EB病毒感染2017(1)

1、EB病毒感染 Epstein-Barr virus infection,高廣甫,一、EBV 概述,EB病毒是雙鏈DNA病毒，屬于皰疹病毒科， 人感染EBV后建立終身潛伏感染，人群感染率超過90%。 3-5歲時，80.7-100%兒童血清EBV陽性轉(zhuǎn)化；在10歲時，100%的兒童血清EBV陽性轉(zhuǎn)化。 EBV是一種重要的腫瘤相關(guān)病毒，與鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植后淋巴增殖癥等多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，全世界受EBV相關(guān)腫瘤影響的人口達到1%。,一、病毒結(jié)構(gòu),二、傳播途徑,1、經(jīng)口密切傳播 2、飛沫傳播 3、輸血傳播,三、感染機制,目前還未完全闡明 主要感染B細胞 一般認為EBV通過相關(guān)病毒蛋白吸附于

2、B細胞表面，從而感染并轉(zhuǎn)化B細胞。轉(zhuǎn)化后的B細胞引起CTL的免疫應答。CTL的過度免疫應是臨床發(fā)病的主要原因。,EB病毒僅能在B淋巴細胞中增殖，可使其轉(zhuǎn)化，能長期傳代。 被病毒感染的細胞具有EBV的基因組，并可產(chǎn)生各種抗原，已確定的有： EBV核抗原（EBNA） 早期抗原（EA）， 膜抗原（MA） 衣殼抗原（VCA）， 淋巴細胞識別膜抗原(LYDMA） 人體感染EBV后能誘生抗EBNA抗體，抗EA抗體，抗VCA抗體及抗MA抗體。 抗MA抗原的抗體能中和EBV。 上述體液免疫系統(tǒng)能阻止外源性病毒感染，卻不能消滅病毒的潛伏感染。 細胞免疫(如T淋巴細胞的細胞毒反應)對病毒活化的“監(jiān)視”和清除轉(zhuǎn)化的

3、B淋細胞起關(guān)鍵作用。,四、免疫性,五、EBV所致疾病譜,一 ) 急性EB病毒感染 唯一由病毒直接引起的疾病。兒童多見，重癥預后不佳，急性起病，病程1月內(nèi)，主要包括： 1 傳染性單核細胞增多癥（infectious mononucleosis, IM） IM+噬血淋巴細胞增生癥 (EBV+HLH)，重癥IM, 爆發(fā)性IM, 致死性IM 2 急性重型EB感染+噬血淋巴組織細胞增生癥（HLH） 二）慢性活動性EBV感染（chronic active Epstein-Barr virus infection,CAEBV） 發(fā)病1月以上,三）EBV 相關(guān)淋巴組織細胞增殖性癥（Epstein-Barrvi

4、urs-associated lymphoproliferative disorders, EBV+LPD） 發(fā)病3月以上 系統(tǒng)性表現(xiàn)，多器官受損并漸加重 包括： 1）.EBV+B細胞-LPD:淋巴瘤樣肉芽腫，EBV+免疫缺陷相關(guān)LPD, CAEBV-B細胞型，老年性EBV+LPD; 2). EBV+T/NK細胞-LPD: CAEBV-T/NK細胞型，種痘樣水皰病，蚊叮超敏反應等； 按發(fā)展進程分三級：1級 增生性疾病 2級 交界性疾病 3級 腫瘤性疾病 四）明確命名的EB相關(guān)腫瘤：局部發(fā)病漸波及全身 結(jié)外NK/T淋巴細胞瘤，侵襲性NK細胞白血病， 霍奇金淋巴瘤，burkitt淋巴瘤 ，胃腺癌，

5、肺癌，乳癌，大腸癌 ，胸腺瘤，膽管癌，平滑肌瘤，肝肉瘤等,五)其它疾病 惡性組織細胞增生癥 類風濕性關(guān)節(jié)炎 川崎病 腎小球腎炎、腎病綜合征、 病毒性心肌炎、心包炎、 急性特發(fā)性血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血 多發(fā)性硬化癥、 病毒性腦炎、格林-巴利綜合征、 呼吸系統(tǒng)感染等疾病。,慢性活動性EB病毒感染(CAEBV),慢性活動性EB病毒感染是一種少見的發(fā)生在無明確免疫缺陷個體的綜合征，臨床表現(xiàn)多種多樣，其病理改變幾乎可涉及到各個器官。 主要表現(xiàn)：EBV感染后出現(xiàn)慢性或復發(fā)性傳單樣癥狀，伴隨EBV抗體的異常改變或病毒載量的升高。 病程中可出現(xiàn)嚴重的或致死的并發(fā)癥。在亞洲國家(日本)多見(重型)，西

6、方國家少見（輕/中）。,CAEBV發(fā)病機制,尚不清楚。異常的病毒復制和受EBV感染細胞的偏離正常軌跡的增生可能是該病的雙重病因。 病毒本身 機體免疫 CAEBV患者EBV特異性CTL的功能是下降的 EBV感染淋巴細胞的克隆性 EBV感染的細胞類型 CAEBV的發(fā)病關(guān)鍵是EBV感染TNK細胞，且感染細胞克隆增生。,CAEBV臨床表現(xiàn),發(fā)熱(92.7):可呈現(xiàn)低熱、中等度熱及高熱，合并HLH時常常高熱不退 肝臟腫大(79.3)，脾臟腫大(73.2)； 肝功能異常(67.1)，血小板減少癥(45.1)； 貧血(43.9)； 淋巴結(jié)病(40.2)； 蚊蟲過敏(32.9)： 主要表現(xiàn)為蚊蟲叮咬后局部皮膚

