乳腺癌的內分泌治療(1).ppt

1、乳腺癌的內分泌治療,上海第二醫(yī)科大學附屬瑞金醫(yī)院 腫瘤科,葉正寶,乳腺癌內分泌治療的發(fā)展史,1886年 Beatson 發(fā)現(xiàn)卵巢切除可使乳腺癌縮小 20世紀40年代 Higgins 奠定腫瘤內分泌治療的基礎 腎上腺切除可治療晚期乳腺癌,絕經前乳腺癌患者的內分泌治療,卵巢去勢 外科手術 放射治療 促黃體激素釋放激素（LHRH）拮抗劑 抗雌激素藥物,乳腺癌內分泌治療的藥物,抗雌激素藥物 非甾體類抗雌激素藥物 甾體類抗雌激素藥物 芳香化酶抑制劑 非選擇性芳香化酶抑制劑 選擇性芳香化酶抑制劑,非甾體類抗雌激素藥物,tamoxifen, TAM (即三苯氧胺） toremifene, TF drolox

2、ifene raloxifene,tamoxifen,各期乳腺癌內分泌治療的一線藥物,非甾體類抗雌激素藥物,tamoxifen,絕經前婦女晚期乳腺癌的治療 聯(lián)合化療 絕經后婦女淋巴結陽性乳腺癌單獨化療的輔助治療 淋巴結陰性乳腺癌的治療 男性乳腺癌的治療,非甾體類抗雌激素藥物,tamoxifen,激素依賴性轉移性乳腺癌的一線治療藥物 ER（+）原發(fā)性乳腺癌輔助治療的首選藥物 被廣泛應用于健康婦女發(fā)生乳腺癌危險性增加的預防試驗中,非甾體類抗雌激素藥物,toremifene,新型抗雌激素藥物 是TAM的誘導體 臨床療效相當于TAM 適用于絕經后婦女乳腺癌患者,非甾體類抗雌激素藥物,通過晚期乳腺癌的比

3、較試驗發(fā)現(xiàn) 60mg和200mg劑量的TF的療效和安全性同20mg的TAM相似,非甾體類抗雌激素藥物,toremifene,大劑量的TF不比小劑量的TF有效 大劑量的TF易引起肝功能異常 建議用60mg的TF治療晚期乳腺癌,非甾體類抗雌激素藥物,toremifene,TF能否用于輔助治療缺乏長期研究的資料 TF同TAM相比是否更安全尚不清楚 TF同TAM一樣會引起子宮內膜增殖反應（即雌激素效應） TF與TAM有交叉耐藥，不能作為繼TAM治療后的二線藥物,非甾體類抗雌激素藥物,toremifene,droloxifene,臨床前試驗的抗雌激素藥物,非甾體類抗雌激素藥物,體外試驗顯示 與ER的親和

4、力是TAM的10倍 起效快 半衰期短,非甾體類抗雌激素藥物,droloxifene,droloxifene,絕經婦女晚期乳腺癌的多中心II期臨床研究,非甾體類抗雌激素藥物,最常見的不良反應是潮紅、乏力及惡心 正進行同TAM的III期臨床試驗 在體內排泄比TAM快，可用于聯(lián)合化療,非甾體類抗雌激素藥物,droloxifene,raloxifene,甲基類抗雌激素藥物 過去用于乳腺癌的治療 現(xiàn)在用于絕經后婦女骨質疏松癥防治的臨床試驗中,非甾體類抗雌激素藥物,絕經后婦女50mg/d 引起總血清和周血清中低密度脂蛋白及部分離子（如骨鈣、堿性磷酸鹽）的顯著減少,非甾體類抗雌激素藥物,raloxifene

5、,用于預防健康的絕經后婦女骨質疏松癥 有益于減少乳腺癌發(fā)生的危險率 有益于減少冠心病發(fā)生的危險率,非甾體類抗雌激素藥物,raloxifene,甾體類抗雌激素藥物,本類藥是從雌激素分子中衍生而來，無雌激素活性，較少引起子宮內膜增殖。,faslodes,ICI 182 780 已進入臨床試驗階段 具有高ER親和力和高抗ER（+）乳腺癌細胞系的療效,甾體類抗雌激素藥物,56位絕經后乳腺癌患者隨機分成二組 faslodes用藥組（6或18mg注射劑量） 對照組 7天后均施以乳腺癌根治術 faslodes明顯減少了ER（+）乳腺癌ER、PR、Ki67的表達 faslodes降低了雌激素調節(jié)蛋白P52的表

6、達,甾體類抗雌激素藥物,faslodes,療效和安全性確認 無子宮內膜增殖反應 與TAM無交叉耐藥,甾體類抗雌激素藥物,faslodes,III期臨床試驗,成為TAM后的二線藥物,芳香化酶,細胞色素P450酶的一種 廣泛存在于卵巢、肝臟、肌肉、脂肪及腫瘤組織中 催化雄烯二酮和睪酮等雄激素轉化為雌激素和雌二醇過程的最后一步，是關鍵酶和限速酶,不良反應比甲地孕酮少 可使體重增加 正取代甲地孕酮作為絕經后婦女轉移性乳腺癌的二線治療藥物 不能用于絕經前患者 可用于卵巢切除術后的絕經前患者,芳香化酶抑制劑,非選擇性芳香化酶抑制劑 aminoglutelhimidumAG 選擇性芳香化酶抑制劑 lenta

