PAT過程分析技術與持續(xù)工藝核實

制藥行業(yè)實施PAT主要有三個收益：增加對工藝/產(chǎn)品的了解，加強生產(chǎn)過程控制，并將產(chǎn)品質(zhì)量納人到設計階段。其他收益包括降低運營成本、改進質(zhì)量、積極的監(jiān)管影響、提高職業(yè)安全、積極研究和發(fā)現(xiàn)影響，以及減少對環(huán)境的影響。制藥行業(yè)與實施PAT相關的收益收益分類PAT收益減少運營成本

提高運營效率改進周期時間（減少放行時間，參數(shù)放行，減少樣品制備時間，最大限度地減少依賴成品測試，更快地分析時間）減少運營成本可能持續(xù)加工實時監(jiān)控，反饋控制和結果減少存貨（通過參數(shù)放行和改進周期時間）提高產(chǎn)能利用實現(xiàn)生產(chǎn)計劃減少再加工的費用質(zhì)量改進提高質(zhì)量（降低產(chǎn)品的可變性，減少拒絕，報廢，失敗批和系統(tǒng)故障，并增加產(chǎn)品的可靠性）增加合規(guī)性提高產(chǎn)品的均勻性（確保批間一致性，減少變化）增加對工藝的理解質(zhì)量設計整合到工藝中在決策中使用科學的、基于風險的方法預防和避免召回減少患者風險包括供應安全沒有取樣需求或減少取樣要求（減少或消除了抽樣誤差）提供關鍵工藝控制迅速識別假的原料藥積極的監(jiān)管影響對食品和藥品管理局適度的監(jiān)管負擔為監(jiān)管職能的改進提供科學依據(jù)提高職業(yè)安全降低暴露于有害物質(zhì)中的風險積極的研究和發(fā)現(xiàn)影響減少產(chǎn)品研發(fā)周期/上市時間盡量減少對環(huán)境的影響減少對環(huán)境的影響（確保過程和工廠環(huán)境在環(huán)境法規(guī)允許范圍）減少生產(chǎn)中的廢物產(chǎn)生（溶劑廢物）從行業(yè)的角度來看，降低運營成本和提高質(zhì)量可能是最具有吸引力的，因為它們對利潤產(chǎn)生直接的影響。降低運營成本可以通過增加產(chǎn)能利用率，以及提高運營效率（加工/包裝）來實現(xiàn)。經(jīng)營成本下降，也可以通過連續(xù)過程監(jiān)測和參數(shù)放行，以及改進周期時間來達到（即從原材料接收到加工和包裝的增值步驟的時間）。據(jù)統(tǒng)計完成一醫(yī)藥產(chǎn)品的生產(chǎn)需要95天（以包衣片為例），而通常屬于制造過程的配藥、制粒、壓片和包衣則只有3~4天。如果通過實施PAT平均生產(chǎn)周期時間可從95天縮短到6天的業(yè)界最佳實踐水平，這將減少庫存和倉儲成本并提供額外的容量。通過PAT可以消除在藥品質(zhì)量控制時所受的實驗室能力的限制。傳統(tǒng)的制造規(guī)范需要將樣品轉移到實驗室，用物理、化學、紅外光譜、紫外光譜、高效液相色譜法和氣相色譜等技術進行分析。PAT的使用，可以減少樣品的收集和分析的周期。例如，按照藥典紅外光譜法檢驗大約需要兩個小時，而相同的薄膜使用的近紅外反射方法（NIR）分析需要不到兩分鐘。而這種近紅外反射分析法（NIR）可在水分含量，活性成分鑒定，分析顆粒、片芯、包衣片和起泡劑方面也類似地可以減少分析時間。傳統(tǒng)方法需要15分鐘確定水分含量，30分鐘進行鑒別和分析活性成分（UV和HPLC方法），而近紅外反射方法完成水分含量、鑒別和化驗分析測試不到一分鐘。作為連續(xù)監(jiān)測和使用過程控制工具的直接結果，在制藥行業(yè)中實施PAT能提高產(chǎn)品質(zhì)量。實時監(jiān)測批次的加工步驟，能降低產(chǎn)品的可變性；減少失敗批次，減少廢料的數(shù)量，增加批間的一致性。批次失敗和廢料的減少將降低當前的廢品量和返工次數(shù)。這將降低當前水平的質(zhì)量成本。減少分析次數(shù)將提高質(zhì)量部門的工作效率，從而進一步降低質(zhì)量成本。PAT可用于召回的預防，來減少消費者的風險。通過使用過程分析，如近紅外分析，在理論上可能對其所生產(chǎn)的每個藥片進行鑒定、檢測和劑量均勻性的檢測。從而降低產(chǎn)品交叉污染的風險，特別是用于生產(chǎn)多種活性成分和劑量濃度的非專用的生產(chǎn)設施。結合多元分析和過程控制工具，過程分析能確保實時批間一致性。批間一致性將在過程中提高一致性，確保能持續(xù)生產(chǎn)達到質(zhì)量標準的一致產(chǎn)品。通過實時監(jiān)測和控制，減少消費者可能使用到污染制品或不符合質(zhì)量規(guī)范的產(chǎn)品的風險。PAT也可以實現(xiàn)原材料的快速篩選，識別假冒偽劣材料，進一步提高消費者的安全。PAT在制藥行業(yè)內(nèi)的實施將對監(jiān)管產(chǎn)生積極的影響。他們推測PAT將提高法規(guī)的科學依據(jù)，緩和監(jiān)管負擔。PAT在行業(yè)內(nèi)應用的成果將會以增加職業(yè)安全的形式，帶來健康、安全、環(huán)境效益，減少生產(chǎn)操作對環(huán)境的影響。過程分析可用于監(jiān)測生產(chǎn)設施，以確保環(huán)境維持在特定的條件下。PAT指南過程分析測量物料的物理、化學和生物特性。它們收集定量數(shù)據(jù)（水分含量，粒度，有效成分定量，微生物數(shù)量）和定性數(shù)據(jù)（微生物鑒別，活性成分鑒別）。這種方法可以進行無破壞數(shù)據(jù)收集，需要制備最少的樣品，與傳統(tǒng)方法相比，能更快速和實時響應。數(shù)據(jù)的完整性必需確保符合相關法規(guī)，這就要求對電子簽名、安全性、審計跟蹤功能進行特定控制。PAT的工業(yè)指南將過程分析歸為四類，基于樣品測量發(fā)生在過程中的階段進行區(qū)別：在線（樣品從生產(chǎn)線上采集、分離、緊臨工藝流程進行分析）線中（樣品來自生產(chǎn)線，可能會回到工藝流程中）線上（樣品未離開工藝流程，可以是侵人性的或非侵人性的）離線（樣品從生產(chǎn)線上采集、分離，分析遠離工藝流程，在實驗室環(huán)境中進行）這四個類別中，線中和線上的過程分析具有降低經(jīng)營成本和提高產(chǎn)品質(zhì)量的最大潛力；與在線和離線相比，減少對樣品的要求和樣品處理。線中和線上的過程分析減少了樣品處理和樣品制備的錯誤，從而降低了復試和周期時間。

過程分析可以用于確定原材料、中間品和成品的下列屬性：顆粒大小和形狀、水分含量、有效成分定S、溶解度、片劑硬度。近紅外光譜法近紅外顆粒的大小對于混合粉或粉狀的藥品原材料是很重要的，因為它影響物理性質(zhì)，如粉末的流動性、溶出速率、可壓性和片劑硬度。監(jiān)測顆粒大小和制造過程的控制，能防止產(chǎn)品的過度加工。過程分析已用于確定濕法制粒的終點。濕法制粒包括三個過程：攪拌、噴霧和干燥，在最后階段，水分的含量是一個關鍵終點參數(shù)。確定水分含量的傳統(tǒng)方法需要對顆粒采樣，然后通過卡氏水分分析或水分測定儀進行“干燥失重”分析。這些技術需要進行離線/在線分析，因此需要操作員介人收集樣本。為了獲得實時結果，近紅外光譜被認為可以進行離線和線上的過程分析。線上的校正模型提供對樣品進行水分含量確定的足夠預測能力。近紅外光譜方法已被用于確定和量化顆粒（流化床和濕顆粒）、壓片、包衣、含水的產(chǎn)品，以及泡罩產(chǎn)品中的活性成分和輔料。近紅外光譜方法也被用于確定原料、蒸發(fā)溶劑、包裝成分鑒別，如過氧化氫的形成監(jiān)測等安全應用，及硬度測定。拉曼光譜由于信號強度和API濃度之間的關系，拉曼光譜適用于醫(yī)藥產(chǎn)品的定量分析。拉曼光譜已經(jīng)被評估用于顆粒、壓片、藥物小丸和固體的混合物中有效成分的鑒別和量化；可離線和在線使用。拉曼光譜技術也可作為過程控制用于監(jiān)測API中的水合狀態(tài)。