藥理學(xué)課件：腎上腺皮質(zhì)激素

第33章

腎上腺皮質(zhì)激素一.腎上腺皮質(zhì)激素二.糖皮質(zhì)激素的生理效應(yīng)三.糖皮質(zhì)激素的藥理作用四.糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用五.糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的不良反應(yīng)六.促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥髄質(zhì)球狀帯束狀帯網(wǎng)狀帯

球狀帶鹽皮質(zhì)激素

束狀帶

糖皮質(zhì)激素網(wǎng)狀帶性激素皮

質(zhì)腎上腺腎上腺皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素【構(gòu)效關(guān)系】

皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)為類固醇(甾體，Steroids),由三個(gè)六元環(huán)與一個(gè)五元環(huán)組成。活性基團(tuán)：

C3酮基C4～5雙鍵C20羰基【構(gòu)效關(guān)系】糖皮質(zhì)激素與鹽皮質(zhì)激素比較：

C17羥基，C11羥基或羰基可的松(cortisone)、氫化可的松(hydrocortisone)【構(gòu)效關(guān)系】

*

C1～2雙鍵：糖代謝及抗炎作用增加、水鹽代謝減弱（潑尼松，prednisone;潑尼松龍，prednisolone)；

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C9引入氟，C16甲基或羥基，使糖代謝及抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝更弱（地塞米松，dexamathasone);【構(gòu)效關(guān)系】【體內(nèi)過程】

吸收：口服、肌肉、靜脈、皮膚、眼結(jié)膜。

分布：90%與血漿蛋白結(jié)合(80%與皮質(zhì)激素運(yùn)載蛋白（CBG）結(jié)合，10%與白蛋白結(jié)合),10%為游離型。

CBG在肝臟合成，雌激素促進(jìn)其合成。

妊娠和應(yīng)用雌激素→游離型↓

肝病合成↓、腎病排出↑→游離型↑

代謝：肝臟可的松潑尼松在肝臟轉(zhuǎn)化為氫化可的松潑尼松龍

肝功能低下者應(yīng)直接應(yīng)用氫化可的松或潑尼松龍?！倔w內(nèi)過程】無作用有作用排泄：腎臟根據(jù)作用時(shí)間長短GC分為：等效劑量短效<12h氫化可的松20中效12～36h曲安西龍4長效>36h地塞米松0.75【體內(nèi)過程】Question合用苯妥英鈉對GC代謝的影響？嚴(yán)重的肝功能不全，可否用可的松？【體內(nèi)過程】糖皮質(zhì)激素的作用

生理劑量調(diào)節(jié)正常代謝，維持機(jī)體穩(wěn)定

超生理劑量時(shí)，抗炎、免疫抑制等作用【生理效應(yīng)】

1.

糖代謝：肝糖原↑、肌糖原↑、血糖↑①促進(jìn)糖原異生；②使葡萄糖分解減慢；

③減少機(jī)體對葡萄糖的利用。

※加重、誘發(fā)糖尿病

2.

蛋白質(zhì)代謝：

①促進(jìn)分解，抑制合成；

②氨基酸和尿氮排泄↑→負(fù)氮平衡。

※皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、成長緩慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢【生理效應(yīng)】

3.脂質(zhì)代謝：短期加速分解，抑制合成長期①促進(jìn)皮下fat分解，

②使脂肪重新分布→向心性肥胖。

4.水鹽代謝：糖皮質(zhì)激素作用弱保鈉排鉀→高血壓、水腫、堿中毒等增加腎小球?yàn)V過，拮抗ADH→利尿腎排鈣增加、腸鈣吸收減少→骨質(zhì)疏松5.核酸代謝：

誘導(dǎo)mRNA和促進(jìn)RNA合成，調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝【生理效應(yīng)】6.允許作用（permissiveaction)無直接活性，但可以給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件。即增強(qiáng)其他激素或遞質(zhì)的作用。如兒茶酚胺、胰高血糖素【生理效應(yīng)】1.抗炎作用2.免疫抑制作用3.抗毒作用（退熱）4.抗休克5.其他

