-myc擴(kuò)增；神母，SCLCL-myc擴(kuò)增；SCLCBcl-2染色體易位B細(xì)胞淋巴瘤（濾泡性）CycD1………------------------------------------------------------------------------------------------細(xì)胞、分子靶向性藥物治療惡性腫瘤--------------------------------------------------------表皮生長因子受體（EGFR）阻斷劑單克隆抗體抗腫瘤血管生成抗腫瘤疫苗基因治療--------------------------------------------------------信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑（SignalTransductionInhibitor）HER-2及Herceptin

已知HER-2（人類表皮生長因子受體-2）在相當(dāng)一部分腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化中起著關(guān)鍵作用。Herceptin連續(xù)使用可阻斷HER-2的再循環(huán)入胞漿膜，加速HER-2進(jìn)入降解旁路，防止其與HER蛋白相互作用。HER-2/Herceptin1.97例晚期乳腺癌（曾應(yīng)用3程化療、87%有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、65%用過蒽環(huán)類抗腫瘤藥物）應(yīng)用紫杉醇90mg/m2/w+Herceptin.結(jié)果：Her-2陽性者RR83%；HER-2陰性者RR45%。2.40例晚期乳腺癌應(yīng)用NVB25mg/m2/w+Herceptin.結(jié)果:RR75%(HER-2+++80%)

已有報(bào)告Herceptin有心肌毒性,目前有觀察Herceptin+EPI+CTX治療乳腺癌對(duì)心肌的影響.表皮生長因子受體(EGFR)及其抑制劑

表皮生長因子的過度表達(dá)與預(yù)后差、轉(zhuǎn)移快、生存期短有關(guān)。EGFR抑制劑有可能通過促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗細(xì)胞遷移等而實(shí)現(xiàn)其抗腫瘤作用。他們常與化療和放療合用起到協(xié)同作用。臨床前研究表明，EGFR酪氨酸激酶活性可以被某些藥物選擇性的從細(xì)胞膜內(nèi)抑制或被單克隆抗體從細(xì)胞膜外的配體結(jié)合位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)競爭性阻斷，從而使腫瘤停止生長。EGFR過度表達(dá)的發(fā)生率-----------------------------------------------------NSCLC40%~80%H/NCancer80%~100%ProstateCaner80%~90%BrestCancer14%~91%GastricCancer33%~74%OvarianCancer35%~70%----------------------------------------------------------Iressa（ZD1839）

Iressa是一類強(qiáng)有力的EGFR-TK抑制劑，對(duì)癌細(xì)胞的增殖、生長、存活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起阻斷作用，還可增加DDP/CBP/Taxol/Taxotere/ADM等化療藥物的抗腫瘤作用。主要副作用為惡心、嘔吐和皮膚反應(yīng)。近期日本已有Iressa治療晚期胃癌的研究。OSI-774

OSI-774是另一種喹那唑啉類化合物?？蛇x擇性的直接抑制EGFR-TK的活性，減少EGFR的自身磷酸化作用，導(dǎo)致細(xì)胞生長停止、走向凋亡。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，OSI-774對(duì)乳腺癌、NSCLC、卵巢癌和頭頸部癌有效。目前已有OSI-774聯(lián)合放/化療治療惡性腫瘤的臨床研究。C-225（Cetuximab）--1

C-225是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合單抗，通過阻斷EGF和TGF-a與EGFR結(jié)合抑制腫瘤生長，主要用于大腸癌和頭頸部癌，近期日本用于胃癌。有報(bào)告121例CPT-11/5-FU治療失敗的大腸癌，EGFR陽性率72%，應(yīng)用C-225250mg/m2/w+CPT-11RR48%。MD.Anderson報(bào)告96例頭頸部癌先用PDD/Taxol或PDD/5-FU治療，然后對(duì)NC或PD病人加用C-225聯(lián)合化療。結(jié)果：41例NC病人中，又有10例（24%）有效，25例（61%）NC；22例PD病人中有5例（23%）PR，6例（22%）NC。C-225--2治療40例胰腺癌，與應(yīng)用健擇的對(duì)照組相比，1年存活率32.5%:18%；63例頭頸部癌,RR23%。EGFR-TK拮抗劑Glivec(STI-571)已知酪氨酸激酶（TK）的高活性可促進(jìn)慢性粒細(xì)胞性白血病癌基因的惡性轉(zhuǎn)化，C-kit酪氨酸激酶的高活性與胃腸間質(zhì)瘤（GIST）有關(guān)。有研究Glivec300mg/d/po治療CML臨床血液學(xué)CR98%，觀察5個(gè)月，細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率53%。

