藥物臨床試驗安全評價廣東共識

藥物臨床試驗安全評價廣東共識（2020年版）藥物臨床試驗安全評價?廣東共識（2020年版）廣東省藥學會2020年8月1日發(fā)布更新說明藥物臨床試驗過程中對藥物安全性進行評價，是全面、客觀評價一個試驗藥物不可或缺的內(nèi)容。新版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）中，強調(diào)了申辦者在安全性信息收集、評價、遞交和分發(fā)環(huán)節(jié)中的責任，也對研究者如何保障受試者安全、做好安全信息記錄和評價提出了更為明確的要求。本共識旨在為研究者進行安全性信息的收集、評價、遞交提供指導，為申辦者理解研究者的相關(guān)工作細節(jié)和制定安全信息收集要求提供參考。為規(guī)范和幫助藥物臨床試驗中安全性評價工作，廣東省藥學會藥物臨床試驗專業(yè)委員會分別于2016年和2018年發(fā)布了《藥物臨床試驗安全評價?廣東共識》供同行參考。隨著共識的推廣與運用，得到很多業(yè)內(nèi)同行的關(guān)注與好評，也不斷收到一些完善建議。2020年7月1日，國家藥品監(jiān)督管理局與國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的新版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）（以下簡稱新版GCP）正式實施，對研究各方在安全性信息收集、評價、遞交與分發(fā)方面的權(quán)責進行了更為詳細的規(guī)定，體現(xiàn)了中國臨床試驗監(jiān)管與時俱進，與ICH-GCP全面接軌的決心和行動力。安全評價，作為藥物臨床試驗中研究各方共同關(guān)注的評價內(nèi)容，實施中尚有一些實操環(huán)節(jié)需明確和共同遵循的做法。本次更新主要遵照新版GCP結(jié)合國家藥監(jiān)局藥品審評中心《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告的標準和程序》，對相關(guān)定義進行全面梳理，對章節(jié)框架進行調(diào)整，力求更為清晰和增強邏輯性，保持共識的生命力，成為一份與時俱進的行業(yè)共同認識本次修訂得到專委會各位專家的指導，在此向各位專家的無私付出表示衷心感謝！共識撰寫小組2020年7月14日目錄一總則二定義不良事件嚴重不良事件重度不良事件與嚴重不良事件藥物不良反應(yīng)可疑且非預期嚴重不良反應(yīng)重要不良事件治療期出現(xiàn)的不良事件特別關(guān)注的不良事件三不良事件/嚴重不良事件的收集、記錄、描述不良事件名稱的確定不良事件的開始時間不良事件的隨訪不良事件的結(jié)束時間不良事件的結(jié)果合并用藥不良事件的治療用藥不良事件的嚴重程度不良事件/嚴重不良事件的記錄與描述四不良事件/嚴重不良事件的因果關(guān)系判斷因果關(guān)系判斷的思路因果關(guān)系判斷的標準因果關(guān)系判斷的結(jié)果五嚴重不良事件處理原則、報告時限及報告流程處理原則報告時限報告流程六不良事件/嚴重不良事件的隨訪時限收集起點隨訪終點七常見問題與其他需要收集的安全性信息7.1有無“臨床意義”與是否作為AE反復發(fā)生的不良事件可免除報告的特殊情況不良事件/嚴重不良事件的漏報妊娠報告的收集與處理過量用藥不作為嚴重不良事件記錄和上報的“住院”八安全性信息的收集、評價、記錄、審核權(quán)限參考文獻一總則研究者和申辦者對臨床試驗中安全性信息的收集與評價，首先應(yīng)遵照新版GCP和《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告的標準和程序》等文件要求，同時也要遵循試驗方案，參照研究所在臨床機構(gòu)的標準操作流程(SOP)的要求執(zhí)行。