與近紅外光譜傳輸模型相比，拉曼光譜使用表面取樣，收集的數(shù)據(jù)來自片劑上更小的體積，這就解釋了出現(xiàn)較高的預測誤差的原因。使用旋轉樣品架增加照射的表面積，已被證明可以減少拉曼模型的預測錯誤。CCD相機使用圖像傳感器（CCD攝像頭和高能量XE照明系統(tǒng)）評估高剪切造粒機生產(chǎn)的顆粒大小。圖像傳感器與模糊邏輯控制系統(tǒng)結合來控制高剪切造粒機中顆粒的增長，以防止顆粒增長過快。該系統(tǒng)能夠準確、可靠地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準并不受原料和操作條件限制的顆粒。也有使用的單色CCD相機評估在流化床造粒過程中顆粒大小的增長。在線對顆粒樣品進行分析，通過CCD相機成功地監(jiān)測顆粒增長和流化床造粒過程的終點。X射線衍射X-射線粉末衍射可作為在線過程分析來監(jiān)測造粒過程和顆粒結束時間點的工藝參數(shù)。FT-IR過程分析過程分析可以用于API合成評價。使用線上FT-IR過程分析來監(jiān)測和控制合成步驟，因為過程可以確保API質(zhì)量和預測再加工一批的需要。FT-IR連接ATR探頭可以實時監(jiān)控藥物鹽的形成過程，傳統(tǒng)的滴定法和高效液相色譜分析儀器無法完成同樣的任務。FT-IRATR允許區(qū)分單鹽和雙鹽，允許實時確定合成終點。其他的好處包括提高了質(zhì)量監(jiān)測，更高的產(chǎn)量和實驗室與FT-IR間的方法更容易轉換，所有這些都有助于提高效率。FT-IR過程分析LIF技術是在藥物制劑中進行熒光材料的選擇（通常有效成分）。LIF是用來測量發(fā)射波長作為波長激發(fā)的結果。LIF技術是一種非破壞性的PAT分析工具，用來分析粉攪拌動力學和混合一致性，以及藥片有效成分的含量。LIF尤其在制藥行業(yè)將有非常大的用處，因為兩百種的主要活性成分中60%有發(fā)熒光的特性。對混合在線LIF的好處是獲得實時混合動力學的結果和減少由于取樣所導致的錯誤和時間浪費。持續(xù)改進/知識管理/信息技術系統(tǒng)整合的PAT結果（過程分析，多因素分析和過程控制工具）導致大量數(shù)據(jù)的生成，將會轉變?yōu)橹R。知識管理工具能夠提供數(shù)據(jù)存儲的方法與使用模型，過程模擬工具和模式識別工具以開發(fā)過程知識和理解。應設計知識管理系統(tǒng)來擴大產(chǎn)品的推廣從設計到產(chǎn)品開發(fā)階段和隨后的生產(chǎn)。知識的基礎包括關鍵工藝參數(shù)的信息；數(shù)據(jù)管理可被用于作為過程改進的基礎。為了最大限度地發(fā)揮PAT的益處，必須對數(shù)據(jù)進行收集、分析和呈遞以表明產(chǎn)品符合所有質(zhì)量標準的要求。此信息可以歸納在電子的批記錄或外部的信息庫中，從多種來源收集數(shù)據(jù)和過程指令。QA可以核實關于原材料、中間品和成品滿足放行質(zhì)量標準的電子批記錄中的數(shù)據(jù)。也可以使用電腦控制錄入電子批記錄，以防止原材料、中間品和成品的屬性不符合標準時被意外放行。這種電腦控制確保質(zhì)量不會受到影響，并降低了產(chǎn)品召回的風險。驗證要求PAT包括過程分析、多元分析工具、過程控制工具和持續(xù)改進/知識管理/信息技術的系統(tǒng)集成。這樣一個復雜的系統(tǒng)整合要求要考慮以下五個驗證/校驗活動：分析方法驗證、傳感器校準、計算機化系統(tǒng)驗證、設備確認，以及工藝驗證。計算機化系統(tǒng)驗證所有計算機化系統(tǒng)、科學儀器和加工設備在GxP法規(guī)管理下（GMP、良好實驗室規(guī)范和良好的臨床實踐規(guī)范）必須進過驗證。