Glivec400mg/d/po治療不能手術(shù)的晚期GIST35例，PR54%，NC34%（GIST對(duì)放/化療抗拒）。46例惡性GIST臨床分析（作者等，2002）

胃腸道間質(zhì)瘤（GastrointestinalStromalTumor,GIST）一詞于1983年由Mazu等提出，與常見的上皮來源胃腸道腫瘤的生物學(xué)行為相比有較大差別。目前關(guān)于惡性胃腸道間質(zhì)瘤（惡性GIST）的報(bào)告較少，我們報(bào)告46例惡性GIST的臨床特征，并且與21例良性GIST比較。

46例惡性GIST臨床表現(xiàn)--1

患者出現(xiàn)癥狀到就診時(shí)間為3天~2年，中位時(shí)間1個(gè)月。發(fā)病時(shí)主要的癥狀和體征主要有腹痛25例（56.1%）、腹部腫塊17例(36.9%)、貧血15例(32.6%)、黑便12例（26.1%）。其他癥狀有腹脹（6例）、乏力（3例）、進(jìn)食困難（3例）、惡心嘔吐（3例）、厭食（2例）、便秘（2例）、腹瀉（1例）、腹水（1例）等。21例良性GIST出現(xiàn)癥狀到就診中位時(shí)間1個(gè)月（7天~2年），主要癥狀為腹痛（7例，33.3%）,1例黑便，無貧血者。67例GIST中僅1例白細(xì)胞減少，1例肌酐升高，其他所有患者的肝腎功能、心電圖均在正常范圍。中位KPS評(píng)分90分。

46例惡性GIST臨床表現(xiàn)--246例患者中有21例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，17例不能根治性手術(shù)切除，9例接受含DDP/EPI/DTIC/IFO的局部化療或全身化療，僅2例部分緩解。

GIST免疫組化檢測結(jié)果比較

---------------------------------------------------------------------------------------研究例數(shù)CD34+SMA+NSE+S-100+Vimentin+Desmin+--------------------------------------------------------------------------------------Miettimen5070%20~30%--10%--<5%趙氏16264%47%61%19%100%--本組6783.3%16.7%100%62.5%100%12.5%---------------------------------------------------------------------------------------

GIST臨床表現(xiàn)--3有作者把125例GIST分為4組觀察預(yù)后。第1組為肌源性腫瘤；第2組為神經(jīng)源性腫瘤；第3組是c-kit陰性的GIST,第4組為c-kit陽性的GIST。與另外3組相比，第4組c-kit陽性的GIST病人腫瘤較大，易侵犯周圍結(jié)構(gòu)，具有侵襲性特征，組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死率高，易出血。C-kit陽性組病人無論無病生存時(shí)間、總的生存情況均明顯差于另外三組。加拿大學(xué)者報(bào)告50例原發(fā)于小腸的惡性GIST，其中局限性病變11例，局部晚期（侵犯鄰近器官和腹腔）24例，穿孔4例，多原發(fā)病變2例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移9例。所有病人均經(jīng)手術(shù)治療，其中可完全切除者占70%；有43%的病人在術(shù)后2年內(nèi)局部復(fù)發(fā)；有59%的病人在術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。病變可完全切除者，5年生存率42%；不能完全切除者，5年生存率僅8%。34例病人死于復(fù)發(fā)。經(jīng)多變量分析表明，早期病變和完全根治性切除的GIST病人可望獲得較長時(shí)間生存。

惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移過程原發(fā)腫瘤增殖—腫瘤血管新生—消化基底膜—腫瘤細(xì)胞穿入血管或淋巴管，形成瘤栓并轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端器官—穿出血管并形成微小轉(zhuǎn)移灶—腫瘤血管新生—轉(zhuǎn)移灶增殖Antiangiogenesis1971年，F(xiàn)alkmanJ首先注意到腫瘤生長依賴血管生成，沒有血管，超過1~2mm3的腫瘤就不能生長，隨后發(fā)現(xiàn)同樣見于腫瘤轉(zhuǎn)移。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抗血管生成可是腫瘤生長緩慢。由于成人對(duì)血管生成的需求較少，因而治療耐受較好。腫瘤細(xì)胞具有遺傳不穩(wěn)定性、異源性、高度突變性，很容易對(duì)化療抗拒；相反，血管內(nèi)皮細(xì)胞遺傳穩(wěn)定、均勻、低突變性，抗血管生成直接對(duì)準(zhǔn)腫瘤的內(nèi)皮細(xì)胞，很少有藥物抗拒現(xiàn)象。血管生成抑制劑分類中和抗體抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長、遷移、管道形成bFGF抗體TNP-470VEGF抗體喹啉血管生成素對(duì)抗劑三苯氧胺Suramin及其類似物青霉胺抑制毛細(xì)血管基底膜反應(yīng)停活細(xì)胞外基層轉(zhuǎn)化干擾素、IL-12、維甲酸、VitD抗整合素a其他基膜金屬蛋白酶抑制劑NO合成酶抑制劑二甲胺四環(huán)素Fes抑制劑PAI-1TNP-4701992年開始用于HIV病人，10~70mg/m2.qod治療38例HIV-KS,18例PR治療宮頸鱗癌，曾有肝、肺轉(zhuǎn)移者獲CR治療腎細(xì)胞癌，25~235mg/m2.qw劑量限制性毒性為神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為頭暈、共濟(jì)失調(diào)。已有TNP-470聯(lián)合Taxol治療實(shí)體瘤試驗(yàn)Thalidomide治療高度惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤，MR持續(xù)7個(gè)月，不良反應(yīng)為藥疹治療前列腺癌，可見PSA持續(xù)下降3個(gè)月治療實(shí)體瘤療效與血、尿VEGF水平有關(guān)已有200~1000mg/d治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的II期試驗(yàn)16例早期多發(fā)性骨髓瘤200~800mg/d，6例PR，5例MR，3例NC，2例PD。15例乏力，15例便秘，7例皮疹，13例輕度感覺異常。Gp-1001998年Rosenberg報(bào)告，gp-100聯(lián)合IL-2顆調(diào)節(jié)HLA-A2復(fù)合物，對(duì)GP-100陽性腫瘤具有免疫調(diào)節(jié)作用，與高劑量IL-2聯(lián)合應(yīng)用治療黑色素瘤RR42%。Boston細(xì)胞因子研究組2001報(bào)告，42例HLA-A2+黑色素瘤gp-100聯(lián)合IL-260萬U/kg.q8hX14次，RR10.2%,TTP3個(gè)月。該作者認(rèn)為gp-100未能提高IL-2活性?？鼓[瘤血管生成藥物臨床研究--1

