ACAT抑制劑的研究

摘要動脈硬化（Atherosclerosis）是引發(fā)心腦血管疾病的主要原因，已經(jīng)嚴重的影響到人類健康。雖然汀類藥物可以廣泛應(yīng)用于動脈硬化的治療，可是服用他汀類藥物期間，經(jīng)常伴隨著并發(fā)癥和不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，科研工作者迫切地需要從新的靶點出發(fā)，尋找治療動脈硬化新型藥物。在細胞和生物體的膽固醇代謝平衡中起著非常重要的作用。目前在哺乳動物細胞中發(fā)現(xiàn)兩種基因編碼ACAT（ACAT1和ACAT2）。ACAT1廣泛存在于各種組織細胞中與細胞膽固醇代謝平衡有關(guān)；而ACAT2則選擇性地在小腸和肝臟細胞中表達，主要參與飲食中膽固醇的吸收和載脂蛋白的裝配。人類一些重要疾病如：涉及心腦血管病的動脈粥樣硬化、神經(jīng)系統(tǒng)的阿爾海默氏疾病及膽結(jié)石病等，都與ACAT密切相關(guān)。因此，ACAT已成為國際前沿密切關(guān)注的篩藥靶標。本論文運用計算化學(xué)、構(gòu)效關(guān)系等方法，對酰基輔酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的抑制劑進行研究。第一部分：用自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和支持向量機的方法分別建立了?；o酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（ACAT）抑制劑的選擇性的分類模型。通過文獻查閱，收集了97個ACAT抑制劑，利用ADRIANA.Code軟件計算得到249個分子結(jié)構(gòu)與性質(zhì)描述符，利用相關(guān)性分析和逐步線性回歸，完成描述符篩選并用自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和支持向量機的方法分別建立了四個?；o酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶分類模型，四個模型的預(yù)測正確率都在85%以上。這些模型可以很好的將ACAT抑制劑的選擇性劃分為三個類別，即：對ACAT1有選擇性抑制，對ACAT2有選擇性抑制和沒有明顯選擇性抑制。此外，我們還利用分子連接指紋圖譜（ECFP_4fingerprints）分析ACAT抑制劑子結(jié)構(gòu)的特征。本研究是首次利用構(gòu)效關(guān)系方法來探究抑制劑對ACAT1和ACAT2的選擇性。第二部分，建立了?；o酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶2（ACAT2）抑制劑生物活性的定量預(yù)測模型。通過文獻查閱，收集了95個ACAT2抑制劑針生物活性數(shù)據(jù)。利用ADRIANA.Code軟件計算得到469個分子描述符。通過自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分別劃分訓(xùn)練集和測試集，用相關(guān)性分析和逐步線性回歸方法最終篩選得到11個描述符用于模型的建立，利用多元線性回歸（MLR）和支持向量機（SVM）的方法分別建立了兩個定量構(gòu)效關(guān)系預(yù)測模型，所有的模型相關(guān)系數(shù)均達到了0.9以上。Y-randomization檢驗也證明模型不存在隨機相關(guān)性。這兩個模型均可以用來篩選現(xiàn)有的已知數(shù)據(jù)庫來發(fā)現(xiàn)可能的新的具有高活性的先導(dǎo)化合物。綜上所述，以上兩個實驗的研究均得到了良好的結(jié)果。本論文希望通過建立的?；o酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的分類模型和定量預(yù)測模型能夠?qū)窈驛CAT2抑制劑的虛擬篩選和構(gòu)效關(guān)系研究提供一定的指導(dǎo)和幫助。關(guān)鍵詞：?；o酶A:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶，定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR），多元線性回歸(MLR)，自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(SOM),支持向量機（SVM）北京化工大學(xué)碩士學(xué)位論文ComputerModelingonInhibitorsofAcyl-CoenzymeA:CholesterolAcyltransferaseAbstractAtherosclerosisisamajorcauseofcardiovasculardisease,whichisthemostsignificantcausesofdeathoftheoldpeopleinrecentyears.Treatmentwithstatinsisthewell-established?rstchoiceforrestrainingatherosclerosisandhypercholesterolemia,howerverthecomplicationsandadversereactionswillappear.Tofurtherriskreduction,thedesiredfornewpharmacologicalagentsthattargetspecificstepsofatherosclerosishasintensifiedsignificantly.Acyl-coenzymeA:cholesterolacyltransferase(ACAT,E.C.6)isanallostericenzymethatcatalyzestheacylationofcholesteroltocholesterylesterswithfreecholesterolandlongchainfattyacids.Thisisapromisingtargetforthepreventionandtreatmentofatherosclerosisdiseasesandhypercholesterolemia.{Miyazaki,2005#8}InmammalsthepresenceoftwoACATisoformswithdistinctfunctions.AlargenumberofexperimentsimpliesthatACAT-2maybesufficientasapotentialtargetforthetreatmentofatherosclerosisatherosclerosisandhypercholesterolemia.Inthisthesis,webuiltusingstructure–activityrelationship(QSAR)modelstostudytheselectivityoftheACATsinhibitorsandpredictthebioactivityofACAT-2inhibitors.Inthefirstpartofthisthesis,10moleculardescriptorswereselectedtobuildACATclassificationmodels.Basedonthesedescriptors,fourmodelshadbeenbuiltthroughdifferentclassificationmethodsofKohonen’sSelf-OrganizingMap(SOM)andSupportVectorMachine(SVM).Asitturnedout,thepredictiveaccuraciesoffourmodelswerehigherthan85%forthetestset,whichreflectedgoodrobustnessoftwomethods.TheSOMandSVMmodelsobtainedinthisstudycouldbeusedforfurthervirtualscreeningresearchofselectiveinhibitorsofACATforthedevelopmentofanewanti-atheroscleroticagent.Inaddition,wesummarizedthestructure-activityrelationshipofselectiveACATinhibitors,severalsubstructureswerefoundtoplayimportantrolesinselectivityofinhibitorstoACATs.ItwashelpfultofindoutthedifferenceabouttheselectivityofinhibitorsofACAT1andACAT2.Inthesecondpartofthisthesis,twoquantitativemodelsforpredictingthebioactivityofACAT2inhibitorswerebuiltby(MLR)and(SVM)withadatasetofcompounds(95inhibitors).Aabroadrangeofdescriptors(469ADRIANA.Codedescriptors)hadbeeninvestigated.And11selecteddescriptorscanreflectthefundamentalstructureandcharacteristicsofamoleculeindetail,anditturnedoutthatthesechemicalpropertiesofamolecule(charge,electronegativity)wereallimportantinmodelingthebioactivityof北京化工大學(xué)碩士學(xué)位論文ACAT2inhibitors.Andaccordingtoourpredictionresults,thesetwomethodsperformedequallywell.ThesemodelswillbeusefulincompounddiscoveryanddesignofnovelACAT2inhibitors.Insummary,theabovetwoaspectsofthestudywereobtainedgoodresults.

ItishelpfultofindnewACAT2inhibitorsusingtheclassificationmodelsandpredictionmodelswebuilt.Keyword：Acyl-coenzymeA:cholesterolacyltransferase(ACAT),Acyl-coenzymeA:cholesterolacyltransferaseinhibitor,QuantitativeStructure-ActivityRelationship(QSAR),MultilinearRegression(MLR),Kohonen'sself-organizingmap(SOM),SupportVectorMachine(SVM)北京化工大學(xué)碩士學(xué)位論文目錄摘要 IAbstract II目錄 IV縮略詞表 VI前言 VII第一章文獻綜述 11.1計算機輔助藥物設(shè)計 11.2定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR) 21.2.1定量構(gòu)效關(guān)系概述 21.2.2定量構(gòu)效關(guān)系歷史 21.3建立構(gòu)效關(guān)系的方法 41.3.1支持向量機（spportVectorMachine,SVM) 41.3.2自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Self-OrgnizationMaps,SOM） 51.4酰基輔酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑研究現(xiàn)狀 71.4.1酰基輔酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶 71.4.2同工異構(gòu)酶ACAT1與ACAT2相關(guān)作用 81.4.3ACAT抑制劑 91.4.4ACAT2選擇性抑制劑 111.5本文主要研究內(nèi)容 11第二章?；o酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑選擇性分類模型 132.1背景簡介 132.2材料和方法 132.2.1酰基輔酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑數(shù)據(jù)集 132.2.2.隨機選擇方法劃分訓(xùn)練集和測試集 142.2.3自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(SOM)方法劃分訓(xùn)練集和測試集 152.2.4ADRIANA.Code描述符表征分子結(jié)構(gòu) 152.2.5相關(guān)性分析和逐步線性回歸選擇描述符 162.2.6自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(SOM)分析 162.2.7支持向量機(SVM)分析 182.2.8指紋圖譜ECFP_4 182.3結(jié)果與討論 192.3.1隨機方法分訓(xùn)練集、測試集的SVM預(yù)測模型 192.3.2自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(SOM)方法分訓(xùn)練集、測試集的SVM預(yù)測模型 192.3.3隨機方法分訓(xùn)練集、測試集的SOM預(yù)測模型 192.3.4自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法分訓(xùn)練集、測試集的SOM預(yù)測模型 222.3.5利用ECFP_4fingerprints分析分子結(jié)構(gòu)與模型關(guān)系 242.3.6分子描述符與模型的關(guān)系 26北京化工大學(xué)碩士學(xué)位論文2.4本章小結(jié) 26第三章ACAT2抑制劑生物活性的定量預(yù)測研究 273.1背景介紹 273.2材料和方法 283.2.1訓(xùn)練集與測試集的劃分 283.2.2化合物分子結(jié)構(gòu)的表征 283.2.3分子描述符的篩選 293.2.4多元線性回歸(MLR) 293.2.5支持向量機(SVM) 293.2.6Y-randomization隨機化測試 303.3結(jié)果與討論 313.3.1多元線性回歸預(yù)測模型 313.3.2支持向量機(SVM)預(yù)測模型 323.3.3Y-randomization對SVM模型的檢驗 363.4結(jié)論 37第四章結(jié)論與建議 394.1全文小結(jié) 394.2建議 40參考文獻 41致謝 46研究成果及發(fā)表的學(xué)術(shù)論文 47作者簡介 48TOC\o"1-4"\h\z\t"3級,1,2級,1,4級,1"北京化工大學(xué)碩士學(xué)位論文縮略詞表CADDcomputeraideddrugdesign計算機輔助藥物設(shè)計QSARquantitativestructure-activityrelationship定量構(gòu)效關(guān)系關(guān)系HMG-CoA3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA羥甲基戊二酰輔酶AACATAcyl-coenzymeA:cholesterolacyltransferase?