藥物臨床試驗(yàn)安全評(píng)價(jià)廣東共識(shí)

藥物臨床試驗(yàn)安全評(píng)價(jià)廣東共識(shí)（2020年版）藥物臨床試驗(yàn)安全評(píng)價(jià)?廣東共識(shí)（2020年版）廣東省藥學(xué)會(huì)2020年8月1日發(fā)布更新說明藥物臨床試驗(yàn)過程中對(duì)藥物安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，是全面、客觀評(píng)價(jià)一個(gè)試驗(yàn)藥物不可或缺的內(nèi)容。新版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）中，強(qiáng)調(diào)了申辦者在安全性信息收集、評(píng)價(jià)、遞交和分發(fā)環(huán)節(jié)中的責(zé)任，也對(duì)研究者如何保障受試者安全、做好安全信息記錄和評(píng)價(jià)提出了更為明確的要求。本共識(shí)旨在為研究者進(jìn)行安全性信息的收集、評(píng)價(jià)、遞交提供指導(dǎo)，為申辦者理解研究者的相關(guān)工作細(xì)節(jié)和制定安全信息收集要求提供參考。為規(guī)范和幫助藥物臨床試驗(yàn)中安全性評(píng)價(jià)工作，廣東省藥學(xué)會(huì)藥物臨床試驗(yàn)專業(yè)委員會(huì)分別于2016年和2018年發(fā)布了《藥物臨床試驗(yàn)安全評(píng)價(jià)?廣東共識(shí)》供同行參考。隨著共識(shí)的推廣與運(yùn)用，得到很多業(yè)內(nèi)同行的關(guān)注與好評(píng)，也不斷收到一些完善建議。2020年7月1日，國家藥品監(jiān)督管理局與國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的新版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）（以下簡稱新版GCP）正式實(shí)施，對(duì)研究各方在安全性信息收集、評(píng)價(jià)、遞交與分發(fā)方面的權(quán)責(zé)進(jìn)行了更為詳細(xì)的規(guī)定，體現(xiàn)了中國臨床試驗(yàn)監(jiān)管與時(shí)俱進(jìn)，與ICH-GCP全面接軌的決心和行動(dòng)力。安全評(píng)價(jià)，作為藥物臨床試驗(yàn)中研究各方共同關(guān)注的評(píng)價(jià)內(nèi)容，實(shí)施中尚有一些實(shí)操環(huán)節(jié)需明確和共同遵循的做法。本次更新主要遵照新版GCP結(jié)合國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)和程序》，對(duì)相關(guān)定義進(jìn)行全面梳理，對(duì)章節(jié)框架進(jìn)行調(diào)整，力求更為清晰和增強(qiáng)邏輯性，保持共識(shí)的生命力，成為一份與時(shí)俱進(jìn)的行業(yè)共同認(rèn)識(shí)本次修訂得到專委會(huì)各位專家的指導(dǎo)，在此向各位專家的無私付出表示衷心感謝！共識(shí)撰寫小組2020年7月14日目錄一總則二定義不良事件嚴(yán)重不良事件重度不良事件與嚴(yán)重不良事件藥物不良反應(yīng)可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)重要不良事件治療期出現(xiàn)的不良事件特別關(guān)注的不良事件三不良事件/嚴(yán)重不良事件的收集、記錄、描述不良事件名稱的確定不良事件的開始時(shí)間不良事件的隨訪不良事件的結(jié)束時(shí)間不良事件的結(jié)果合并用藥不良事件的治療用藥不良事件的嚴(yán)重程度不良事件/嚴(yán)重不良事件的記錄與描述四不良事件/嚴(yán)重不良事件的因果關(guān)系判斷因果關(guān)系判斷的思路因果關(guān)系判斷的標(biāo)準(zhǔn)因果關(guān)系判斷的結(jié)果五嚴(yán)重不良事件處理原則、報(bào)告時(shí)限及報(bào)告流程處理原則報(bào)告時(shí)限報(bào)告流程六不良事件/嚴(yán)重不良事件的隨訪時(shí)限收集起點(diǎn)隨訪