血管生成是指在已形成血管的基礎(chǔ)上形成新的血管的過程，是腫瘤維持生長和發(fā)生轉(zhuǎn)移的必要前提。在腫瘤生長的早期，腫瘤細(xì)胞可以通過擴(kuò)散作用從細(xì)胞間隙或的氧氣和營養(yǎng)；當(dāng)腫瘤增大到1~2cm3時(shí)，擴(kuò)散作用已經(jīng)不能提供足夠的氧氣和營養(yǎng)來滿足其繼續(xù)增長和分裂的需要，腫瘤內(nèi)部形成的缺氧狀態(tài)，作為一種信號(hào)啟動(dòng)了腫瘤細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF)等血管生成正調(diào)控因子的表達(dá)。抑制腫瘤血管生成，就可切斷腫瘤生長所需營養(yǎng)和氧氣，切斷腫瘤轉(zhuǎn)移的重要通路，是腫瘤細(xì)胞處于靜止期，在聯(lián)合其他手段徹底治愈腫瘤。這就是抗腫瘤血管生成的理論基礎(chǔ)?？鼓[瘤血管生成藥物臨床研究--2臨床應(yīng)用的幾個(gè)問題：不具備劑量依賴性，但是療效常見于治療數(shù)月后；具有累積毒性：出/凝血異常，加重老年人心血管病，影響傷口愈合和成年女性卵泡發(fā)育和正常月經(jīng)；腫瘤負(fù)荷不宜過大，應(yīng)先經(jīng)手術(shù)或放化療等降低腫瘤負(fù)荷；可作為正規(guī)治療的輔助治療，特別適用于腫瘤已控制但易復(fù)發(fā)者的維持治療；可聯(lián)合放化療；也可作為高危病人的化學(xué)預(yù)防。腫瘤導(dǎo)向治療1.通過藥物分子特殊的功能集團(tuán)如羥基、巰基、氨基等將化療藥物與單抗或其他載體相連接，目的為提高藥物的靶向性；2.免疫毒素與腫瘤細(xì)胞膜上的分子結(jié)合,進(jìn)入腫瘤細(xì)胞溶酶體內(nèi),抑制蛋白合成,使腫瘤細(xì)胞死亡;3.放射性核素標(biāo)記的單抗;4.酶前體藥物;5.細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)藥物;6.基因藥物。AntisenseOligonucleotide2001ASCO1325ISIS2503選擇性地引起H-RASmRNA降解，抑制K-RAS突變。24例NSCLC6mg/kg/d.無RR。TTP3個(gè)月。作者認(rèn)為，ISIS2503可能延長某些病人的TTP.2001ASCO171ISIS35212mg/kg/d.civX28.治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌15例，無RR。作者認(rèn)為應(yīng)用ISIS治療乳腺癌無意義。NewlyApprovedClinicalTrial1.ECOGAphaseI/IItrialofHerceptinandIressainpatientswithmetastaticbreastcancerthatoverexpressesHER2/neu.2.ACOSOGAphaseIIstudyofadjuvantGleevectherapycompleteresectioninpatientswithhighriskprimaryGIST.3.ECOGPhaseIIItrialofbevacizumab(VEFG),oxaliplatin,5-FUandCFvsoxaliplatin,5-FUandCFvsbevacizumabaloneinpreviouslytreatedpatientswithadvancedcolorectalcancer.4.MD.AndersonCancerCenterAphaseItrialofSU6668inpatientswithincurablesolidtumors.惡性黑色素瘤1早期病變根治切除術(shù)，切緣最小1cm;腫瘤>4mm者建議切緣2~3cm可提高局部控制率，但是否延長生存不肯定；根治術(shù)后輔助放療適應(yīng)癥：較多淋巴結(jié)受侵；包膜外侵犯；術(shù)中腫瘤細(xì)胞污染；術(shù)后復(fù)發(fā)特別是腦、骨及皮下轉(zhuǎn)移。常規(guī)化療（如聯(lián)合DTIC、CCNU、DDP)等治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期患者近期RR40~50%，同放療一樣，二者較少能延長存活。惡性黑色素瘤2目前認(rèn)為經(jīng)過12個(gè)月高劑量的IFN-a作為高危患者的根治術(shù)后輔助治療，可提高存活，常用劑量為3~6MIU.sc.tiw.高劑量IL-2治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤RR15%~20%,CR6%.CR者69%無病存活超過5年。單用生物治療總有效率不高，長期使用昂貴的藥費(fèi)也不適合中國國情。惡性黑色素瘤3Lancet2000.報(bào)告法國黑色素瘤協(xié)作組的結(jié)果----499例患者腫瘤厚度>1.5mm,臨床檢測無轉(zhuǎn)移，應(yīng)用IFN-a-2a3MIU.sc.tiw.共18個(gè)月，隨診5年。3年復(fù)發(fā)率：IFN組32%;對(duì)照組44%。惡性黑色素瘤4

RR(%)tochemotherapyAloneorBiochemotherapy--------------------------------------------------------------------------CRPRRR--------------------------------------------------------------------------CVDalone43640AlernatingBIO/CVD02424SeqentialBIO/CVD213758ConcurrentBIO/CVD214162--------------------------------------------------------------------------(LeghaSS:SemininOncol.1997)惡性黑色素瘤5DDP20mg/m2/dX4dVLB1.5mg/m2/dX4dDTIC800mg/m2/dX4dIFN-a5MIU/m2/dX5dscIL-29MIU/m2/dX5dcivLeghaSS:SemininOncol.1997惡性黑色素瘤6DDP20mg/m2/divgttd1~4VLB1.5mg/m2/divgttd1~4DTIC250mg/m2/divgttd1~4IFN-a3~6MIU/dsctiwIL-22~4MIU/dimd5~8,d12~16q21dX3~4cycles（作者修改）惡性黑色素瘤不同療法的生存情況--1