；o酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶SBDDstrueture-baseddrugdesign基于受體大分子藥物設(shè)計LBDDligand-baseddrugdesign基于配體藥物設(shè)計SVMSupportvectormachine支持向量機SOMKohonen’sself-organizingmap自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)MLRMachedmolecularpair多元線性回歸LDLlow-densitylipoprotein低密度膽固醇VLDLverylowdensitylipoprotein;極低密度脂蛋白HDLhighdensitylipoprotein高密度脂蛋白。RMSEMeanSquaredError均方根誤差RSSRoot-Sum-Squares殘差平方和北京化工大學(xué)碩士學(xué)位論文前言心腦血管疾病己成為當今發(fā)達國家及部分發(fā)展中國家人口的主要殺手，嚴重的威脅到中老年人健康和長壽。動脈粥樣硬化（Atherosclerosis）一種非炎癥性病變則是心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)，是導(dǎo)致心腦血管疾病的主要原因，它可使動脈管壁增厚、變硬，失去彈性、管腔狹小，阻礙了血液流向全身，動脈硬化是隨著人類年齡增長而出現(xiàn)的血管疾病，其規(guī)律通常是在青少年時期發(fā)生，至中老年時期加重發(fā)病ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[HYPERLINK\o"Pols,2010#33"1]。他汀類藥物多為羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，可憑借競爭性抑制使膽固醇合成受阻，從而起到降脂的作用,廣泛應(yīng)用于高膽固醇血癥、動脈硬化的治療ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[HYPERLINK\o"Ikenoya,2007#20"2]。研究已證實,在最好的情況下，他汀類藥僅僅可降低心臟病患者死亡危險，而且病人在服用他汀類藥物期間大多數(shù)會出現(xiàn)并發(fā)癥和不良反應(yīng)ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Libby</Author><Year>2005</Year><RecNum>6</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[3]</style></DisplayText><record><rec-number>6</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">6</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Libby,P.</author></authors></contributors><auth-address>DonaldW.ReynoldsCardiovascularClinicalResearchCenter,DepartmentofMedicine,BrighamandWomen'sHospital,andHarvardMedicalSchool,Boston,Massachusetts,USA.plibby@</auth-address><titles><title>Theforgottenmajority:unfinishedbusinessincardiovascularriskreduction</title><secondary-title>JAmCollCardiol</secondary-title></titles><periodical><full-title>JAmCollCardiol</full-title></periodical><pages>1225-8</pages><volume>46</volume><number>7</number><edition>2005/10/04</edition><keywords><keyword>CardiovascularDiseases/*epidemiology/*prevention&control</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>RiskFactors</keyword><keyword>TimeFactors</keyword></keywords><dates><year>2005</year><pub-dates><date>Oct4</date></pub-dates></dates><isbn>1558-3597(Electronic) 0735-1097(Linking)</isbn><accession-num>16198835</accession-num><urls><related-urls><url>/pubmed/16198835</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1016/j.jacc.2005.07.006</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK\o"Libby,2005#6"3]。因此，從新的靶點出發(fā)研究新型抗動脈硬化藥物的愿望愈加迫切。?；o酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT,EC6）是目前被認為生物細胞內(nèi)唯一合成膽固醇酯的酶，在細胞內(nèi)調(diào)控膽固醇代謝的平衡ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>姚曉敏</Author><Year>2006</Year><RecNum>130</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[4]</style></DisplayText><record><rec-number>130</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">130</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>姚曉敏</author><author>宋保亮</author><author>王燦華</author><author>張文靜</author><author>林志新</author><author>李伯良</author></authors></contributors><auth-address>上海交通大學(xué)農(nóng)業(yè)與生物學(xué)院,中國科學(xué)院上海生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所,中國科學(xué)院上海生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所,中國科學(xué)院上海生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所,上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院,中國科學(xué)院上海生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所上海201101,中國科學(xué)院上海生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所,上海200031,上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院,上海200030,上海200031,上海200031,上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院,上海200030,上海200031,華東理工大學(xué)生物工程學(xué)院,上海200237,上海200030,上海200031</auth-address><titles><title>人?