他汀類藥物非降脂作用研究新進展

精品文檔-下載后可編輯他汀類藥物非降脂作用研究新進展他汀類降脂藥通過抑制3-羥基-甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶而起到降脂作用。主要包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等多種藥物，被廣泛應(yīng)用于血脂異常的相關(guān)性疾病，特別是動脈粥樣硬化，高血壓和冠心病等心血管疾病。近年來發(fā)現(xiàn)他汀類藥物的作用除降脂以外還有多種作用，包括提高一氧化氮生物利用度、修復(fù)受損內(nèi)皮、抗炎、抗氧化、促新生血管生成、抗血小板聚集、穩(wěn)定動脈粥樣硬化(AS)斑塊、抑制心肌肥厚，抗心律失常[1]等。本文將著重闡述他汀類降脂藥的非降脂作用的新近研究進展。

1改善血管內(nèi)皮功能

動脈粥樣硬化性疾病的主要原因之一是內(nèi)皮功能受損。血管內(nèi)皮功能紊亂則引起血管擴張和收縮、抗炎和促炎及抗氧化和促氧化之間平衡失調(diào)。近年來研究發(fā)現(xiàn)他汀類降脂藥對改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對擴血管物質(zhì)的反應(yīng)性起重要作用。引起內(nèi)皮功能紊亂的最主要機制是內(nèi)皮一氧化氮合酶(NOS)的穩(wěn)定性下降。一氧化氮(NO)是重要的血管舒張因子之一，近年研究表明，當(dāng)患者存在高血壓及高血脂等代謝指標異常時，內(nèi)皮功能受損，N0的生成與分泌下降[2]。他汀類降脂藥改善內(nèi)皮功能的可能機制是，他汀類藥物對血管內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的潛在調(diào)節(jié)作用，產(chǎn)生內(nèi)皮源性的舒張因子(往往是“一氧化氮”)所涉及的關(guān)鍵酶，在調(diào)節(jié)心血管功能起作用[3]他汀類藥物能增加eNOS表達水平的同時抑制誘導(dǎo)性一氧化氮合酶(iNOS)合成，恢復(fù)eNOS與iNOS的動態(tài)平衡，從而保護了內(nèi)皮的完整功能[4]。研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀具有降脂以外的改善內(nèi)皮功能的作用，且具有量效關(guān)系。他汀類藥物還可通過抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷移而改善血管內(nèi)皮功能。

2抗炎、抗氧化作用

他汀類藥物具有多效[5]抗炎，抗氧化，抗血小板的作用，它通過減少動脈壁巨噬細胞及泡沫細胞的形成，抑制單核-巨噬細胞的粘附和分泌功能，抑制血小板聚集和提高纖溶酶的活性，降低C-反應(yīng)蛋白，減少動脈粥樣硬化過程中的炎癥反應(yīng)，進一步起到穩(wěn)定斑塊的作用。他汀類降膽固醇本身也有抗炎作用。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化斑塊由脂質(zhì)核和纖維帽組成，脂質(zhì)核所含的T淋巴細胞釋放的γ-干擾素和其他細胞因子可抑制纖維帽內(nèi)的平滑肌細胞合成膠原和彈性纖維。巨噬細胞吞噬脂質(zhì)后形成的泡沫細胞能釋放蛋白酶，以分解膠原和彈性纖維。由此可見，平滑肌細胞受抑制易使斑塊不穩(wěn)定。普伐他汀可減少巨噬細胞數(shù)目，并抑制其活性，降低血脂水平和氧化低密度脂蛋白，避免斑塊破裂引起血小板凝聚，導(dǎo)致血栓形成，而不抑制平滑肌細胞的增生，從而減少心血管事件的發(fā)生。他汀類藥物能抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(NOS)和巨噬細胞促炎癥細胞因子TNF-α、IL-113、IL-6的表達，明顯減少肺炎衣原體感染的人類巨噬細胞IL-8及MCP-1的分泌[6]。他汀類藥物能抑制γ-干擾素誘導(dǎo)的許多細胞類型的MHC-II表達，使體內(nèi)T細胞活性下降，從而抑制炎性細胞因子的釋放[7]。

此外，他汀類藥物在改善膿毒血癥血管炎癥作用方面也有明顯的益處。Thomsen等[8]觀察他汀類藥物與5353例細菌感染患者病死率的關(guān)系，認為他汀類藥物對細菌感染后的短期病死率沒有影響，但是卻可以明顯改善細菌感染后30～180d的病死率。他汀類藥物主要通過減少內(nèi)皮誘發(fā)炎癥因子、調(diào)節(jié)恢復(fù)eNOS與iNOS的動態(tài)平衡[9]，減少內(nèi)皮細胞的凋亡，保護內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能的完整，阻斷膿毒癥的進展。