在部分問題上，不同的申辦者可能觀點各異，因此體現(xiàn)在方案中的要求也不一樣。如遇到此類情況，可以在審閱方案時與申辦者溝通，但一旦方案定稿并經(jīng)倫理委員會審批通過，則需嚴格按照方案執(zhí)行。申辦者需要收集同一藥物來自不同研究項目中的安全性信息，并從總體上對研究藥物的安全性進行評價。申辦者需要及時向研究者分發(fā)安全性信息。研究者收到申辦者提供的臨床試驗的相關(guān)安全性信息后應(yīng)當及時閱讀、簽收，并考慮是否需要對受試者的治療進行相應(yīng)調(diào)整，必要時盡早與受試者溝通，并應(yīng)當向倫理委員會報告由申辦者提供的可疑且非預期嚴重不良反應(yīng)。二定義在臨床試驗中進行安全性信息的收集首先需要了解一些基本的定義，其中最為重要和基礎(chǔ)的就是不良事件的定義。當然安全性信息不僅僅包括不良事件，其它涉及受試者安全和健康的事件也屬于安全性信息的范圍。本共識中，安全性信息收集指研究者詢問受試者，將獲得相關(guān)信息載入原始資料，如原始病歷的過程；安全性信息記錄指將原始資料信息登記到電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)（EDC）或試驗要求的病歷報告表（CRF）表的過程。不良事件不良事件（AE，AdverseEvent）是指受試者接受試驗用藥品后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學事件，可以表現(xiàn)為癥狀體征、疾病或者實驗室檢查異常，但不一定與試驗用藥品有因果關(guān)系。不良事件定義有三個關(guān)鍵點：（1） 不良事件是不良的醫(yī)學事件，即需要判定為“不良的”，而且是“醫(yī)學事件”；（2） 不良事件發(fā)生在給予試驗用藥物之后，但臨床試驗中關(guān)注廣泛的安全性信息，通常簽署知情同意書后即需要開始收集不良醫(yī)學事件；（3）不良事件不一定與試驗用藥品有關(guān)系，即不良事件與藥物不良反應(yīng)（ADR,AdverseDrugReaction）在概念上有區(qū)別。因此，不良事件可以是原有癥狀、體征、實驗室異常的加重或新診斷的疾病、有臨床意義的實驗室異常值等。2.2嚴重不良事件嚴重不良事件（SAE,SeriousAdverseEvent）是指受試者接受試驗用藥品后出現(xiàn)死亡、危及生命、永久或者嚴重的殘疾或者功能喪失、受試者需要住院治療或者延長住院時間，以及先天性異常或者出生缺陷等不良醫(yī)學事件。（1）導致死亡。（2） 危及生命：在此是指在發(fā)生不良事件時受試者已經(jīng)處于死亡的危險中，并不是指假設(shè)該不良事件如果更嚴重可能導致死亡。（3） 永久或者嚴重的殘疾或者功能喪失：不良事件結(jié)果可能對受試者正常生活和活動造成嚴重不便或干擾。（4） 需要住院治療或延長住院時間：不良事件導致受試者不得不住院接受治療或本來已經(jīng)準備出院但由于發(fā)生了不良事件而導致住院時間延長；需明確導致該狀況的原因是由于不良事件所致，而非因擇期手術(shù)、非醫(yī)療原因等導致入院。（5） 先天性異常或者出生缺陷：受試者的后代出現(xiàn)畸形或先天的功能缺陷等。（6）其他重要的醫(yī)學事件：必須運用醫(yī)學和科學的判斷決定是否對其他的情況加速報告，如重要醫(yī)學事件可能不會立即危及生命、死亡或住院，但如需要采取醫(yī)學措施來預防如上情形之一的發(fā)生，也通常被視為是嚴重的。例如在急診室的重要治療或在家發(fā)生的過敏性支氣管痙攣，未住院的惡液質(zhì)或驚厥，產(chǎn)生藥物依賴或成癮等。