終點(diǎn)七常見問題與其他需要收集的安全性信息7.1有無“臨床意義”與是否作為AE反復(fù)發(fā)生的不良事件可免除報(bào)告的特殊情況不良事件/嚴(yán)重不良事件的漏報(bào)妊娠報(bào)告的收集與處理過量用藥不作為嚴(yán)重不良事件記錄和上報(bào)的“住院”八安全性信息的收集、評(píng)價(jià)、記錄、審核權(quán)限參考文獻(xiàn)一總則研究者和申辦者對(duì)臨床試驗(yàn)中安全性信息的收集與評(píng)價(jià)，首先應(yīng)遵照新版GCP和《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)和程序》等文件要求，同時(shí)也要遵循試驗(yàn)方案，參照研究所在臨床機(jī)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)操作流程(SOP)的要求執(zhí)行。在部分問題上，不同的申辦者可能觀點(diǎn)各異，因此體現(xiàn)在方案中的要求也不一樣。如遇到此類情況，可以在審閱方案時(shí)與申辦者溝通，但一旦方案定稿并經(jīng)倫理委員會(huì)審批通過，則需嚴(yán)格按照方案執(zhí)行。申辦者需要收集同一藥物來自不同研究項(xiàng)目中的安全性信息，并從總體上對(duì)研究藥物的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。申辦者需要及時(shí)向研究者分發(fā)安全性信息。研究者收到申辦者提供的臨床試驗(yàn)的相關(guān)安全性信息后應(yīng)當(dāng)及時(shí)閱讀、簽收，并考慮是否需要對(duì)受試者的治療進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，必要時(shí)盡早與受試者溝通，并應(yīng)當(dāng)向倫理委員會(huì)報(bào)告由申辦者提供的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)。二定義在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行安全性信息的收集首先需要了解一些基本的定義，其中最為重要和基礎(chǔ)的就是不良事件的定義。當(dāng)然安全性信息不僅僅包括不良事件，其它涉及受試者安全和健康的事件也屬于安全性信息的范圍。本共識(shí)中，安全性信息收集指研究者詢問受試者，將獲得相關(guān)信息載入原始資料，如原始病歷的過程；安全性信息記錄指將原始資料信息登記到電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)（EDC）或試驗(yàn)要求的病歷報(bào)告表（CRF）表的過程。不良事件不良事件（AE，AdverseEvent）是指受試者接受試驗(yàn)用藥品后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學(xué)事件，可以表現(xiàn)為癥狀體征、疾病或者實(shí)驗(yàn)室檢查異常，但不一定與試驗(yàn)用藥品有因果關(guān)系。不良事件定義有三個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：（1） 不良事件是不良的醫(yī)學(xué)事件，即需要判定為“不良的”，而且是“醫(yī)學(xué)事件”；（2） 不良事件發(fā)生在給予試驗(yàn)用藥物之后，但臨床試驗(yàn)中關(guān)注廣泛的安全性信息，通常簽署知情同意書后即需要開始收集不良醫(yī)學(xué)事件；（3）不良事件不一定與試驗(yàn)用藥品有關(guān)系，即不良事件與藥物不良反應(yīng)（ADR,AdverseDrugReaction）在概念上有區(qū)別。因此，不良事件可以是原有癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室異常的加重或新診斷的疾病、有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室異常值等。2.2嚴(yán)重不良事件嚴(yán)重不良事件（SAE,SeriousAdverseEvent）是指受試者接受試驗(yàn)用藥品后出現(xiàn)死亡、危及生命、永久或者嚴(yán)重的殘疾或者功能喪失、受試者需要住院治療或者延長住院時(shí)間，以及先天性異常或者出生缺陷等不良醫(yī)學(xué)事件。