；o酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)</title><secondary-title>上海交通大學(xué)學(xué)報(農(nóng)業(yè)科學(xué)版)</secondary-title></titles><periodical><full-title>上海交通大學(xué)學(xué)報(農(nóng)業(yè)科學(xué)版)</full-title></periodical><pages>108-115</pages><number>01</number><keywords><keyword>ACAT</keyword><keyword>膽固醇</keyword><keyword>動態(tài)平衡</keyword></keywords><dates><year>2006</year></dates><isbn>1671-9964</isbn><call-num>31-1837/S</call-num><urls></urls><remote-database-provider>Cnki</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK\o"姚曉敏,2006#130"4]。ACAT在生物體內(nèi)催化膽固醇與長鏈脂肪酸形成膽固醇酯。膽固醇酯可以調(diào)節(jié)細胞內(nèi)游離膽固醇的濃度，防止過多游離膽固醇損害細胞，對體內(nèi)膽固醇吸收與代謝平衡起著重要作用。因此，ACAT作為國際上研發(fā)抗動脈硬化、高血脂藥物的一個潛在的靶酶已經(jīng)成為研究的熱點ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[HYPERLINK\o"Miyazaki,2005#64"5-10]。沒有選擇性的ACAT抑制劑（avasimibe,pactimibe）臨床試驗不成功，最終沒有走向市場ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[HYPERLINK\o"Tardif,2004#22"11-13]。在這兩種藥物的臨床失敗后，F(xiàn)azio等人ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Fazio</Author><Year>2006</Year><RecNum>369</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[14]</style></DisplayText><record><rec-number>369</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">369</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Fazio,Sergio</author><author>Linton,MacRae</author></authors></contributors><titles><title>FailureofACATinhibitiontoretardatherosclerosis</title><secondary-title>NewEnglandJournalofMedicine</secondary-title></titles><periodical><full-title>NewEnglandJournalofMedicine</full-title></periodical><pages>1307-1309</pages><volume>354</volume><number>12</number><dates><year>2006</year></dates><isbn>0028-4793</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK\o"Fazio,2006#369"14]提出；如果抑制ACAT1的生物活性，會導(dǎo)致巨噬細胞和血管壁細胞內(nèi)有過多的積累膽固醇，進而產(chǎn)生細胞毒性ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Dove</Author><Year>2005</Year><RecNum>370</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[15,16]</style></DisplayText><record><rec-number>370</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">370</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Dove,DwayneE</author><author>Su,YanRu</author><author>Zhang,Wenwu</author><author>Jerome,WGray</author><author>Swift,LarryL</author><author>Linton,MacRaeF</author><author>Fazio,Sergio</author></authors></contributors><titles><title>ACAT1deficiencydisruptscholesteroleffluxandalterscellularmorphologyinmacrophages</title><secondary-title>Arteriosclerosis,thrombosis,andvascularbiology</secondary-title></titles><periodical><full-title>Arteriosclerosis,thrombosis,andvascularbiology</full-title></periodical><pages>128-134</pages><volume>25</volume><number>1</number><dates><year>2005</year></dates><isbn>1079-5642</isbn><urls></urls></record></Cite><Cite><Author>Accad</Author><Year>2000</Year><RecNum>371</RecNum><record><rec-number>371</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">371</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Accad,Michel</author><author>Smith,StevenJ</author><author>Newland,DaleL</author><author>Sanan,DavidA</author><author>King,LloydE</author><author>Linton,MF</author><author>Fazio,Sergio</author><author>Farese,RobertV</author></authors></contributors><titles><title>MassivexanthomatosisandalteredcompositionofatheroscleroticlesionsinhyperlipidemicmicelackingacylCoA:cholesterolacyltransferase1</title><secondary-title>JournalofClinicalInvestigation</secondary-title></titles><periodical><full-title>JournalofClinicalInvestigation</full-title></periodical><pages>711-812</pages><volume>105</volume><number>6</number><dates><year>2000</year></dates><isbn>0021-9738</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK\o"Dove,2005#370"15,HYPERLINK\o"Accad,2000#371"16]。