當不能明確判斷是否為嚴重不良事件時，建議研究者與申辦者進行商討。2.3重度不良事件與嚴重不良事件應(yīng)注意到重度不良事件的重度（Severe）與嚴重不良事件中的嚴重（Serious）的區(qū)別。“Severe”用于定義一個重度的事件，但事件本身導致的后果可能并不嚴重（如重度脫發(fā)）。不良事件的嚴重程度屬于醫(yī)學嚴重程度的范疇，需要醫(yī)學判斷，如輕度、中度或重度的心肌梗死。“Serious”是法規(guī)的定義，需要至少滿足上述6個條件之一。達到“嚴重”標準時，研究者即需要向申辦者進行報告。2.4藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)（ADR，AdverseDrugReaction）指臨床試驗中發(fā)生的任何與試驗用藥品可能有關(guān)的對人體有害或者非期望的反應(yīng)。試驗用藥品與不良事件之間的因果關(guān)系至少有一個合理的可能性，即不能排除相關(guān)性。2.5可疑且非預期嚴重不良反應(yīng)可疑且非預期嚴重不良反應(yīng)（SUSAR，SuspectedUnexpectedSeriousAdverseEvent）指臨床表現(xiàn)的性質(zhì)和嚴重程度超出了試驗藥物研究者手冊、已上市藥品的說明書或者產(chǎn)品特性摘要等已有資料信息的可疑并且非預期的嚴重不良反應(yīng)。是同時滿足相關(guān)、嚴重和非預期的不良事件。其中的非預期，對于試驗藥物而言，是指事件并未在說明書、研究者手冊或者產(chǎn)品特性摘要上列出，或其性質(zhì)、嚴重程度超出了試驗藥物研究者手冊描述的情況。2.6重要不良事件根據(jù)藥監(jiān)局《關(guān)于發(fā)布藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的計劃和報告指導原則的通告》(2016年第113號)，重要不良事件(SignificantAdverseEvent)是指除嚴重不良事件外，發(fā)生的任何導致采用針對性醫(yī)療措施(如停藥、降低劑量和對癥治療)的不良事件和血液學或其他實驗室檢查明顯異常。2.7治療期出現(xiàn)的不良事件治療期出現(xiàn)的不良事件(TreatmentEmergentAdverseEvents,TEAE)是指在給藥后出現(xiàn)的任何不利的醫(yī)學事件°ICHE9指南“臨床試驗統(tǒng)計原則”將“治療期不良事件”定義為：“在治療過程中出現(xiàn)的事件，在治療前并未出現(xiàn)或相對于治療前發(fā)生惡化”。2.8特別關(guān)注的不良事件根據(jù)CIOMSVI，特別關(guān)注的不良事件(AESI,AdverseEventsofSpecialInterest)包括嚴重或非嚴重，是有關(guān)于申辦者產(chǎn)品或項目的一類在科學和醫(yī)學上需要關(guān)注的事件，需要研究者持續(xù)監(jiān)測并快速與申辦者進行溝通。這些事件需要進一步研究以了解其特性。根據(jù)事件的性質(zhì)，申辦者也需要和其他相關(guān)方（如監(jiān)管部門）進行快速溝通。三不良事件/嚴重不良事件的收集、記錄、描述在不良事件和嚴重不良事件的收集與評價過程中，需要明確不良事件的名稱、對事件進行描述、確定事件的起止時間，判斷事件的嚴重性、嚴重程度以及進行藥物-事件組合的相關(guān)性評價等。不良事件名稱的確定不良事件的名稱應(yīng)該是醫(yī)學術(shù)語，應(yīng)優(yōu)先使用醫(yī)學診斷。即，如果多項癥狀、體征和實驗室異常值可稱為或歸屬于一種疾病或者損害的表現(xiàn)，則將此作為一個不良事件。如無法明確診斷，則使用癥狀/體征。