（1）導(dǎo)致死亡。（2） 危及生命：在此是指在發(fā)生不良事件時(shí)受試者已經(jīng)處于死亡的危險(xiǎn)中，并不是指假設(shè)該不良事件如果更嚴(yán)重可能導(dǎo)致死亡。（3） 永久或者嚴(yán)重的殘疾或者功能喪失：不良事件結(jié)果可能對(duì)受試者正常生活和活動(dòng)造成嚴(yán)重不便或干擾。（4） 需要住院治療或延長住院時(shí)間：不良事件導(dǎo)致受試者不得不住院接受治療或本來已經(jīng)準(zhǔn)備出院但由于發(fā)生了不良事件而導(dǎo)致住院時(shí)間延長；需明確導(dǎo)致該狀況的原因是由于不良事件所致，而非因擇期手術(shù)、非醫(yī)療原因等導(dǎo)致入院。（5） 先天性異?；蛘叱錾毕荩菏茉囌叩暮蟠霈F(xiàn)畸形或先天的功能缺陷等。（6）其他重要的醫(yī)學(xué)事件：必須運(yùn)用醫(yī)學(xué)和科學(xué)的判斷決定是否對(duì)其他的情況加速報(bào)告，如重要醫(yī)學(xué)事件可能不會(huì)立即危及生命、死亡或住院，但如需要采取醫(yī)學(xué)措施來預(yù)防如上情形之一的發(fā)生，也通常被視為是嚴(yán)重的。例如在急診室的重要治療或在家發(fā)生的過敏性支氣管痙攣，未住院的惡液質(zhì)或驚厥，產(chǎn)生藥物依賴或成癮等。當(dāng)不能明確判斷是否為嚴(yán)重不良事件時(shí)，建議研究者與申辦者進(jìn)行商討。2.3重度不良事件與嚴(yán)重不良事件應(yīng)注意到重度不良事件的重度（Severe）與嚴(yán)重不良事件中的嚴(yán)重（Serious）的區(qū)別?！癝evere”用于定義一個(gè)重度的事件，但事件本身導(dǎo)致的后果可能并不嚴(yán)重（如重度脫發(fā)）。不良事件的嚴(yán)重程度屬于醫(yī)學(xué)嚴(yán)重程度的范疇，需要醫(yī)學(xué)判斷，如輕度、中度或重度的心肌梗死?！癝erious”是法規(guī)的定義，需要至少滿足上述6個(gè)條件之一。達(dá)到“嚴(yán)重”標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，研究者即需要向申辦者進(jìn)行報(bào)告。2.4藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)（ADR，AdverseDrugReaction）指臨床試驗(yàn)中發(fā)生的任何與試驗(yàn)用藥品可能有關(guān)的對(duì)人體有害或者非期望的反應(yīng)。試驗(yàn)用藥品與不良事件之間的因果關(guān)系至少有一個(gè)合理的可能性，即不能排除相關(guān)性。2.5可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSAR，SuspectedUnexpectedSeriousAdverseEvent）指臨床表現(xiàn)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度超出了試驗(yàn)藥物研究者手冊(cè)、已上市藥品的說明書或者產(chǎn)品特性摘要等已有資料信息的可疑并且非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)。是同時(shí)滿足相關(guān)、嚴(yán)重和非預(yù)期的不良事件。其中的非預(yù)期，對(duì)于試驗(yàn)藥物而言，是指事件并未在說明書、研究者手冊(cè)或者產(chǎn)品特性摘要上列出，或其性質(zhì)、嚴(yán)重程度超出了試驗(yàn)藥物研究者手冊(cè)描述的情況。2.6重要不良事件根據(jù)藥監(jiān)局《關(guān)于發(fā)布藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)劃和報(bào)告指導(dǎo)原則的通告》(2016年第113號(hào))，重要不良事件(SignificantAdverseEvent)是指除嚴(yán)重不良事件外，發(fā)生的任何導(dǎo)致采用針對(duì)性醫(yī)療措施(如停藥、降低劑量和對(duì)癥治療)的不良事件和血液學(xué)或其他實(shí)驗(yàn)室檢查明顯異常。