這包括計算機硬件、軟件、網(wǎng)絡基礎設施、設備、儀器，以及程序的創(chuàng)建、修改、維護、歸檔、檢索和/或分發(fā)數(shù)據(jù)，以及在開發(fā)、測試、制造及分銷中的使用。由電腦系統(tǒng)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)應被歸類為電子記錄或電子簽名。電子記錄是任何形式的組合，即文字，圖形，數(shù)據(jù)，音頻，圖片或其他以數(shù)字形式呈遞的、由計算機化系統(tǒng)創(chuàng)建、修改、維護、歸檔、檢索和/或分配的信息。電子簽名是計算機數(shù)據(jù)的編輯，任何符號的使用、采用或某個人的授權，等同于個人的手寫簽名。驗證計劃描述了為了驗證GXP計算機化系統(tǒng)要實施的活動。IQ是確認工藝設備（包括硬件和軟件）及配套系統(tǒng)遵守相關的守則和經(jīng)批準的設計意圖，并且考慮到制造商的建議。IQ方案中應定義GXP計算機化系統(tǒng)安裝過程中需要進行的測試，包括驗收標準。IQ報告文件應該記錄IQ方案的執(zhí)行和國家驗收標準是否達到滿意的結果。所有軟件都要歸檔并安裝。IQ方案的原理應直接與DS的性能和表現(xiàn)相關。OQ建立了設備（硬件和軟件兩方面的）和子系統(tǒng)能夠堅持既定限度內(nèi)運行的信心。OQ方案應由指定的跨職能團隊進行書面批準，并應確定將對系統(tǒng)OQ進行驗收的標準和需要進行的測試。OQ報告應記錄并陳述測試結果是否符合驗收標準。OQ方案的內(nèi)容涉及FS（功能規(guī)范）的文件和性能。PQ確認計算機化系統(tǒng)是有效的和可重復的。它應該由跨功能的團隊進行準備和批準，并應確定在PQ中應該實施的測試和驗收標準。PQ的報告應該記錄PQ執(zhí)行后的測試結果，并說明其是否符合驗收標準。任何的策略或程序都應該在PQ前完成確認，若需要實施新的或增強的GxP計算機化系統(tǒng)，則應對這些政策或程序進行修訂或創(chuàng)建。過程PQ的方案原理應直接與文件和URS的性能相關。NIR（近紅外光譜）分析方法驗證的要求

驗證參數(shù)NIR程序的類型定性定量特異性++線性-+范圍++準確度-+精密度一重現(xiàn)的++精密度一中間的

-+耐用性+設備確認設備確認確保直接參與市售產(chǎn)品的制造、測試、控制、包裝、儲存和銷售的實驗室以及生產(chǎn)設施和系統(tǒng)符合GMP。它能夠證明PAT分析和生產(chǎn)設備適用于預期目的。設備確認由要求和標準文件、IQ、OQ、PQ階段組成。IQ是所有安裝的關鍵方面符合生產(chǎn)商/工程學的建議、設計目標、相關電氣/建筑代碼和安全標準要求的文件性證明。0Q是確認設備按預定目標操作，能滿足在操作參數(shù)的范圍內(nèi)運行的文件性證明。0Q包括對操作的確認，從而確保設備符合證書的標準。最后，PQ是確認整套設備可以在生產(chǎn)環(huán)境中，在預計的操作范圍內(nèi)能按預期需求工作，并能滿足用戶要求的文件性證明。當驗證用于PAT程序的近紅外光譜儀器時，應該評估確認測試標準。應該注意的是，USP1119近紅外光譜法

確定的是最低的驗證要求，設備制造商可能提出額外的驗證測試案例的建議。工藝驗證工藝驗證是對過程能力的論證，包括設備，原材料，環(huán)境控制和主配方，確認過程能否始終如一地生產(chǎn)出滿足標準的成品。對于無菌劑型，液體口服劑型，固體口服劑型，粉末，膏劑和霜劑的驗證要求和方法不同；監(jiān)管機構已針對這些不同劑型開發(fā)出多種相應的指導性文件。傳統(tǒng)制藥驗證模式要求制造過程是可重復的。典型的是使用傳統(tǒng)的分析方法測試三個連續(xù)的批次。在推薦的PAT框架下，這種傳統(tǒng)的驗證三個批次將會被過程的持續(xù)監(jiān)測所取代，以確保成品的質(zhì)量。監(jiān)測會導致校準和驗證模型中持續(xù)的數(shù)據(jù)更新。