當后期診斷明確時，對記錄進行更新，以診斷取代之前的癥狀/體征。在確定不良事件名稱時，應(yīng)確保每個不良事件名稱由單一的事件組成，一個診斷、體征/癥狀就是一個不良事件。因此，當受試者出現(xiàn)“上吐下瀉”的癥狀，記錄其不良事件名稱時，應(yīng)記錄為兩個不良事件，如（1）腹瀉和（2）嘔吐，不應(yīng)將兩個癥狀記錄為一個“腹瀉和嘔吐”。住院、手術(shù)、死亡等術(shù)語本身并非不良事件，而導致上述狀況的原因需要被記錄為不良事件。當尚不確定上述狀況的原因時，可以先將已知的信息，如住院、死亡等作為不良事件的名稱，并在后續(xù)的隨訪中更新，細化上述信息。不良事件的開始時間不同試驗方案對不良事件發(fā)生時間的界定可能不同。在研究開始前，與申辦者溝通，確保了解申辦者的判斷標準。有的研究以不良事件的“疾病診斷時間”為準，但以“出現(xiàn)癥狀的時間”作為不良事件開始時間更多見。從安全性評價的保守原則出發(fā)，以“出現(xiàn)癥狀的時間”作為開始時間更不易遺漏安全性信息或低估安全隱患。根據(jù)以上原理，由非嚴重不良事件進展為嚴重不良事件者，有研究以非嚴重不良事件發(fā)生時間作為嚴重不良事件的開始時間，也有研究以非不良事件升級為嚴重不良事件的日期作為嚴重不良事件的開始時間。無論采取哪種判斷方法，在SAE報告填寫過程中，SAE開始時間的判斷標準應(yīng)當在方案中記錄清木木楚。不良事件的隨訪應(yīng)依據(jù)不良事件的嚴重性、診療常規(guī)和試驗方案要求來確定隨訪頻次。如果本次訪視未結(jié)束/痊愈的不良事件，應(yīng)在下次訪視時再次詢問及記錄；如有合并用藥，應(yīng)收集并記錄；如在當?shù)蒯t(yī)院進行診治者，應(yīng)盡量收集當?shù)蒯t(yī)院處理記錄和用藥信息。具體要求應(yīng)符合所在研究機構(gòu)的相關(guān)SOP規(guī)定。不良事件的結(jié)束時間應(yīng)以不良事件痊愈、狀態(tài)穩(wěn)定并不能恢復得更好、得到合理解釋、受試者失訪作為不良事件的結(jié)束時間。時間應(yīng)盡量精確到年月日，如信息收集不全，也應(yīng)具體到年月。如受試者死亡時未收集到結(jié)束時間,非導致“死亡”直接原因的不良事件仍然持續(xù)，則該不良事件的結(jié)束時間應(yīng)空缺，狀態(tài)為“持續(xù)”。如判斷為導致“死亡”直接或主要原因的不良事件，結(jié)束時間為受試者死亡時間。不良事件的結(jié)果根據(jù)2019年11月22日藥監(jiān)局正式發(fā)布的《個例安全性報告E2B(R3)區(qū)域?qū)嵤┲改稀罚涣际录慕Y(jié)果/轉(zhuǎn)歸可有如下狀態(tài)：①痊愈；②好轉(zhuǎn)/緩解；未好轉(zhuǎn)/未緩解/持續(xù)；④痊愈伴后遺癥；⑤致死；⑥未知。合并用藥合并用藥指不良事件發(fā)生前或發(fā)生時，與懷疑藥物同時使用的藥物。如治療基礎(chǔ)疾病、或臨床常規(guī)診療需要的輔助治療藥物。不良事件的治療用藥用于治療不良事件的藥物應(yīng)在原始病歷中體現(xiàn)，藥品的名稱和使用情況需記錄清楚(如起止時間、劑量、給藥途徑、用藥頻次)，建議注明該藥物是用于治療某個特定的不良事件/嚴重不良事件。不良事件的嚴重程度不良事件的分級標準應(yīng)依據(jù)試驗方案所附的標準，常用的有WHO,NCI-CTCAE或?qū)I(yè)特定標準等。一般分為：輕、中、重或NCI-CTCAE1-5級。不同分級方式各有優(yōu)劣，可由申辦者和方案制定者根據(jù)試驗評價要求和實操難易程度進行選取。不良事件的嚴重程度發(fā)生變化時，應(yīng)及時對原始記錄信息進行更新。