在動物試驗時，這種有抑制ACAT1而引起的毒性并沒有被關(guān)注到，而特異性抑制ACAT2將減少膽固醇的吸收和轉(zhuǎn)運，并不會影響細胞內(nèi)膽固醇代謝平衡。大量實驗證明ACAT2特異性抑制劑對于治療動脈硬化和高膽固醇血癥是有效的篩藥靶標。目前國內(nèi)外均未見利用計算機藥物輔助技術(shù)建立ACAT1和ACAT2分類與定量預(yù)測的定量構(gòu)效關(guān)系模型。鑒于此，本研究以ACAT1抑制劑和ACAT2抑制劑的活性數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，建立ACAT1和ACAT2選擇性抑制劑分類模型和對ACAT2抑制劑活性定量預(yù)測模型?？煽康臉?gòu)效關(guān)系模型可以進行數(shù)據(jù)庫的虛擬篩選，尋找潛在的先導(dǎo)化合物，最終設(shè)計具有高活性、高選擇性ACAT2的藥物小分子。因此本研究不僅推動ACAT選擇性抑制劑的深入研究，并為以ACAT2抑制劑的日后的虛擬篩選工作提供有意義的參考。論文的主要創(chuàng)新之處為：（1）首次建立了ACAT1和ACAT2選擇性抑制劑分類的構(gòu)效關(guān)系模型。（2）提出了ACAT抑制劑的選擇性與化合物的電負性、分子形狀、形成氫鍵作用能力等因素有關(guān)，為設(shè)計新的先導(dǎo)化合物提供參考。（3）首次建立了ACAT2抑制劑生物活性的定量預(yù)測構(gòu)效關(guān)系模型。北京化工大學(xué)碩士學(xué)位論文第一章文獻綜述1.1計算機輔助藥物設(shè)計新藥的研究與開發(fā)是一個及其復(fù)雜的過程，期間需要耗費大量時間和資金。傳統(tǒng)上藥物的研發(fā)是先合成大量的化合物再通過測活性選出有效的藥物，造成大量的資金和人力資源的浪費。據(jù)估計一個新藥從概念到上市將需要將近12年,成本平均超過8億美元，而且只有少數(shù)能夠順利完成臨床試驗ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>DiMasi</Author><Year>2003</Year><RecNum>115</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[17]</style></DisplayText><record><rec-number>115</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">115</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>DiMasi,J.A.</author><author>Hansen,R.W.</author><author>Grabowski,H.G.</author></authors></contributors><auth-address>TuftsCenterfortheStudyofDrugDevelopment,TuftsUniversity,192SouthStreet,Suite550,Boston,MA02111,USA.joseph.dimasi@</auth-address><titles><title>Thepriceofinnovation:newestimatesofdrugdevelopmentcosts</title><secondary-title>JHealthEcon</secondary-title></titles><periodical><full-title>JHealthEcon</full-title></periodical><pages>151-85</pages><volume>22</volume><number>2</number><edition>2003/02/28</edition><keywords><keyword>CapitalExpenditures/*statistics&numericaldata</keyword><keyword>CostsandCostAnalysis</keyword><keyword>DataCollection</keyword><keyword>DrugApproval/economics</keyword><keyword>DrugEvaluation/*economics</keyword><keyword>DrugEvaluation,Preclinical/economics</keyword><keyword>DrugIndustry/*economics</keyword><keyword>Drugs,Investigational/economics</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Inflation,Economic</keyword><keyword>OrganizationalInnovation</keyword><keyword>ResearchSupportasTopic/*economics</keyword><keyword>UnitedStates</keyword></keywords><dates><year>2003</year><pub-dates><date>Mar</date></pub-dates></dates><isbn>0167-6296(Print) 0167-6296(Linking)</isbn><accession-num>12606142</accession-num><urls><related-urls><url>/pubmed/12606142</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>S0167-6296(02)00126-1[pii] 10.1016/S0167-6296(02)00126-1</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK\o"DiMasi,2003#115"17]。計算機輔助藥物設(shè)計(computeraideddrugdesign)是新興起來的一門邊緣學(xué)科，以計算機技術(shù)作為工具結(jié)合藥物化學(xué)、分子生物學(xué)、物理化學(xué)等倫理，依據(jù)生命科學(xué)的研究成果，通過理論模擬、計算和預(yù)測來指導(dǎo)和輔助新型藥物分子的設(shè)計和發(fā)現(xiàn),以避免盲目性,縮短藥物開發(fā)的周期，大大促進了藥物設(shè)計和新藥開發(fā)的效率，降低了成本ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Pawson</Author><Year>1995</Year><RecNum>118</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[18]</style></DisplayText><record><rec-number>118</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">118</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Pawson,Tony</author></authors></contributors><titles><title>Proteinmodulesandsignallingnetworks</title><secondary-title>Nature</secondary-title></titles><periodical><full-title>Nature</full-title></periodical><pages>573-580</pages><volume>373</volume><number>6515</number><dates><year>1995</year></dates><work-type>10.1038/373573a0</work-type><urls><related-urls><url>/10.1038/373573a0</url></related-urls></urls></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK\o"Pawson,1995#118"18]。