2.7治療期出現(xiàn)的不良事件治療期出現(xiàn)的不良事件(TreatmentEmergentAdverseEvents,TEAE)是指在給藥后出現(xiàn)的任何不利的醫(yī)學(xué)事件°ICHE9指南“臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)原則”將“治療期不良事件”定義為：“在治療過程中出現(xiàn)的事件，在治療前并未出現(xiàn)或相對(duì)于治療前發(fā)生惡化”。2.8特別關(guān)注的不良事件根據(jù)CIOMSVI，特別關(guān)注的不良事件(AESI,AdverseEventsofSpecialInterest)包括嚴(yán)重或非嚴(yán)重，是有關(guān)于申辦者產(chǎn)品或項(xiàng)目的一類在科學(xué)和醫(yī)學(xué)上需要關(guān)注的事件，需要研究者持續(xù)監(jiān)測(cè)并快速與申辦者進(jìn)行溝通。這些事件需要進(jìn)一步研究以了解其特性。根據(jù)事件的性質(zhì)，申辦者也需要和其他相關(guān)方（如監(jiān)管部門）進(jìn)行快速溝通。三不良事件/嚴(yán)重不良事件的收集、記錄、描述在不良事件和嚴(yán)重不良事件的收集與評(píng)價(jià)過程中，需要明確不良事件的名稱、對(duì)事件進(jìn)行描述、確定事件的起止時(shí)間，判斷事件的嚴(yán)重性、嚴(yán)重程度以及進(jìn)行藥物-事件組合的相關(guān)性評(píng)價(jià)等。不良事件名稱的確定不良事件的名稱應(yīng)該是醫(yī)學(xué)術(shù)語，應(yīng)優(yōu)先使用醫(yī)學(xué)診斷。即，如果多項(xiàng)癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室異常值可稱為或歸屬于一種疾病或者損害的表現(xiàn)，則將此作為一個(gè)不良事件。如無法明確診斷，則使用癥狀/體征。當(dāng)后期診斷明確時(shí)，對(duì)記錄進(jìn)行更新，以診斷取代之前的癥狀/體征。在確定不良事件名稱時(shí)，應(yīng)確保每個(gè)不良事件名稱由單一的事件組成，一個(gè)診斷、體征/癥狀就是一個(gè)不良事件。因此，當(dāng)受試者出現(xiàn)“上吐下瀉”的癥狀，記錄其不良事件名稱時(shí)，應(yīng)記錄為兩個(gè)不良事件，如（1）腹瀉和（2）嘔吐，不應(yīng)將兩個(gè)癥狀記錄為一個(gè)“腹瀉和嘔吐”。住院、手術(shù)、死亡等術(shù)語本身并非不良事件，而導(dǎo)致上述狀況的原因需要被記錄為不良事件。當(dāng)尚不確定上述狀況的原因時(shí)，可以先將已知的信息，如住院、死亡等作為不良事件的名稱，并在后續(xù)的隨訪中更新，細(xì)化上述信息。不良事件的開始時(shí)間不同試驗(yàn)方案對(duì)不良事件發(fā)生時(shí)間的界定可能不同。在研究開始前，與申辦者溝通，確保了解申辦者的判斷標(biāo)準(zhǔn)。有的研究以不良事件的“疾病診斷時(shí)間”為準(zhǔn)，但以“出現(xiàn)癥狀的時(shí)間”作為不良事件開始時(shí)間更多見。從安全性評(píng)價(jià)的保守原則出發(fā)，以“出現(xiàn)癥狀的時(shí)間”作為開始時(shí)間更不易遺漏安全性信息或低估安全隱患。根據(jù)以上原理，由非嚴(yán)重不良事件進(jìn)展為嚴(yán)重不良事件者，有研究以非嚴(yán)重不良事件發(fā)生時(shí)間作為嚴(yán)重不良事件的開始時(shí)間，也有研究以非不良事件升級(jí)為嚴(yán)重不良事件的日期作為嚴(yán)重不良事件的開始時(shí)間。無論采取哪種判斷方法，在SAE報(bào)告填寫過程中，SAE開始時(shí)間的判斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)在方案中記錄清木木楚。不良事件的隨訪應(yīng)依據(jù)不良事件的嚴(yán)重性、診療常規(guī)和試驗(yàn)方案要求來確定隨訪頻次。