7、的紅斑、水皰及潰瘍形成，并且伴有高熱； 皮疹(25.6)，皮膚牛痘樣水皰(9.8)； 腹瀉(6.1)及視網(wǎng)膜炎(4.9)。 其中42的患者曾有過IM或類似IM癥狀,合并癥,噬血淋巴細胞增生癥(HLH) (24.4):表現(xiàn)為高熱、肝脾淋巴結(jié)腫大、黃疸、肝功能異常、血細胞減少及凝血病，骨髓及淋巴結(jié)中可發(fā)現(xiàn)吞噬紅細胞及有核血細胞的現(xiàn)象。 心肌炎、冠脈瘤(21)，肝臟衰竭(18)，惡性淋巴瘤(16)，間質(zhì)肺炎(12)，CNS浸潤(7)， 還可并發(fā)腎功能不全, 唾液腺炎，葡萄膜炎等。 另有主要表現(xiàn)為激素依賴的炎癥性腸病的報道。,五、實驗室檢查(一般檢查),(1)外周血象：外周血一系或多系減少，其中以HB

8、(71.1%)和PLT(50%以上)減少多見。 (2)肝功能：轉(zhuǎn)氨酶升高(90以上)。其他較常見的有高膽紅素血癥(主要是間接膽紅素升高為主)、白蛋白降低、高甘油三酯血癥。 (3)凝血功能：有凝血功能障礙時表現(xiàn)為PT延長、APTT延長、纖維蛋白原下降、D-二聚體升高等。 (4)骨髓檢查：多數(shù)骨髓象正常。如并發(fā)HLH，有明顯組織細胞增多伴噬血現(xiàn)象。,五、實驗室檢查(一般檢查),(5)影像學檢查：X線胸片檢查可見間質(zhì)性改變、胸腔積液。腹部B超可發(fā)現(xiàn)腹腔積液、膽囊壁增厚和腎臟增大。頭顱CT、磁共振表現(xiàn)為陳舊性或活動性感染灶，有腦實質(zhì)出血、萎縮、水腫，白質(zhì)和灰質(zhì)有局灶性損害，髓鞘形成障礙和腦實質(zhì)鈣化等表

9、現(xiàn)。 (6)組織病理學檢查：針對受累器官(尤其是淋巴結(jié)和肝臟)進行組織病理學檢查非常重要，可除外惡性腫瘤，還可以找到病原體感染的證據(jù)。,五、實驗室檢查(病毒學檢查),EBV血清學抗體檢測,五、實驗室檢查(病毒學檢查),五、實驗室檢查(病毒學檢查),EBV-DNA、RNA檢測: (1) PCR測定外周血血漿中EBV游離DNA拷貝數(shù)即病毒載量較EBV抗體滴度對臨床診斷及病情監(jiān)測更有意義。該指標102.5 拷貝數(shù)ug DNA作CAEBV的診斷標準。病毒載量還與疾病的嚴重度及死亡率呈正相關(guān)。 (2)在活檢組織中(肝臟、淋巴結(jié)和腦等)原位雜交檢測含EBV編碼小RNA的細胞(EBERs)，即EBER-l陽

10、性細胞 (3)Southern雜交在組織或外周血中檢測出EBV-DNA。 (4)用免疫組化和(或)免疫印跡法在受累組織中可檢測到潛伏蛋白或的產(chǎn)物。,六、診斷標準,Okano等2005年提出了CAEBV的診斷建議指南（日本）： (1)持續(xù)或間斷IM樣癥狀 (2)異常的EBV抗體滴度，抗VCA和抗EA的抗體滴度升高和(或)受累組織和外周血中檢測到EBV基因組的升高 (3)慢性疾病無法用其他疾病解釋的。 診斷CAEBV必須滿足上述所有指標，并且在疾病過程中可以出現(xiàn)噬血淋巴組織細胞增生癥、TNK淋巴增殖性疾病或淋巴瘤，某些患者表現(xiàn)為皮膚損害。指南中不再強調(diào)病程大于6個月。指出抗EBV抗體(抗VCA和抗

11、EA)增高，但VCA-IgGl：640 和 EA-IgG1：160 即可，同時推薦了檢測組織、外周血中EBV-DNA、RNA和組織病理學、免疫學等實驗室方法,七、治療,應用阻礙DNA多聚酶合成的藥物：如阿昔洛韋、阿糖腺苷、更昔洛韋、類固醇等以抑制病毒復制。 細胞因子：具有抗病毒作用及抗腫瘤活性；增強殺傷細胞和NK細胞的活性，有助于恢復患兒的免疫功能，清除EBV及EBV感染細胞，對免疫缺陷者可選用 腎上腺皮質(zhì)激素或丙種球蛋白 抗腫瘤藥物 早期積極治療并發(fā)癥,七、治療,6. 免疫重建：骨髓移植為徹底治療本病的根本方法，但治療相關(guān)毒性大，對化療失敗者有效。 7. 單克隆抗體治療 輸注自體EBV特異性CTL細胞取得了一定效果，被認為是安全、有效的治療輕中度CAEBV的治療方法。 8. 肝脾明顯腫大時，治療將有一