3對腎功能的改善作用

他汀類能通過降脂以外的多種作用機制明顯改善腎臟的病理改變，發(fā)揮其對糖尿病腎病的腎臟的非降脂保護作用[10]。在對腎衰患者的腎臟保護作用他汀類藥物除了降脂作用外,還具有抑制腎臟系膜細胞增殖、影響細胞外基質(zhì)、改善內(nèi)皮細胞功能、抑制腎臟血管炎癥反應(yīng)及抗氧化作用、減輕腎臟腎小管間質(zhì)損傷、調(diào)節(jié)腎臟血流、保護足細胞等非降脂作用[11]，從而降低蛋白尿的水平，改善腎臟功能，延緩腎衰患者腎小球硬化的發(fā)展，在慢性腎功能衰竭的治療中發(fā)揮重要作用。他汀類藥物具有明顯免疫調(diào)節(jié)作用，減輕炎癥反應(yīng)，防止血栓形成，抑制核細胞活化核轉(zhuǎn)化。

4抗腫瘤作用

他汀類藥物對腫瘤細胞有直接的抑制作用，他汀類藥物可抑制多種腫瘤細胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。實驗表明，洛伐他汀使表達活化Ras蛋白的人膀胱肉瘤T24細胞系停滯在G1期，G2期延長，并使與增生相關(guān)的白Ki-67表達下降，上述作用可被加入外源性的甲羥戊酸所糾正。近年研究結(jié)果表明，他汀類藥物可使結(jié)腸癌的發(fā)生率降低50％，乳腺癌發(fā)生率也顯著降低[12]。他汀類藥物可以抑制腫瘤細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡，為惡性腫瘤的抗腫瘤治療提供了一條新思路。不僅如此，另一些研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可能降低癌癥的發(fā)病率。對他汀類藥物降低癌癥發(fā)病率的機制尚未完全明了，對于他汀類藥物是否可用于預(yù)防癌癥、降低癌癥風(fēng)險，我們還需進一步更多的研究。

5其他作用

他汀類降脂藥除了有上述研究較多的作用外，還具有其他多種作用，包括抗心律失常、改善心理健康、減少系統(tǒng)性硬化病的病變、降低癌癥風(fēng)險、降低阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險、以及抗栓作用等。另外，他汀類降脂藥引起的肌炎、肌痛、橫紋肌溶解、肝損傷、胃腸道反應(yīng)等副作用也不容忽視，臨床用藥需注意?？傊☆愃幬锏摹岸嘈宰饔谩鄙刑幱谘芯刻剿麟A段，研究結(jié)果也并不一致，而且某些非降脂作用可能有害，他汀類藥物的多效性應(yīng)用需更多循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

參考文獻

［1］AriyarajahV.DaweDE.KhademA.Istherearoleforstatinsinatrialfibrillation.PacingClinElectrophysiol，2022,32(8):1063-72.

［2］PaniaguaOA,BryantMB,PanzaJA.Roleofendothelialnitricoxideinshearstress-inducedvasodilationofhumanmicrovasculature:diminishedactivityinhypertensiveandhypercholesterolemicpatients.circulation,2022,103(13):1752-1758.

［3］BalakumarP,KathuriaS,TanejaG,etal.IstargetingeNOSakeymechanisticinsightofcardiovasculardefensivepotentialsofstatins?.JMolCellCardiol,2022,24.

［4］WaymanNS,EllisBL,ThiemermannC.Simvastatinreducesinfarctsizeinamodelofacutemyocardialischemiaandreperfusionintherat.MedSciMonit,2022,9(5):BR155-9.

［5］ForresterJS.LibbyP.Theinflammationhypothesisanditspotentialrelevancetostatintherapy.AmJCardiol，2022,99(5):732-8.

［6］KotheH，DalhoffKRuppJ,etal.HMG-CoAreductaseinhibitorsmodifytheinflammatoryresponseofhumanmacrophageandendothelialcellsinfectedwithChlamydiapneumoniac.Circulation,2000,101:1760.

［7］董硯奉，張秀英.他汀類藥物非降脂作用臨床研究.中國社區(qū)醫(yī)師，2022，3(5)：160-163.

［8］ThomsenRW,HundborgHH,JohnsenSP,etal.Statinuseandmortalitywithin180daysafterbacteremiaApopulation-basedcohortstudy.CirtCareMed,2022,34(4):1080-1086.

［9］WaymanNS,EllisBL,ThiemermannC.Simvastatinreducesinfarctsizeinamodelofacutemyocardialischemiaandreperfusionintherat.MedSciMonit,2022,9(5):BR155-9.

［10］KhalidAlmuti,RolaRimawi,DanielSpevack,etal.Effectsofstatinsbeyondlipidlowering:potentialforclinicalbenefits.intJCardiol,2022,109(1):7-15.

［11］Marshall，SallyM.Thepodocyte：apotentialtherapeutictap