如果本次訪視未結(jié)束/痊愈的不良事件，應(yīng)在下次訪視時(shí)再次詢問及記錄；如有合并用藥，應(yīng)收集并記錄；如在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行診治者，應(yīng)盡量收集當(dāng)?shù)蒯t(yī)院處理記錄和用藥信息。具體要求應(yīng)符合所在研究機(jī)構(gòu)的相關(guān)SOP規(guī)定。不良事件的結(jié)束時(shí)間應(yīng)以不良事件痊愈、狀態(tài)穩(wěn)定并不能恢復(fù)得更好、得到合理解釋、受試者失訪作為不良事件的結(jié)束時(shí)間。時(shí)間應(yīng)盡量精確到年月日，如信息收集不全，也應(yīng)具體到年月。如受試者死亡時(shí)未收集到結(jié)束時(shí)間,非導(dǎo)致“死亡”直接原因的不良事件仍然持續(xù)，則該不良事件的結(jié)束時(shí)間應(yīng)空缺，狀態(tài)為“持續(xù)”。如判斷為導(dǎo)致“死亡”直接或主要原因的不良事件，結(jié)束時(shí)間為受試者死亡時(shí)間。不良事件的結(jié)果根據(jù)2019年11月22日藥監(jiān)局正式發(fā)布的《個(gè)例安全性報(bào)告E2B(R3)區(qū)域?qū)嵤┲改稀?，不良事件的結(jié)果/轉(zhuǎn)歸可有如下狀態(tài)：①痊愈；②好轉(zhuǎn)/緩解；未好轉(zhuǎn)/未緩解/持續(xù)；④痊愈伴后遺癥；⑤致死；⑥未知。合并用藥合并用藥指不良事件發(fā)生前或發(fā)生時(shí)，與懷疑藥物同時(shí)使用的藥物。如治療基礎(chǔ)疾病、或臨床常規(guī)診療需要的輔助治療藥物。不良事件的治療用藥用于治療不良事件的藥物應(yīng)在原始病歷中體現(xiàn)，藥品的名稱和使用情況需記錄清楚(如起止時(shí)間、劑量、給藥途徑、用藥頻次)，建議注明該藥物是用于治療某個(gè)特定的不良事件/嚴(yán)重不良事件。不良事件的嚴(yán)重程度不良事件的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)依據(jù)試驗(yàn)方案所附的標(biāo)準(zhǔn)，常用的有WHO,NCI-CTCAE或?qū)I(yè)特定標(biāo)準(zhǔn)等。一般分為：輕、中、重或NCI-CTCAE1-5級(jí)。不同分級(jí)方式各有優(yōu)劣，可由申辦者和方案制定者根據(jù)試驗(yàn)評(píng)價(jià)要求和實(shí)操難易程度進(jìn)行選取。不良事件的嚴(yán)重程度發(fā)生變化時(shí)，應(yīng)及時(shí)對(duì)原始記錄信息進(jìn)行更新。實(shí)際的操作中，有的申辦者要求把一個(gè)嚴(yán)重程度有變化的不良事件，從最開始到完全結(jié)束以最嚴(yán)重級(jí)別來記錄，比如頭痛，II級(jí)，3月5日-3月10日；而有的申辦者卻要求按級(jí)別分段記錄，比如頭痛，1級(jí)，3月5日-3月6日；頭痛,11級(jí)，3月7日-3月8日；頭痛I級(jí)，3月9日-3月10日。同一試驗(yàn)或類似試驗(yàn)中應(yīng)使用相同的標(biāo)準(zhǔn)。不良事件/嚴(yán)重不良事件的記錄與描述記錄和描述不良事件的過程至少應(yīng)包括以下信息：不良事件名稱、開始時(shí)間、結(jié)束時(shí)間、事件結(jié)果、嚴(yán)重性、相關(guān)性、針對(duì)不良事件采取的治療措施，因不良事件對(duì)試驗(yàn)藥物采取的措施。記錄和描述嚴(yán)重不良事件應(yīng)遵循的原則：（1）完整性：在原始病歷描述中，應(yīng)包括但不限于試驗(yàn)和受試者的基本信息、試驗(yàn)藥物使用情況、不良事件發(fā)生情況，針對(duì)不良事件采取的治療措施，對(duì)試驗(yàn)藥物采取的措施，不良事件的結(jié)局，因果關(guān)系判斷及依據(jù)、合并用藥等；（2）一致性：在嚴(yán)重不良事件報(bào)告表中，除按表格要求填寫外，鑒于隱私保護(hù)，不可出現(xiàn)受試者身份識(shí)別信息，其余內(nèi)容應(yīng)與原始病歷記錄相一致；（3）易讀性：對(duì)于醫(yī)學(xué)術(shù)語等應(yīng)盡量避免使用縮寫，減少歧義。四不良事件/嚴(yán)重不良事件的因果關(guān)系判斷臨床試驗(yàn)中，研究者向申辦者報(bào)告不良事件時(shí)不需要考慮事件是否與試驗(yàn)藥物有關(guān)，只要符合方案規(guī)定的不良事件定義均需要報(bào)告。