在藥物設(shè)計的環(huán)節(jié)中，輔助藥物分子設(shè)計技術(shù)日益成為現(xiàn)代藥物創(chuàng)新的一個不可或缺的核心技術(shù)ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>李貞雙</Author><Year>2009</Year><RecNum>116</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[19]</style></DisplayText><record><rec-number>116</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">116</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>李貞雙</author><author>李超林</author></authors></contributors><auth-address>南陽師范學(xué)院計算機與信息技術(shù)學(xué)院;河南職業(yè)技術(shù)學(xué)院;</auth-address><titles><title>計算機輔助藥物設(shè)計在新藥研究中的應(yīng)用</title><secondary-title>電腦知識與技術(shù)</secondary-title></titles><periodical><full-title>電腦知識與技術(shù)</full-title></periodical><pages>8812-8813</pages><volume>v.5</volume><number>31</number><keywords><keyword>計算機輔助藥物設(shè)計</keyword><keyword>分子對接</keyword><keyword>新藥</keyword></keywords><dates><year>2009</year></dates><isbn>1009-3044</isbn><call-num>34-1205/TP</call-num><urls></urls><remote-database-provider>Cnki</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK\o"李貞雙,2009#116"19]。20世紀60年代期間，人們應(yīng)用計算機計算機輔助藥物分子設(shè)計（CADD）領(lǐng)域法對藥物先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化和改造，90年來，隨著物理化學(xué)、生物技術(shù)、藥物化學(xué)以及計算機化學(xué)等學(xué)科的較快的興起，計算機輔助藥物分子設(shè)計（CADD）作為一個新的研究領(lǐng)域也在迅速發(fā)展ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>李洪林</Author><RecNum>381</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[20,21]</style></DisplayText><record><rec-number>381</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">381</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">李洪林,沈建華,羅小民,等.虛擬篩選與新藥發(fā)現(xiàn)[J].生命科學(xué)，2005,17(2):125-131.</style></author></authors></contributors><titles></titles><dates></dates><urls></urls></record></Cite><Cite><Author>李貞雙</Author><RecNum>382</RecNum><record><rec-number>382</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">382</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">李貞雙,李超林.計算機輔助藥物設(shè)計在新藥研究中的應(yīng)用[J].電腦知識與技術(shù),2009,5(31),8812-8813.</style></author></authors></contributors><titles></titles><dates></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK\o"李洪林,#381"20HYPERLINK\o"李貞雙,#382"]。雖然還沒有一種藥物完全靠計算機技術(shù)設(shè)計完成，然而基于計算機技術(shù)的各種藥物設(shè)計方法在藥物發(fā)現(xiàn)中的積極作用已是毋庸置疑的事實。世界上主要的大型制藥和生物技術(shù)公司都在使用著計算機輔助設(shè)計方法。比起粗糙的機理模型，結(jié)構(gòu)的顯示更能準確的反映真實的分子，且能夠展示分子運動和溶劑效應(yīng)。而且，通過理論計算可以得到結(jié)合自由能和其他的分子性質(zhì)的計算值。這樣的理論工具包括了經(jīng)驗分子力學(xué)（empiricalmolecularmechanics），量子力學(xué)（quantummechanics），以及之后的統(tǒng)計力學(xué)（statisticalmechanics）。實現(xiàn)這一切的基礎(chǔ)是高質(zhì)量的圖形化和高性能的計算設(shè)備。計算機輔助藥物設(shè)計基于計算化學(xué)理論來發(fā)現(xiàn)和研究生物活性分子，最基本的目標就是預(yù)測目標分子能否與靶標結(jié)合，結(jié)合強度如何。分子力學(xué)和分子動力學(xué)經(jīng)常用于預(yù)測小分子的構(gòu)象，以及小分子與生物靶標結(jié)合時可能發(fā)生的構(gòu)象改變。半經(jīng)驗法（Semi-empirical），量子化學(xué)從頭計算方法（abinitioquantumchemistrymethods），密度泛函理論（densityfunctionaltheory）能夠優(yōu)化分子力學(xué)計算的參數(shù)，計算分子的電荷性質(zhì)（靜電勢，極性等）。計算機輔助藥物分子設(shè)計思路主要有兩大類應(yīng)用領(lǐng)域:基于受體生物（大分子）靶點的藥物設(shè)計(SBDD)和基于配體(小分子)的藥物設(shè)計(LBDD)?