血液與造血系統(tǒng)CNS非基因受體介導(dǎo)的效應(yīng)骨骼增加胃酸、胃蛋白酶分泌【藥理作用】【藥理作用】作用機(jī)制：

GC的大部分作用是通過與細(xì)胞漿中的GR結(jié)合后，入核與GRE或nGRE結(jié)合，增加或減少基因轉(zhuǎn)錄，改變蛋白表達(dá)水平，抑制炎癥過程的某些環(huán)節(jié)。1.抗炎作用：

抑制各種原因引起的炎癥【藥理作用】

GC＋GR

結(jié)合HSP90等蛋白脫離GC?GR

復(fù)合物（活化的GR）

GR和幾種蛋白（HSP90、HSP70、免疫親合素等）結(jié)合成為復(fù)合體。迅速進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)【作用機(jī)制】

與靶基因啟動子序列的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件（GRE）或負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件（nGRE）結(jié)合基因轉(zhuǎn)錄增加或減少影響炎癥細(xì)胞和分子產(chǎn)生改變介質(zhì)相關(guān)蛋白的水平抗炎【作用機(jī)制】︻作用機(jī)制︼（1）抑制炎癥相關(guān)因子的基因轉(zhuǎn)錄a.抑制細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄

IL-1、2、6、8、TNFα、IFN-γ、GM-CSF等b.抑制化學(xué)因子基因轉(zhuǎn)錄

巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α、單核細(xì)胞趨化蛋白1，3等c.抑制粘附分子基因轉(zhuǎn)錄(ICAM-1等)d.抑制炎癥介質(zhì)相關(guān)酶的基因轉(zhuǎn)錄

NO合酶（NO）、COX-2、PLA2（PG、LT）等

【藥理作用】（2）促進(jìn)抗炎癥因子基因轉(zhuǎn)錄a.促進(jìn)脂皮素1的轉(zhuǎn)錄→抑制PLA2→AA↓→LT、PGE2、PGI2、緩激肽生成↓b.促進(jìn)血清白細(xì)胞蛋白酶抑制劑的轉(zhuǎn)錄c.促進(jìn)IL-10的轉(zhuǎn)錄（抑制NO、MHCⅡ）d.促進(jìn)IL-1受體拮抗劑的轉(zhuǎn)錄e.促進(jìn)IκB轉(zhuǎn)錄【藥理作用】（3）抑制炎癥相關(guān)受體基因表達(dá)速激肽受體、緩激肽受體（4）誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡

※注意：在減輕癥狀的同時(shí)，也降低了防御功能，也使炎癥后期組織的修復(fù)功能降低，易使病灶擴(kuò)散，傷口愈合障礙?！舅幚碜饔谩?.免疫抑制作用

抑制病理性的免疫反應(yīng)，特別是免疫反應(yīng)的早期階段。（1）對體液及細(xì)胞免疫的影響抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理抑制細(xì)胞免疫，使免疫反應(yīng)轉(zhuǎn)向體液免疫。大劑量時(shí)均可抑制。抑制器官移植排斥反應(yīng)和遲發(fā)型過敏反應(yīng)?！舅幚碜饔谩浚?）加速敏感動物淋巴細(xì)胞的破壞及解體，或使人淋巴細(xì)胞移行至血液以外組織，使血液中淋巴細(xì)胞減少；（3）抑制肥大細(xì)胞釋放組胺等過敏介質(zhì)。3.抗毒作用（退熱）：抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)熱原釋放。

※提高機(jī)體對內(nèi)毒素的耐受力，但不能中和內(nèi)毒素?！舅幚碜饔谩?.抗休克

（1）維持GC對兒茶酚胺的允許作用：興奮心臟，維持血壓，保持重要臟器血流灌注；（2）抑制免疫反應(yīng)與炎癥：減輕炎癥反應(yīng)→改善微循環(huán)；對應(yīng)激的耐受性↑；（3）減少NO的過量生成；（4）升血糖；（5）穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成；是抗炎、免疫抑制、抗毒等作用的綜合結(jié)果，用于感染中毒性休克。【藥理作用】其他1.血液、造血系統(tǒng)較輕微，增加中性粒細(xì)胞數(shù)量，增加紅細(xì)胞、血小板，減少淋巴、單核、嗜酸性、嗜堿性；2.CNS