但通常方案要求研究者在報(bào)告不良事件時(shí)提供因果關(guān)系判斷，如果不良事件與藥物存在合理相關(guān)性，此事件將被定性為不良反應(yīng)。因果關(guān)系判斷應(yīng)由授權(quán)的臨床醫(yī)生完成，除做出是否與試驗(yàn)藥物有因果關(guān)系的判斷外，還需盡量說明判斷的依據(jù)。當(dāng)事件程度加重或構(gòu)成嚴(yán)重不良事件時(shí)，主要研究者或協(xié)助研究者應(yīng)承擔(dān)因果關(guān)系判斷的主要職責(zé)，并在醫(yī)療記錄中體現(xiàn)工作，必要時(shí)組織相關(guān)專業(yè)醫(yī)護(hù)人員會(huì)診、判斷。因果關(guān)系判斷的思路判斷不良事件是否與藥物有因果關(guān)系，可從以下幾點(diǎn)考慮：（1）不良事件發(fā)生與試驗(yàn)用藥是否存在時(shí)間上的合理關(guān)系？不良事件的發(fā)生距離首次用藥和末次用藥的時(shí)間間隔？（2）所出現(xiàn)的癥狀、體征是否可由此藥物本身作用機(jī)理或代謝成分作用引起？（3）減量或停藥后，在沒有其他針對(duì)AE的治療的情況下，癥狀/體征減輕或好轉(zhuǎn)？（4） 再次用藥后，癥狀/體征是否復(fù)現(xiàn)或加重？（5） 類似情況是否已有國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道？（6） 能否用受試者的伴隨疾病，合并用藥或其它原因解釋？因果關(guān)系判斷的標(biāo)準(zhǔn)因果關(guān)系判斷有多種可用的方法，比如：Karch和Lasagna法，Naranjo法，但并沒有一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)我國《個(gè)例藥品不良反應(yīng)收集和報(bào)告指導(dǎo)原則》（2018年第131號(hào)），關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評(píng)價(jià)、無法評(píng)價(jià)6級(jí)，但該指導(dǎo)原則是為規(guī)范藥品上市后個(gè)例不良反應(yīng)的收集和報(bào)告而頒布，新藥臨床試驗(yàn)中采用可能存在一定局限性，僅供申辦者和研究者參考，標(biāo)準(zhǔn)如下：+表示肯定或陽性；-表示否定或陰性；士表示難以判斷；？表示不明。時(shí)間相關(guān)性：用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時(shí)間關(guān)系。是否已知：不良反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型。去激發(fā)：停藥或減量后，不良反應(yīng)是否消失或減輕。再激發(fā)：再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的不良反應(yīng)。其他解釋：不良反應(yīng)是否可用并用藥品的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來解釋。如果對(duì)照表中的5條標(biāo)準(zhǔn)，不能完全對(duì)應(yīng)某條可能性時(shí)，建議采用保守原則或稱之為不利于新藥原則，即如果判斷結(jié)果介于“很可能相關(guān)”與“可能相關(guān)”之間，應(yīng)該判“很可能相關(guān)”或在信息不足的情況下評(píng)估為“可能相關(guān)”。當(dāng)相關(guān)性選項(xiàng)中有“無法評(píng)價(jià)/判斷”時(shí)，僅在因客觀原因無法獲得進(jìn)一步信息，不足以判斷因果關(guān)系時(shí)，才可選擇這一選項(xiàng)。因果關(guān)系判斷的結(jié)果不同的因果關(guān)系判斷規(guī)則得出的結(jié)果可能不同，目前已報(bào)道的因果關(guān)系判斷規(guī)則超過30種。多數(shù)的算法使用5-6種評(píng)判結(jié)果分類。