--------------------------------------------------------治療手段例數(shù)MST3年（%）-----------------------------------------------------------------手術(shù)+生物/生物化療572年8個(gè)月36.8手術(shù)+放/化療481年8個(gè)月12.5------------------------------------------------------------------

P<0.05<0.05------------------------------------------------------------------晚期黑色素瘤患者不同療法的生存情況--2

-----------------------------------------------------治療手段例數(shù)MST-----------------------------------------------------手術(shù)+生物化療242年4個(gè)月手術(shù)+放/化療141年6個(gè)月------------------------------------------------------P<0.05------------------------------------------------------(作者等：中華中瘤雜志.2000)惡性黑色素瘤9TAK(腫瘤抗原激活的殺傷細(xì)胞）；腫瘤瘤苗；IL-12具有抗腫瘤活性，可增加化療藥物療效，降低度性；化療誘導(dǎo)的惡性黑色素瘤細(xì)胞凋亡具有P53依賴性；基因治療腎癌1外科根治性手術(shù)仍是唯一有效治療手段;25%~57%的患者確診時(shí)已有轉(zhuǎn)移,常見轉(zhuǎn)移部位—肺、淋巴結(jié)和骨；晚期或復(fù)發(fā)患者聯(lián)合放/化療，療效不理想；單用激素、內(nèi)分泌治療的療效有限。腎癌2IFN-aRR15%IL-2RR15%聯(lián)合IFN-a/IL-2無論RR或MST均優(yōu)于單用其中之一；5-FU0.75/m2/divgttd1~5IFN-a2MIU/m2/dscd1~5Q28X3RR33%腎癌3IFN-a4MIU/m2/dsctiwIL-22MIU/m2/divgttd1~55-FU600mg/m2/divgttd1~5Q28X3RR47%(M.D.Anderson)近年來推薦門診病人IFN-a/IL-2sc,5-FUciv腎癌肺轉(zhuǎn)移可試用IL-2霧化吸入IL-218~36MIU/d+5%GS+2%人血清白蛋白每日4~5次，直至完全緩解或病情進(jìn)展。腎癌--4

1.已知IFN-a治療腎癌RR10%~20%,低劑量時(shí)RR<10%;VLBRR<10%.2.178例術(shù)后轉(zhuǎn)移的腎癌,91例單用IFN-a18MIU.tiwX2月;87例應(yīng)用IFN-a同時(shí)應(yīng)用VLB0.1mg/kg.ivgtt.q3w3.結(jié)果:RR單用IFN-a組11%;IFN-a+VLB組24%.4.常見副作用:流感樣癥狀95%,疲勞70%,胃腸道功能紊亂68%.5.結(jié)論:中劑量IFN-a聯(lián)合低劑量VLB治療腎癌可明顯提高療效.惡性淋巴瘤--1CHOP方案（CTX/ADM/VCR/PDN)聯(lián)合IFN-a已經(jīng)成為治療低度惡性淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，北京公費(fèi)醫(yī)療和大病統(tǒng)籌批準(zhǔn)IFN-a用于低度惡性淋巴瘤；CHOP-I:CTX600mg/m2iv.d1;ADM50mg/M2iv.d1;VCR1.4mg/m2iv.d1,8;PDN100mg/m2po.d1~5;IFN-a6MIUsc.d22,23,24,25,26)惡性淋巴瘤--2NHL既往應(yīng)用CHOP方案治愈率30%.1993年Fisher比較SWOG和ECOG1120例NHL病人分別應(yīng)用CHOP,M-BACOD,ProMACE/Cytabom和MACOP-B四個(gè)化療方案。結(jié)果4組病人的預(yù)后相同,但是CHOP方案組的死亡率最低,僅1%。因此,CHOP方案成為治療中晚期NHL的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。CHOP與CHOP-I治療NHL（CSCO9805）

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CHOPCHOP-I--------------------------------------------------------------------------------------------------No5157IIIB~IVBCR23(45.1%)

29(60.4%)p=0.05PR20(39.2%)11(35.4%)NC5(9.8%)1(2.1%)PD3(5.9%)0RR84.1%95.8%不良反應(yīng)85.7%94.8%復(fù)發(fā)10(37.8%)