實際的操作中，有的申辦者要求把一個嚴重程度有變化的不良事件，從最開始到完全結(jié)束以最嚴重級別來記錄，比如頭痛，II級，3月5日-3月10日；而有的申辦者卻要求按級別分段記錄，比如頭痛，1級，3月5日-3月6日；頭痛,11級，3月7日-3月8日；頭痛I級，3月9日-3月10日。同一試驗或類似試驗中應(yīng)使用相同的標準。不良事件/嚴重不良事件的記錄與描述記錄和描述不良事件的過程至少應(yīng)包括以下信息：不良事件名稱、開始時間、結(jié)束時間、事件結(jié)果、嚴重性、相關(guān)性、針對不良事件采取的治療措施，因不良事件對試驗藥物采取的措施。記錄和描述嚴重不良事件應(yīng)遵循的原則：（1）完整性：在原始病歷描述中，應(yīng)包括但不限于試驗和受試者的基本信息、試驗藥物使用情況、不良事件發(fā)生情況，針對不良事件采取的治療措施，對試驗藥物采取的措施，不良事件的結(jié)局，因果關(guān)系判斷及依據(jù)、合并用藥等；（2）一致性：在嚴重不良事件報告表中，除按表格要求填寫外，鑒于隱私保護，不可出現(xiàn)受試者身份識別信息，其余內(nèi)容應(yīng)與原始病歷記錄相一致；（3）易讀性：對于醫(yī)學術(shù)語等應(yīng)盡量避免使用縮寫，減少歧義。四不良事件/嚴重不良事件的因果關(guān)系判斷臨床試驗中，研究者向申辦者報告不良事件時不需要考慮事件是否與試驗藥物有關(guān)，只要符合方案規(guī)定的不良事件定義均需要報告。但通常方案要求研究者在報告不良事件時提供因果關(guān)系判斷，如果不良事件與藥物存在合理相關(guān)性，此事件將被定性為不良反應(yīng)。因果關(guān)系判斷應(yīng)由授權(quán)的臨床醫(yī)生完成，除做出是否與試驗藥物有因果關(guān)系的判斷外，還需盡量說明判斷的依據(jù)。當事件程度加重或構(gòu)成嚴重不良事件時，主要研究者或協(xié)助研究者應(yīng)承擔因果關(guān)系判斷的主要職責，并在醫(yī)療記錄中體現(xiàn)工作，必要時組織相關(guān)專業(yè)醫(yī)護人員會診、判斷。因果關(guān)系判斷的思路判斷不良事件是否與藥物有因果關(guān)系，可從以下幾點考慮：（1）不良事件發(fā)生與試驗用藥是否存在時間上的合理關(guān)系？不良事件的發(fā)生距離首次用藥和末次用藥的時間間隔？（2）所出現(xiàn)的癥狀、體征是否可由此藥物本身作用機理或代謝成分作用引起？（3）減量或停藥后，在沒有其他針對AE的治療的情況下，癥狀/體征減輕或好轉(zhuǎn)？（4） 再次用藥后，癥狀/體征是否復現(xiàn)或加重？（5） 類似情況是否已有國內(nèi)外文獻報道？（6） 能否用受試者的伴隨疾病，合并用藥或其它原因解釋？因果關(guān)系判斷的標準因果關(guān)系判斷有多種可用的方法，比如：Karch和Lasagna法，Naranjo法，但并沒有一個金標準。根據(jù)我國《個例藥品不良反應(yīng)收集和報告指導原則》（2018年第131號），關(guān)聯(lián)性評價分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價、無法評價6級，但該指導原則是為規(guī)范藥品上市后個例不良反應(yīng)的收集和報告而頒布，新藥臨床試驗中采用可能存在一定局限性，僅供申辦者和研究者參考，標準如下：+表示肯定或陽性；-表示否定或陰性；士表示難以判斷；？表示不明。時間相關(guān)性：用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系。是否已知：不良反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型。