；谑荏w生物（大分子）靶點的藥物設(shè)計方法依賴受體三維結(jié)構(gòu)邊緣的信息，利用受體位點的識別和特異性模擬來研究受體結(jié)構(gòu)的特征以及受體和藥物分子之間的相互作用ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Colman</Author><Year>1994</Year><RecNum>117</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[22]</style></DisplayText><record><rec-number>117</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">117</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Colman,P.M.</author></authors></contributors><auth-address>BiomolecularResearchInstitute,Parkville,Australia.</auth-address><titles><title>Structure-baseddrugdesign</title><secondary-title>CurrOpinStructBiol</secondary-title></titles><periodical><full-title>CurrOpinStructBiol</full-title></periodical><pages>868-74</pages><volume>4</volume><number>6</number><edition>1994/12/01</edition><keywords><keyword>*DrugDesign</keyword><keyword>*EnzymeInhibitors/chemistry/metabolism</keyword><keyword>Humans</keyword></keywords><dates><year>1994</year><pub-dates><date>Dec</date></pub-dates></dates><isbn>0959-440X(Print) 0959-440X(Linking)</isbn><accession-num>7712290</accession-num><urls><related-urls><url>/pubmed/7712290</url></related-urls></urls><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK\o"Colman,1994#117"22]。分子對接方法，從頭設(shè)計等方法被廣泛應(yīng)用北京化工大學(xué)碩士學(xué)位論文。利用受體位點的識別和特異性模擬，研究受體和配體相互作用的關(guān)系；基于配體(小分子)的藥物設(shè)計方法是研究配體化合物與其活性位點進行相互作用，依賴于配體對配體的認識。該技術(shù)采用的是根據(jù)統(tǒng)計學(xué)原理探究結(jié)構(gòu)特征與生物活性的之間的數(shù)學(xué)關(guān)系，在小分子的藥物設(shè)計方法中最廣泛應(yīng)用的是定量構(gòu)效方法(QSAR)、藥效團模型方法和基于分子形狀的疊合等具體的方法。在實際藥物設(shè)計中，根據(jù)已知信息的多少可以選擇相應(yīng)的研究方法，結(jié)果的可信程度很大程度上依賴于所掌握信息的精確程度。無論是配體(小分子)的藥物設(shè)計還是基于受體(生物大分子)藥物設(shè)計都可以應(yīng)用在最初的藥物發(fā)現(xiàn)過程中的應(yīng)用，以改善藥代動力學(xué)，溶解度，選擇性，藥效力和穩(wěn)定性等性質(zhì)，有助于發(fā)現(xiàn)的藥物的先導(dǎo)化合物。計算機藥物輔助技術(shù)在新藥開發(fā)過程中的作用是多方面的，能夠快速篩選大的分子數(shù)據(jù)庫，識別重要藥物化學(xué)特征，模擬藥物與受體之間的相互作用，闡明藥物的作用機理,為藥物的進一步改造提供許多有價值的信息ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>唐贇，蔣華良，陳凱先，嵇汝運</Author><Year>1996</Year><RecNum>119</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[23]</style></DisplayText><record><rec-number>119</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">119</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>唐贇，蔣華良，陳凱先，嵇汝運</author></authors></contributors><auth-address>中國科學(xué)院上海藥物研究所</auth-address><titles><title>計算機輔助藥物設(shè)計正在走向成功</title><secondary-title>生命科學(xué)</secondary-title></titles><periodical><full-title>生命科學(xué)</full-title></periodical><pages>5-9</pages><number>04</number><keywords><keyword>計算機輔助藥物設(shè)計</keyword><keyword>抗偏頭痛藥物</keyword><keyword>抗病毒藥物</keyword><keyword>抗炎癥藥物</keyword></keywords><dates><year>1996</year></dates><isbn>10040374</isbn><call-num>311600Q</call-num><urls></urls><remote-database-provider>Cnki</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK\o"唐贇，蔣華良，陳凱先，嵇汝運,1996#119"22]。我們相信將來，一定會有更多的藥物通過計算機藥物輔助技術(shù)的應(yīng)用而走向市場的。1.2定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)1.2.1定量構(gòu)效關(guān)系概述定量構(gòu)效關(guān)系可以研究和揭示化合物的活性與分子結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。采取數(shù)理統(tǒng)計的方法建立活性與結(jié)構(gòu)特征的數(shù)學(xué)模型。對未知化合物生物活性進行預(yù)測或者改變現(xiàn)有化合物的結(jié)構(gòu)以提高其活性。QSAR作為廣泛的藥物設(shè)計的方法，在研究現(xiàn)代藥物設(shè)計方法中具有著及其重要的地位，雖然單純的QSAR模型不能完全解釋藥物在體內(nèi)代謝過程以及藥物與受體之間的相互作用的關(guān)系，但QSAR模型可以提高特殊藥物作用的理解，為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化、數(shù)據(jù)庫化合物的虛擬篩選提供了可靠的理論基礎(chǔ)。定量構(gòu)效關(guān)系理論可以用來研究化合物的生物活性、細胞毒性、多種物理化學(xué)參數(shù)性質(zhì)等，研究領(lǐng)域廣泛，涉及化學(xué)、生物、藥物以及環(huán)境等諸多學(xué)科。被廣泛認為在探索化合物的活性與其結(jié)構(gòu)之間關(guān)系是最有效的方法之一ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Katritzky</Author><Year>2008</Year><RecNum>120</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[24]</style></DisplayText><record><rec-number>120</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">120</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Katritzky,A.R.