興奮性提高、欣快感。

※可誘發(fā)精神失常，兒童致驚厥；【藥理作用】3.骨骼

骨質(zhì)疏松；

機(jī)制：抑制成骨細(xì)胞的活力，減少骨膠原合成，促進(jìn)分解，骨質(zhì)形成發(fā)生障礙。4.增加胃酸、胃蛋白酶的分泌

提高食欲，誘發(fā)潰瘍。5.非基因受體介導(dǎo)的效應(yīng)對ACTH的負(fù)反饋，抗過敏效應(yīng)；【藥理作用】【臨床應(yīng)用】藥理學(xué)基礎(chǔ)主要是抗炎和免疫抑制，對許多疾病僅能緩解癥狀，不能根治，應(yīng)慎用。替代療法自身免疫性疾病、過敏性疾病和器官移植排異嚴(yán)重感染與感染性休克哮喘腎病綜合癥和急進(jìn)性腎炎局部應(yīng)用血液相關(guān)疾病腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)診斷【臨床應(yīng)用】1.替代療法慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（Addison’s?。┠X垂體前葉功能減退癥腎上腺次全切除術(shù)后※應(yīng)選用氫化可的松。2.自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應(yīng)（可緩解，但不能根治）系統(tǒng)性紅斑狼瘡常用潑尼松；嚴(yán)重過敏應(yīng)首先考慮應(yīng)用腎上腺素?！九R床應(yīng)用】

3.嚴(yán)重感染與感染性休克如中毒性菌痢、爆發(fā)型流行性腦膜炎、及敗血癥等。緩解癥狀、減輕重要臟器的損害，幫助度過危險(xiǎn)期。

GC無抗菌作用，且降低機(jī)體的防御功能，必須伍用足量的抗生素。

病毒感染一般不用；防止某些炎癥的后遺癥，避免粘連影響功能。

感染中毒性休克為首選，過敏性休克為次選，心源性休克要結(jié)合病因，低血容量休克補(bǔ)液。

【臨床應(yīng)用】4.哮喘嚴(yán)重急性哮喘發(fā)作時(shí)可考慮靜注大劑量氫化可的松。5.腎臟疾病a.腎病綜合癥首選潑尼松：免疫抑制、改善腎小球通透性、利尿作用。b.急進(jìn)性腎炎大劑量甲強(qiáng)龍。6.局部應(yīng)用皮膚、眼前部、

關(guān)節(jié)腔【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】7.血液病急性淋巴細(xì)胞性白血病，再障，粒細(xì)胞減少，血小板減少癥等。8.腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)的診斷【不良反應(yīng)】糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)有兩大類：1.長期大量應(yīng)用所引起的不良反應(yīng)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)（柯興綜合癥）誘發(fā)或加重潰瘍并發(fā)感染骨質(zhì)疏松及骨壞死抑制創(chuàng)口愈合及兒童生長發(fā)育其他精神癥狀、過敏反應(yīng)【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】2.停藥反應(yīng)

(1)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全在機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)更易出現(xiàn)。注意：①不要突然停藥；②應(yīng)用ATCH；③停藥數(shù)月后遇應(yīng)激情況要給予足量的GC。

(2)反跳現(xiàn)象長期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復(fù)發(fā)或加重——“反跳現(xiàn)象”。（3）停藥綜合癥

短期內(nèi)大劑量應(yīng)用激素，突然停藥后出現(xiàn)一些原來沒有的癥狀。下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)功能紊亂?！静涣挤磻?yīng)】【療程與用法】大劑量突擊療法：危重病人的搶救；一般劑量長程療法：慢性疾病反復(fù)發(fā)作；

隔日療法：根據(jù)晝夜節(jié)律性，早晨給藥；小劑量替代療法：垂體前葉功能減退，阿狄森氏??；局部應(yīng)用：用于皮膚病、眼病等。鹽皮質(zhì)激素(Mineralocorticoids)

醛固酮(aldosterone)：

調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，影響通道活性，影響水鹽代謝。受腎素-血管緊張素(Renine-Angiotensin)調(diào)節(jié)。用于慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退。