國內(nèi)常用的評(píng)判結(jié)果包括：七分法：肯定、很可能、可能、可疑、不相關(guān)、待評(píng)價(jià)、無法評(píng)價(jià)/判斷六分法：肯定、很可能、可能、可疑、待評(píng)價(jià)、無法評(píng)價(jià)/判斷五分法：肯定相關(guān)、很可能相關(guān)、可能相關(guān)、可能無關(guān)、不相關(guān)二分法：相關(guān)、不相關(guān)為保證判斷結(jié)果的客觀性，給予研究者充分的判斷空間，建議在創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)中盡量采用七分法或五分法。五嚴(yán)重不良事件處理原則、報(bào)告時(shí)限及報(bào)告流程不良事件和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告表、報(bào)告程序等可能在不同方案、研究機(jī)構(gòu)中有不同要求，這些要求應(yīng)在研究開始前明確寫入試驗(yàn)方案或SOP并充分培訓(xùn)，使研究者可遵照?qǐng)?zhí)行。處理原則（1）首先應(yīng)保證受試者得到及時(shí)、適當(dāng)?shù)呐R床診治；（2）其次積極收集相關(guān)資料，例如醫(yī)療記錄和檢查結(jié)果，以便精確和及時(shí)填寫申辦者提供的嚴(yán)重不良事件報(bào)告電子頁面或紙質(zhì)表格并向申辦者報(bào)告。（3）確保報(bào)告與原始記錄、CRF以及其他試驗(yàn)記錄一致。確保嚴(yán)重不良事件的起止日期和主要的事件描述與CRF和其他試驗(yàn)文件一致。合并用藥的記錄，如藥品名稱和使用（起止日期、劑量、途徑、頻次）的描述，也應(yīng)是一致的。（4） 即使信息可能不完整或者不確定也不要延遲提交報(bào)告，當(dāng)獲得更多信息時(shí)，可以隨訪報(bào)告的方式進(jìn)行補(bǔ)充或修訂，應(yīng)持續(xù)收集和記錄相關(guān)信息直到方案規(guī)定的報(bào)告期結(jié)束。（5） 國際多中心研究中，中英文報(bào)告應(yīng)該在同一時(shí)限內(nèi)完成，并且中英文報(bào)告內(nèi)容應(yīng)一致，對(duì)于無法完全匹配的內(nèi)容，應(yīng)在事件描述中進(jìn)行說明。報(bào)告時(shí)限自研究者獲知事件發(fā)生時(shí)開始計(jì)時(shí)。為清楚表明是否存在延遲報(bào)告，應(yīng)在嚴(yán)重不良事件表格上填寫獲知嚴(yán)重不良事件的時(shí)間。研究者應(yīng)按照方案或SOP中規(guī)定的報(bào)告方式，立即（通常為獲知后24h內(nèi)）將嚴(yán)重不良事件報(bào)告給申辦者。5.3報(bào)告流程SAE報(bào)告1） 受試者發(fā)生嚴(yán)重不良事件后，研究者應(yīng)當(dāng)立即（一般為獲知的24h內(nèi)）報(bào)告申辦者；2） 申辦者收到任何來源的安全性相關(guān)信息后，應(yīng)當(dāng)立即對(duì)嚴(yán)重不良事件進(jìn)行全面分析、評(píng)估和判斷。如符合SUSAR定義的，申辦者需在規(guī)定時(shí)限內(nèi)向研究者發(fā)送處理后的SUSAR報(bào)告及隨訪報(bào)告；3） SAE中，引起受試者死亡、危及生命的情形應(yīng)當(dāng)予以特別關(guān)注，因?yàn)榇祟愂录陌l(fā)生都并非開展臨床試驗(yàn)所期望的結(jié)局，因此無論是否最后判定為SUSAR，如試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和倫理委員會(huì)認(rèn)為有必要及時(shí)獲知并采取措施控制試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可根據(jù)承接試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)和本機(jī)構(gòu)實(shí)際情況等，增加此報(bào)告要求（參見圖1虛線部分）。SUSAR報(bào)告（1）申辦者負(fù)責(zé)向所有的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和倫理委員會(huì)報(bào)送SUSAR。