</author><author>Dobchev,D.A.</author><author>Slavov,S.</author><author>Karelson,M.</author></authors></contributors><auth-address>InstituteofChemistry,TallinnUniversityofTechnology,Ehitajatetee5,Tallinn19086,Estonia.katritzky@</auth-address><titles><title>LegitimateutilizationoflargedescriptorpoolsforQSPR/QSARmodels</title><secondary-title>JChemInfModel</secondary-title></titles><periodical><full-title>JChemInfModel</full-title></periodical><pages>2207-13</pages><volume>48</volume><number>11</number><edition>2008/10/30</edition><keywords><keyword>Algorithms</keyword><keyword>Databases,Factual</keyword><keyword>DrugDesign</keyword><keyword>Informatics</keyword><keyword>Models,Chemical</keyword><keyword>*QuantitativeStructure-ActivityRelationship</keyword></keywords><dates><year>2008</year><pub-dates><date>Nov</date></pub-dates></dates><isbn>1549-9596(Print) 1549-9596(Linking)</isbn><accession-num>18956833</accession-num><urls><related-urls><url>/pubmed/18956833</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1021/ci8002073</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK\o"Katritzky,2008#120"23]。1.2.2定量構(gòu)效關(guān)系歷史QSAR最初被廣泛的應(yīng)用到藥物設(shè)計當中，根據(jù)QSAR結(jié)果，可以為設(shè)計、篩選或預(yù)測任意生物活性的化合物指明方向。QSAR理論最早可以追溯到19世紀中葉，斯特拉斯堡大學(xué)的CrosADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Borman</Author><Year>1990</Year><RecNum>122</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[25]</style></DisplayText><record><rec-number>122</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">122</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Borman,S.T.U.</author></authors></contributors><titles><title>NewQSARTechniquesEyedForEnvironmentalAssessments</title><secondary-title>Chemical&EngineeringNewsArchive</secondary-title></titles><periodical><full-title>Chemical&EngineeringNewsArchive</full-title></periodical><pages>20-23</pages><volume>68</volume><number>8</number><dates><year>1990</year><pub-dates><date>1990/02/19</date></pub-dates></dates><publisher>AmericanChemicalSociety</publisher><isbn>0009-2347</isbn><urls><related-urls><url>/10.1021/cen-v068n008.p020</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1021/cen-v068n008.p020</electronic-resource-num><access-date>2013/03/07</access-date></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK\o"Borman,1990#122"24]觀察到哺乳動物的乙醇毒性和乙醇的水溶解度存在相關(guān)性，不過那時他并沒有建立明確的數(shù)學(xué)模型。在19世紀60年代，最著名的定量構(gòu)效關(guān)系的由Hansch和Fujita提出來的Hansch理論ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Hansch</Author><Year>1962</Year><RecNum>121</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[26]</style></DisplayText><record><rec-number>121</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">121</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Hansch,Corwin</author><author>Maloney,PeytonP.</author><author>Fujita,Toshio</author><author>Muir,RobertM.</author></authors></contributors><titles><title>CorrelationofBiologicalActivityofPhenoxyaceticAcidswithHammettSubstituentConstantsandPartitionCoefficients</title><secondary-title>Nature</secondary-title></titles><periodical><full-title>Nature</full-title></periodical><pages>178-180</pages><volume>194</volume><number>4824</number><dates><year>1962</year></dates><work-type>10.1038/194178b0</work-type><urls><related-urls><url>/10.1038/194178b0</url></related-urls></urls></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK\o"Hansch,1962#121"25]，其依據(jù)藥物在生物體內(nèi)的運轉(zhuǎn)和受體的相互的作用是藥物分子與生物大分子之間的物理化學(xué)作用，當藥物運到作用部位時，藥物分子以共