去激發(fā)：停藥或減量后，不良反應(yīng)是否消失或減輕。再激發(fā)：再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的不良反應(yīng)。其他解釋：不良反應(yīng)是否可用并用藥品的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋。如果對照表中的5條標準，不能完全對應(yīng)某條可能性時，建議采用保守原則或稱之為不利于新藥原則，即如果判斷結(jié)果介于“很可能相關(guān)”與“可能相關(guān)”之間，應(yīng)該判“很可能相關(guān)”或在信息不足的情況下評估為“可能相關(guān)”。當相關(guān)性選項中有“無法評價/判斷”時，僅在因客觀原因無法獲得進一步信息，不足以判斷因果關(guān)系時，才可選擇這一選項。因果關(guān)系判斷的結(jié)果不同的因果關(guān)系判斷規(guī)則得出的結(jié)果可能不同，目前已報道的因果關(guān)系判斷規(guī)則超過30種。多數(shù)的算法使用5-6種評判結(jié)果分類。國內(nèi)常用的評判結(jié)果包括：七分法：肯定、很可能、可能、可疑、不相關(guān)、待評價、無法評價/判斷六分法：肯定、很可能、可能、可疑、待評價、無法評價/判斷五分法：肯定相關(guān)、很可能相關(guān)、可能相關(guān)、可能無關(guān)、不相關(guān)二分法：相關(guān)、不相關(guān)為保證判斷結(jié)果的客觀性，給予研究者充分的判斷空間，建議在創(chuàng)新藥物臨床試驗中盡量采用七分法或五分法。五嚴重不良事件處理原則、報告時限及報告流程不良事件和嚴重不良事件的報告表、報告程序等可能在不同方案、研究機構(gòu)中有不同要求，這些要求應(yīng)在研究開始前明確寫入試驗方案或SOP并充分培訓，使研究者可遵照執(zhí)行。處理原則（1）首先應(yīng)保證受試者得到及時、適當?shù)呐R床診治；（2）其次積極收集相關(guān)資料，例如醫(yī)療記錄和檢查結(jié)果，以便精確和及時填寫申辦者提供的嚴重不良事件報告電子頁面或紙質(zhì)表格并向申辦者報告。（3）確保報告與原始記錄、CRF以及其他試驗記錄一致。確保嚴重不良事件的起止日期和主要的事件描述與CRF和其他試驗文件一致。合并用藥的記錄，如藥品名稱和使用（起止日期、劑量、途徑、頻次）的描述，也應(yīng)是一致的。（4） 即使信息可能不完整或者不確定也不要延遲提交報告，當獲得更多信息時，可以隨訪報告的方式進行補充或修訂，應(yīng)持續(xù)收集和記錄相關(guān)信息直到方案規(guī)定的報告期結(jié)束。（5） 國際多中心研究中，中英文報告應(yīng)該在同一時限內(nèi)完成，并且中英文報告內(nèi)容應(yīng)一致，對于無法完全匹配的內(nèi)容，應(yīng)在事件描述中進行說明。報告時限自研究者獲知事件發(fā)生時開始計時。為清楚表明是否存在延遲報告，應(yīng)在嚴重不良事件表格上填寫獲知嚴重不良事件的時間。研究者應(yīng)按照方案或SOP中規(guī)定的報告方式，立即（通常為獲知后24h內(nèi)）將嚴重不良事件報告給申辦者。5.3報告流程SAE報告1） 受試者發(fā)生嚴重不良事件后，研究者應(yīng)當立即（一般為獲知的24h內(nèi)）報告申辦者；2） 申辦者收到任何來源的安全性相關(guān)信息后，應(yīng)當立即對嚴重不良事件進行全面分析、評估和判斷。