第十六章 肝膽生化

學(xué)習(xí)目標(biāo)1.掌握肝臟在糖、脂類、蛋白質(zhì)、維生素和激素代謝中的作用，2.掌握兩種膽紅素的特點及三種類型黃疸的血、尿、便變化特點。3.熟悉生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型及影響因素；膽紅素的代謝過程，4.熟悉膽汁酸腸肝循環(huán)及其意義。5.了解肝功能受損時物質(zhì)代謝紊亂的表現(xiàn)；生物轉(zhuǎn)化的概念、特點及意義，第十六章肝的生物化學(xué)肝是人體重要的器官，重約1~1.5kg，具有多種多樣的代謝功能，它在體內(nèi)糖、脂、蛋白質(zhì)、維生素、激素等物質(zhì)的代謝中均起著重要的作用。同時，肝還有分泌、排泄、生物轉(zhuǎn)化等方面的功能。肝的組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)構(gòu)成特征:1.具有肝動脈和門靜脈雙重血供；2.具有豐富的血竇；3.有兩條輸出通道；4.含有豐富的酶類。獨特的組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點賦予肝復(fù)雜多樣的生物化學(xué)功能肝系多種物質(zhì)代謝之中樞生物轉(zhuǎn)化作用分泌作用（分泌膽汁酸等）排泄作用（排泄膽紅素等）第一節(jié)肝在物質(zhì)代謝中的作用作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細胞的能量供應(yīng)。

糖異生；肝糖原的合成與分解；糖酵解途徑。肝內(nèi)進行的糖代謝途徑:一、肝在糖代謝中的作用不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進行糖代謝？飽食狀態(tài)：肝糖原合成↑過多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出肝糖原分解↑以糖異生為主脂肪動員↑→酮體合成↑→節(jié)省葡萄糖饑餓狀態(tài)：空腹?fàn)顟B(tài)：肝是調(diào)節(jié)血糖的重要器官，故當(dāng)肝功能障礙時，血糖不穩(wěn)定，進食后出現(xiàn)一過性高血糖，饑餓時又容易發(fā)生低血糖。因此，在肝病患者的護理中，對肝功能嚴重損害并伴有飲食極差的病人，應(yīng)注意觀察有無低血糖的先驅(qū)癥狀，及時發(fā)現(xiàn)，并采取有效的救治措施。慢性肝病多伴有高血糖或糖耐量減低，所以肝病患者不能片面強調(diào)高糖飲食，糖的攝入量應(yīng)視病情而定。二、肝在脂類代謝中的作用肝內(nèi)進行的脂類代謝主要有:

脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化；酮體的生成；膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變；脂蛋白與載脂蛋白的合成(VLDL,HDL,apoCⅡ)；脂蛋白的降解(LDL)。作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運輸均具有重要作用。肝在脂類代謝各過程中的作用消化吸收分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需肝內(nèi)脂酸的代謝肝分泌膽汁，膽汁中的膽汁酸鹽是一種乳化劑，可以促進脂類的消化吸收。當(dāng)患有肝膽疾病時，膽汁分泌不足或排泄阻塞，使脂類消化吸收障礙，導(dǎo)致食欲不振、厭油膩甚至脂肪瀉等。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的酯化作用線粒體內(nèi)的氧化作用飽食后合成甘油三酯、膽固醇、磷脂，并以VLDL形式分泌入血，供其他組織器官攝取與利用；合成酮體的唯一器官：“肝內(nèi)生酮肝外用”；肝是合成膽固醇最主要器官，合成量占全身總合成量的3/4以上。合成肝還可合成VLDL、HDL等血漿脂蛋白，運輸脂類。肝臟合成的脂肪、磷脂、膽固醇以VLDL的形式分泌入血。如果磷脂合成障礙就會影響VLDL的合成和分泌，造成脂肪運輸障礙而導(dǎo)致脂肪肝。HDL也主要在肝中合成，可將肝外組織的膽固醇運送至肝中進行代謝。脂肪酸的β氧化分解；肝是降解LDL的主要器官；肝合成膽汁酸是肝降解膽固醇的最重要途徑；肝是體內(nèi)膽固醇的重要排泄器官。分解運輸合成與分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT；apoCⅡ是毛細血管內(nèi)皮細胞LPL的激活劑；肝合成與分泌LCAT將血漿膽固醇酯化。三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的作用在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（