通過數(shù)據(jù)的積累和對過程知識了解的不斷增加，質(zhì)量保證是內(nèi)置于產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中的，而不是只對成品進行檢驗。這一了解的加深，也將允許藥品生產(chǎn)者在保證關鍵產(chǎn)量的前提下，根據(jù)投入（原材料，工藝條件）的變化進行調(diào)整。這將產(chǎn)生一致的產(chǎn)品質(zhì)量屬性，并減少廢棄批次。在使用用于工藝驗證的PAT之前，PAT分析和設備必須經(jīng)過確認和校驗，同時有支持性信息技術基礎。用于PAT應用程序的分析方法也必須完成驗證，以確保生成數(shù)據(jù)的有效性。這些活動完成后，PAT可以被用來監(jiān)測制造過程。校驗校驗系統(tǒng)和程序的確立是為所使用的科學儀器和加工設備而建立的，這些儀器和設備對于產(chǎn)品的質(zhì)量制造和測試是非常關鍵的。校驗方案確保所有設備根據(jù)內(nèi)部要求在可持續(xù)的基礎上準確、可靠地運行。校驗是維持驗證狀態(tài)必不可少的步驟。PAT中必須強調(diào)的兩個校驗方面是方法（即近紅外光譜校正模型和定性庫）和硬件（即近紅外光譜儀器校準）。PAT成功實施的關鍵是對驗證過的分析方法實時性能進行評估。樣品的收集必須能夠代表產(chǎn)品屬性范圍。在為校驗方法選擇樣本時，應評估多種因素。制藥行業(yè)實施PAT相關的挑戰(zhàn)

挑戰(zhàn)分類特別的PAT挑戰(zhàn)參考當前的基礎設施不能推動PAT的應用在當前的設施中不存在信息技術架構的要求缺乏高級管理層支持當前資源約束當制造I期和Ⅱ期藥品時，應用PAT有困難（藥品配方還沒最終確定）產(chǎn)生大量連續(xù)數(shù)據(jù)（在系統(tǒng)設計時，系統(tǒng)的限制需要被考慮）系統(tǒng)需要處理針對多用戶的實時訪問（系統(tǒng)約束）有限的雇員知識基礎復雜的數(shù)學模型能夠?qū)е虑庑枰?4/7工具和軟件支持法規(guī)的挑戰(zhàn)21CFR1I部分的法規(guī)要求驗證要求不明確不覺察法規(guī)的動機PAT應用的成本投資回報法規(guī)不確定性，包括法規(guī)審批延誤對于校正，需要很多符合和超出規(guī)范的樣品,這將增加成本證明PAT和傳統(tǒng)方法的等效性行業(yè)最關注和擔心的方面制藥行業(yè)的態(tài)度——沒有原因的改變狀態(tài)是好的在當前制造工藝中應用PAT可能暴露制造工業(yè)的不足積累數(shù)據(jù),可能敁示基于傳統(tǒng)檢測方法可以接受的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝的不足應用PAT可能導致召回增加未察覺的利潤工藝挑戰(zhàn)工藝分析(傳感器）有漂移傾向校準模型要求針對產(chǎn)品和工藝變更進行經(jīng)常更新工藝容易受到非模型化事件的影響另一個挑戰(zhàn)包括目前的生產(chǎn)設施內(nèi)缺乏基礎設施。信息技術，包括制造設備局域網(wǎng)與網(wǎng)絡的能力，可能是對現(xiàn)有設施的挑戰(zhàn)。路由器，交換機，服務器和現(xiàn)有設施的網(wǎng)絡的安裝會增加PAT實施項目的成本。相關的挑戰(zhàn)包括連續(xù)的基礎上運行大量數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡的管理能力和同時被多個用戶實時訪問的處理能力。這些因素對系統(tǒng)施加了過載，可能會導致停機或數(shù)據(jù)丟失。為了最大限度地減少停機時間和數(shù)據(jù)丟失的風險，持續(xù)運行的儀器、軟件和局域網(wǎng)絡的支持是必需的，這也同時會導致成本增加。由于PAT實施成本的問題，一些組織內(nèi)僅有有限的高級管理層支