如符合SUSAR定義的，申辦者需在規(guī)定時限內(nèi)向研究者發(fā)送處理后的SUSAR報告及隨訪報告；3） SAE中，引起受試者死亡、危及生命的情形應(yīng)當予以特別關(guān)注，因為此類事件的發(fā)生都并非開展臨床試驗所期望的結(jié)局，因此無論是否最后判定為SUSAR，如試驗機構(gòu)和倫理委員會認為有必要及時獲知并采取措施控制試驗風險時，可根據(jù)承接試驗風險和本機構(gòu)實際情況等，增加此報告要求（參見圖1虛線部分）。SUSAR報告（1）申辦者負責向所有的試驗機構(gòu)和倫理委員會報送SUSAR。致死或危及生命的非預期嚴重不良反應(yīng)，申辦者在獲知后首次7天內(nèi)上報，并在隨后的8天內(nèi)報告、完善隨訪信息；非致死或危及生命的非預期嚴重不良反應(yīng)，申辦者在首次獲知后15天內(nèi)報告。申辦者獲知的當天為第0天。（2）如機構(gòu)和倫理委員會可直接接收申辦者SUSAR報告，則申辦方在規(guī)定時限內(nèi)將一份SUSAR報告遞送機構(gòu)、倫理委員會，另夕卜一份經(jīng)研究者閱讀簽收后，再次報告機構(gòu)和倫理委員會（參見圖1虛線部分）；（3）如機構(gòu)和倫理委員會只接收經(jīng)研究者審閱后的SUSAR報告，則申辦者的SUSAR遞送和研究者審閱簽收至報送機構(gòu)、倫理委員會的時限需滿足法規(guī)要求的時限方可；（4）申辦者和研究者在非預期且嚴重的不良事件與藥物因果關(guān)系判斷中不能達成一致時，其中任何一方判斷不能排除與試驗藥物相關(guān)的，都應(yīng)該進行快速報告。申辦者應(yīng)將SUSAR快速報告至所有參加臨床試驗的研究者及臨床試驗機構(gòu)、倫理委員會；藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生健康主管部門。注：以下情況一般不作為快速報告內(nèi)容：①非嚴重不良事件；②嚴重不良事件與試驗藥物無關(guān)；③嚴重但屬預期的不良反應(yīng)；④當以嚴重不良事件為主要療效終點時，不建議申請人以個例安全性報告（ICSR），建議在方案中寫清楚。圖1：臨床試驗個例安全性報告流程六不良事件/嚴重不良事件的隨訪時限不良事件/嚴重不良事件收集和隨訪應(yīng)首先遵循試驗方案要求，申辦者需要依照法規(guī)要求制定其隨訪的具體時間及內(nèi)容要求。收集起點從不良事件/嚴重不良事件的定義而言，使用試驗藥物之后發(fā)生的不良醫(yī)學事件才稱之為“不良事件/嚴重不良事件”。但基于臨床試驗“安全性信息”收集的目的而言，一旦簽署知情同意書后發(fā)生的不良醫(yī)學事件均應(yīng)被收集記錄。這一建議的依據(jù)是一項由21家跨國企業(yè)參加調(diào)研給出的結(jié)果。在這些企業(yè)中，有14家選擇將簽署知情同意作為不良事件收集的時間起點，另有幾家企業(yè)將此時間定義為開始用藥或概括性地表述為遵循方案約定。“安全性信息”涉及的范疇顯然多于不良事件，包括篩選期間的安全事件、治療期出現(xiàn)的異常癥狀、體征、實驗室檢查指標、直至隨訪期特別關(guān)注的不良事件以及特殊狀況（如妊娠）等。簽署知情同意書后至開始用藥前的安全性信息對于評判研究藥物的安全性是有益的（比如獲知受試者在使用試驗藥物前是否出現(xiàn)某不良癥狀，作為基線狀態(tài)與用藥后進行比較）；另外，也有助于評估所獲得的安全性信息是否與試驗流程及操作（洗脫、組織活檢）有關(guān)。在簽署知情同意書后至首次用藥之前，發(fā)生的臨床不良事件作為病史/伴隨疾病記錄在CRF中，不作為AE記錄，除非符合后述情況之一：任何臨床實驗室檢查操作造成的傷害/損害；與試驗方案相關(guān)的停藥引起的不良事件；作為治療方案的一部分而服用的試驗用藥品以外的藥物所引起的不良事件。隨訪終點研究期間每個不良事件/嚴重不良事件均要進行跟蹤隨訪。（1） 以