球蛋白除外）清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）當(dāng)肝功嚴重受損時，清蛋白合成減少，A/G比值下降甚至倒置。另外，由于凝血酶原及纖維蛋白原合成減少，導(dǎo)致出血時間延長和出血的傾向。在氨基酸代謝中的作用氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等（支鏈氨基酸除外）。清除血氨及胺類，合成尿素。氨基酸分解產(chǎn)生的氨，在肝臟通過鳥氨酸循環(huán)轉(zhuǎn)變成無毒的尿素，然后隨尿排出。肝功能障礙時，尿素合成減少，血氨增高。NH3很容易通血—腦脊液屏障進入腦細胞與其中的α-酮戊二酸結(jié)合，生成谷氨酸及谷氨酰胺，不僅消耗ATP，而且使三羧酸循環(huán)減慢，ATP生成減少，大腦能量供應(yīng)不足，引起一系列神經(jīng)精神癥狀稱為肝昏迷或肝性腦病。四、肝在維生素代謝中的作用脂溶性維生素的吸收。維生素的儲存是VitA、E、K和B12的主要儲存場所。維生素的運輸視黃醇結(jié)合蛋白的合成，VitD結(jié)合蛋白的合成。維生素的轉(zhuǎn)化VitD3→25-(OH)-VitD3；水溶性維生素→輔酶的組成成分。五、肝在激素代謝中的作用激素主要在肝中轉(zhuǎn)化，降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。激素滅活的主要方式是生物轉(zhuǎn)化作用。激素的滅肝功能障礙時，激素滅活減少，血中激素水平相應(yīng)增高，導(dǎo)致某些臨床癥狀。如醛固酮滅活減少，引起鈉水潴留；雌激素滅活減少，出現(xiàn)男性病人乳房發(fā)育及肝掌、蜘蛛痣等特殊體征。第二節(jié)肝的生物轉(zhuǎn)化作用體內(nèi)物質(zhì)代謝產(chǎn)生的各種生物活性物質(zhì)、代謝終產(chǎn)物如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、膽色素、氨及胺等，以及由外界進入人體的各種異物、毒物如食品添加劑、藥物、色素等大多不能轉(zhuǎn)變?yōu)榻ㄔ旖M織細胞的原料，也不能徹底氧化分解供能，故稱為非營養(yǎng)物質(zhì)。一、生物轉(zhuǎn)化作用的概念生物轉(zhuǎn)化作用是指各種非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝，并使之轉(zhuǎn)變成為易于排泄的形式。內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等轉(zhuǎn)化對象：非營養(yǎng)物肝是生物轉(zhuǎn)化的主要器官；腎、肺、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能。生物轉(zhuǎn)化的意義生物轉(zhuǎn)化可對體內(nèi)的大部分非營養(yǎng)物質(zhì)進行代謝轉(zhuǎn)化，使其生物學(xué)活性降低或喪失(滅活)，或使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除(解毒)。通過生物轉(zhuǎn)化作用可增加這些非營養(yǎng)物質(zhì)的水溶性和極性，從而易于從膽汁或尿液中排出。肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用生物轉(zhuǎn)化的方式（反應(yīng)類型）：1．第一相反應(yīng)使作用物的某些基團轉(zhuǎn)化或分解，理化性質(zhì)改變，包括：氧化、還原和水解反應(yīng)。有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)即可順利排出體外。2．第二相反應(yīng)

與強極性物質(zhì)的結(jié)合反應(yīng)，使其水溶性增強，易于排出，包括結(jié)合反應(yīng)。生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的特點轉(zhuǎn)化反應(yīng)的連續(xù)性:

一種物質(zhì)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化往往同時或先后發(fā)生多種反應(yīng)，產(chǎn)生多種產(chǎn)物。反應(yīng)類型的多樣性:

同一種或同一類物質(zhì)在體內(nèi)也可進行多種不同反應(yīng)。解毒與致毒的雙重性:

一種物質(zhì)經(jīng)過一定的轉(zhuǎn)化后，其毒性可能減弱（解毒）,也可能增強（致毒）。氧化反應(yīng)是最主要的第一相反應(yīng)，由肝細胞微粒體中的加單氧酶系、線粒體中的胺氧化酶系或胞液及線粒體中的脫氫酶系催化。二、生物轉(zhuǎn)化中的化學(xué)反應(yīng)（一）氧化反應(yīng)

存在于肝細胞微粒體，以細胞色素P450為終末電子傳遞體，能直接激活氧分子，使一個氧原子加到作用物分子上，生成羥基化合物；另一個氧原子還原為水，因此又稱為羥化酶或混合功能氧化酶。1.加單氧酶系：催化的基本反應(yīng):RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物。舉例:苯胺對氨基苯酚意義：加單氧酶系的羥化作用不僅增加藥物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且還參與體內(nèi)許多重要物質(zhì)的羥化過程。維生素D3羥化成為具有生物學(xué)活性的維生素1,25,(OH)2D3膽汁酸和類固醇激素合成過程中的羥化作用黃曲霉素B1經(jīng)加單氧酶作用生成致癌物質(zhì)黃曲霉素B1經(jīng)加單氧酶作用生成的黃曲霉素2,3環(huán)氧化物可與DNA分子中的鳥嘌呤結(jié)合，引起DNA突變，成為原發(fā)性肝癌發(fā)生的重要危險因素。２.單胺氧化酶類氧化脂肪族和芳香族胺類

RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O單胺氧化酶(MAO)存在于線粒體內(nèi)。催化的反應(yīng)：催化胺類物質(zhì)氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛類。３.醇脫氫酶與醛脫氫酶將乙醇最終氧化成乙酸存在部位：胞液中催化的反應(yīng):醇脫氫酶(ADH)催化醇類氧化成醛醛脫氫酶(ALDH)催化醛類生成酸

肝微粒體乙醇氧化系統(tǒng)（MEOS）MEOS是乙醇-P450加單氧酶，產(chǎn)物是乙醛，僅在血中乙醇濃度很高時才被誘導(dǎo)而起作用。乙醇誘導(dǎo)MEOS不但不能使乙醇氧化產(chǎn)生ATP，還可增加對氧和NADPH的消耗，而且還可催化脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生羥乙基自由基，后者可進一步促進脂質(zhì)過氧化，引發(fā)肝損傷。主要有硝基還原酶和偶氮還原酶兩類，存在于微粒體，可接受NADPH的氫，將硝基化合物和偶氮化合物還原成胺類。（二）還原反應(yīng)包括酯酶、酰胺酶及糖苷酶等，主要分布于胞液，可催化不同類型物質(zhì)的水解。（三）水解反應(yīng)凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素等均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物質(zhì)或基團。（四）結(jié)合反應(yīng)是生物轉(zhuǎn)化第二相反應(yīng)結(jié)合對象：結(jié)合物：1.葡糖醛酸結(jié)合是最重要、最普遍的結(jié)合反應(yīng)葡糖醛酸基的直接供體2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶——尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)催化酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronyltransferase,

UGT)。舉例：+UDPGA苯酚+UDP苯-β-葡糖醛酸苷1．藥物或毒物對生物轉(zhuǎn)化酶類的誘導(dǎo)作用。2．藥物或毒物對生物轉(zhuǎn)化的抑制作用。3．年齡對生物轉(zhuǎn)化的影響：胎兒、新生兒、老年人生物轉(zhuǎn)化能力減弱。4．肝的病變對生物轉(zhuǎn)化的影響：對藥物或毒物的攝取、轉(zhuǎn)化作用減弱。四、影響生物轉(zhuǎn)化的因素第三節(jié)膽汁和膽汁酸的代謝膽道系統(tǒng)肝膽汁膽囊膽汁(肝細胞分泌)(肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮)一、膽汁可分為肝膽汁和膽囊膽汁膽汁酸鹽(含量最高)膽固醇膽色素多種酶類等膽汁的主要有機成分：膽汁酸(bileacids)是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽(bilesalts)。二、膽汁酸有游離型、結(jié)合型及初級、次級之分游離膽汁酸(freebileacid)結(jié)合膽汁酸(conjugatedbileacid)膽汁酸按結(jié)構(gòu)分：游離膽汁酸例：膽酸COOH例：鵝脫氧膽酸結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺膽酸例：甘氨膽酸CONHCH2COOH初級膽汁酸(primarybileacid)次級膽汁酸(secondarybileacid)初級膽汁酸：在肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及其與甘氨酸或?；撬岬慕Y(jié)合產(chǎn)物。次級膽汁酸：在腸道受細菌作用，第7位α羥基脫氧生成的膽汁酸稱為次級膽汁酸，主要包括脫氧膽酸和石膽酸及其在肝中分別與甘氨酸或?；撬岬慕Y(jié)合產(chǎn)物。膽汁酸按來源分：7α-羥基脫氧膽酸脫氧膽酸初級膽汁酸次級膽汁酸7α-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級膽汁酸初級膽汁酸三、膽汁酸的生理功能膽汁酸的立體構(gòu)型——親水與疏水兩個側(cè)面，賦予膽汁酸很強的界面活性，成為較強的乳化劑。（一）促進脂類的消化與吸收人體內(nèi)約99%的膽固醇隨膽汁經(jīng)腸道排出體外，其中?以膽汁酸形式，?以直接形式排出體外。膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇分散形成可溶性微團，使之不易結(jié)晶沉淀而隨膽汁排泄。膽固醇是否從膽汁中沉淀析出主要取決于膽汁中膽汁酸鹽和卵磷脂與膽固醇之間的合適比例（正常比值

10︰1）。（二）維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路。部位：肝細胞的胞液和微粒體中原料：膽固醇膽汁酸的合成反應(yīng)：包括膽固醇核的羥化、側(cè)鏈縮短和加輔酶A等多步反應(yīng)限速酶：膽固醇7α-羥化酶（一）初級膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇為原料生成膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇初級膽汁酸(24C)結(jié)合型初級膽汁酸7α-羥化酶

過程：復(fù)雜（二）次級膽汁酸在腸道由腸菌作用生成部位：小腸下段和大腸過程：初級膽汁酸次級膽汁酸腸菌水解、脫羥（三）膽汁酸的腸肝循環(huán)使有限的膽汁酸庫存循環(huán)利用膽