致死或危及生命的非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，申辦者在獲知后首次7天內(nèi)上報(bào)，并在隨后的8天內(nèi)報(bào)告、完善隨訪信息；非致死或危及生命的非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，申辦者在首次獲知后15天內(nèi)報(bào)告。申辦者獲知的當(dāng)天為第0天。（2）如機(jī)構(gòu)和倫理委員會(huì)可直接接收申辦者SUSAR報(bào)告，則申辦方在規(guī)定時(shí)限內(nèi)將一份SUSAR報(bào)告遞送機(jī)構(gòu)、倫理委員會(huì)，另夕卜一份經(jīng)研究者閱讀簽收后，再次報(bào)告機(jī)構(gòu)和倫理委員會(huì)（參見圖1虛線部分）；（3）如機(jī)構(gòu)和倫理委員會(huì)只接收經(jīng)研究者審閱后的SUSAR報(bào)告，則申辦者的SUSAR遞送和研究者審閱簽收至報(bào)送機(jī)構(gòu)、倫理委員會(huì)的時(shí)限需滿足法規(guī)要求的時(shí)限方可；（4）申辦者和研究者在非預(yù)期且嚴(yán)重的不良事件與藥物因果關(guān)系判斷中不能達(dá)成一致時(shí)，其中任何一方判斷不能排除與試驗(yàn)藥物相關(guān)的，都應(yīng)該進(jìn)行快速報(bào)告。申辦者應(yīng)將SUSAR快速報(bào)告至所有參加臨床試驗(yàn)的研究者及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、倫理委員會(huì)；藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生健康主管部門。注：以下情況一般不作為快速報(bào)告內(nèi)容：①非嚴(yán)重不良事件；②嚴(yán)重不良事件與試驗(yàn)藥物無關(guān)；③嚴(yán)重但屬預(yù)期的不良反應(yīng)；④當(dāng)以嚴(yán)重不良事件為主要療效終點(diǎn)時(shí)，不建議申請(qǐng)人以個(gè)例安全性報(bào)告（ICSR），建議在方案中寫清楚。圖1：臨床試驗(yàn)個(gè)例安全性報(bào)告流程六不良事件/嚴(yán)重不良事件的隨訪時(shí)限不良事件/嚴(yán)重不良事件收集和隨訪應(yīng)首先遵循試驗(yàn)方案要求，申辦者需要依照法規(guī)要求制定其隨訪的具體時(shí)間及內(nèi)容要求。收集起點(diǎn)從不良事件/嚴(yán)重不良事件的定義而言，使用試驗(yàn)藥物之后發(fā)生的不良醫(yī)學(xué)事件才稱之為“不良事件/嚴(yán)重不良事件”。但基于臨床試驗(yàn)“安全性信息”收集的目的而言，一旦簽署知情同意書后發(fā)生的不良醫(yī)學(xué)事件均應(yīng)被收集記錄。這一建議的依據(jù)是一項(xiàng)由21家跨國企業(yè)參加調(diào)研給出的結(jié)果。在這些企業(yè)中，有14家選擇將簽署知情同意作為不良事件收集的時(shí)間起點(diǎn)，另有幾家企業(yè)將此時(shí)間定義為開始用藥或概括性地表述為遵循方案約定。“安全性信息”涉及的范疇顯然多于不良事件，包括篩選期間的安全事件、治療期出現(xiàn)的異常癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、直至隨訪期特別關(guān)注的不良事件以及特殊狀況（如妊娠）等。簽署知情同意書后至開始用藥前的安全性信息對(duì)于評(píng)判研究藥物的安全性是有益的（比如獲知受試者在使用試驗(yàn)藥物前是否出現(xiàn)某不良癥狀，作為基線狀態(tài)與用藥后進(jìn)行比較）；另外，也有助于評(píng)估所獲得的安全性信息是否與試驗(yàn)流程及操作（洗脫、組織活檢）有關(guān)。在簽署知情同意書后至首次用藥之前，發(fā)生的臨床不良事件作為病史/伴隨疾病記錄在CRF中，不作為AE記錄，除非符合后述情況之一：任何臨床實(shí)驗(yàn)室檢查操作造成的傷害/損害；與試驗(yàn)方案相關(guān)的停藥引起的不良事件；作為治療方案的一部分而服用的試驗(yàn)用藥品以外的藥物所引起的不良事件。隨訪終點(diǎn)研究期間每個(gè)不良事件/嚴(yán)重不良事件均要進(jìn)行跟蹤隨訪。（1） 以