7、ron anastrozoleAZ fadrozole letrozole vorozole,芳香化酶抑制劑,aminoglutelhimidum,是第一個用于治療晚期乳腺癌的芳香化酶抑制劑 首先是以抗驚厥藥的形式出現(xiàn)于20世紀50年代 后來用于代替腎上腺切除術治療絕經后婦女的乳腺癌 與TAM無交叉耐藥，可作為二線藥物,非選擇性芳香化酶抑制劑,對芳香化酶抑制作用的選擇性不高 干擾腎上腺皮質激素的合成 誘導其他細胞色素P450酶系 不良反應多而且要同用氫化可的松,aminoglutelhimidum,非選擇性芳香化酶抑制劑,lentaron,與芳香化酶的結合力遠強于雄激素 以共價鍵不可逆結合 剝

8、奪了雄激素與芳香化酶的結合，使雄激素不能轉變?yōu)榇萍に?選擇性芳香化酶抑制劑,136例晚期乳腺癌患者 250mg 肌注 二周一次 反應率26% 中位反應時間814個月 不良反應13%注射部位反應 5例過敏反應 對轉移的軟組織、ER（+）及以往內分泌治療有效的病人有效率最高,lentaron,選擇性芳香化酶抑制劑,作為晚期乳腺癌的二線治療藥物，250mg肌注的療效未明顯優(yōu)于甲地孕酮口服 作為晚期乳腺癌的一線治療藥物，反應率、反應持續(xù)時間及總體生存率與TAM相仿或更低 每隔二周肌注500mg的療效優(yōu)于250mg,lentaron,選擇性芳香化酶抑制劑,高選擇性 高療效 高耐受性 尚不能口服，需要肌注

9、 可作為乳腺癌內分泌治療的二線藥物,lentaron,選擇性芳香化酶抑制劑,anastrozole,絕經婦女單次口服1mg后，血清雌激素可被抑制至檢測極限以下,選擇性芳香化酶抑制劑,764例絕經婦女晚期乳腺癌二線治療的多中心III期臨床試驗 AZ 1mg qd AZ 10mg qd 甲地孕酮 40mg qid 疾病進展時間和客觀反應率三組無顯著差異 AZ 1mg組比甲地孕酮組死亡率降低22% 不良反應少 可替代甲地孕酮作為絕經婦女晚期乳腺癌的二線藥物,anastrozole,選擇性芳香化酶抑制劑,III期臨床試驗正在比較AZ和TAM在乳腺癌的轉移部位作為一線治療的有效性和安全性,anastro

10、zole,選擇性芳香化酶抑制劑,fadrozole,口服有效 日本已在絕經婦女晚期乳腺癌患者中進行了廣泛的臨床試驗 比AG有更強的作用和更高的選擇性,選擇性芳香化酶抑制劑,683例絕經婦女晚期乳腺癌二線治療的III期雙盲臨床試驗 fadrozole 1mg bid有效率12.2% 甲地孕酮 40mg qid有效率14.2% 反應間期、惡化時間及平均生存期無顯著差異,fadrozole,選擇性芳香化酶抑制劑,212例絕經婦女乳腺癌患者一線治療的臨床試驗 fadrozole 1mg bid TAM 20mg qd 反應率20% 27% 反應時間6.1個月8.5個月 II級毒性13%27% 可作為T

11、AM合適的替代藥物，尤其是對已有血栓形成傾向的患者,fadrozole,選擇性芳香化酶抑制劑,letrozole,第四代芳香化酶抑制劑 具有高度選擇性的非甾體類競爭性抑制劑 可口服,選擇性芳香化酶抑制劑,與AG相比 體內活性高150250倍 體外活性高1000倍 與其他芳香化酶抑制劑和抗雌激素藥物相比，抗腫瘤作用更強 與TAM或其他芳香化酶抑制劑聯(lián)合用藥，療效并未提高,letrozole,選擇性芳香化酶抑制劑,絕經婦女晚期乳腺癌患者服用二周 98%血清芳香化酶濃度降低 95%血、尿雌激素水平下降 降低腫瘤內的芳香化酶濃度 長期用藥不影響17羥孕酮、醛固酮的水平,letrozole,選擇性芳香化

12、酶抑制劑,有效率中位反應時間 letrozole（0.5mg） 19.5%24個月 letrozole（2.5mg）23.6%33個月 AG 12.4% 15個月 甲地孕酮16.4% 18個月 letrozole有較長的中位生存時間，比AG長8個月，比甲地孕酮長3個月，不良反應較少,letrozole,選擇性芳香化酶抑制劑,可作為絕經婦女晚期乳腺癌患者TAM治療無效或治療后復發(fā)的替代藥物,letrozole,選擇性芳香化酶抑制劑,vorozole,34例絕經婦女晚期乳腺癌患者III期臨床研究 7例有效（1例 CR），有效率21% 中位反應期9.6個月 中位進展時間4.7個月 中位生存時間29.

13、7個月 97%病人耐受性好 雌二醇和雌酮水平降至檢測極限以下 其它的內分泌激素不受影響 可作為絕經婦女晚期乳腺癌患者TAM治療無效后的一個有效且安全的藥物,選擇性芳香化酶抑制劑,乳腺癌綜合治療的幾種模式,一般類型的處理 特殊情況的處理,0期和I期患者,根據(jù)情況選用保守的手術如象限切除或單純乳腺切除加放療 一般類型腫塊1-2cm，如受體（+），術后可以不做處理或只服TAM；受體（-），絕經前術后可進行化療+內分泌治療，絕經后可進行內分泌治療+化療 淋巴結（+）和受體（+）者，絕經前可進行化療+內分泌治療，絕經后可進行內分泌治療+化療 淋巴結（+）和受體（-）者，絕經前可進行化療，絕經后可進行化療+內分泌治療,一般類型的處理,II期患者,乳腺癌根治術或改良根治術放療化療,一般類型的處理,IIIA和I