藥劑學復習重點歸納_人衛(wèi)版.doc

第一章 緒論1. 藥劑學： 研究藥物制劑的基本理論、處方設計、制備工藝、質量控制及合理使用的綜合性應用技術科學2.劑型：為適應治療或預防的需要而制備的不同給藥形式，稱為藥物劑型，簡稱劑型(Dosage form)3. 制劑： 為適應治療或預防的需要而制備的不同給藥形式的具體品種，稱為藥物制劑，簡稱藥劑學任務：是研究將藥物制成適于臨床應用的劑型，并能批量生產安全、有效、穩(wěn)定的制劑，以滿足醫(yī)療衛(wèi)生的需要。藥物劑型的重要性：改變藥物作用性質，降低或消除藥物的毒副作用，調節(jié)藥物作用速度，靶向作用，影響藥效藥劑學的分支學科工業(yè)藥劑學 物理藥劑學 藥用高分子材料學 生物藥劑學 藥物動力學 臨床藥劑學藥典作為藥品生產、檢驗、供應和使用的依據(jù)第二章：藥物制劑的穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性的概念藥物制劑的穩(wěn)定性系指藥物在體外的穩(wěn)定性，是指藥物制劑在生產、運輸、貯藏、周轉，直至臨床應用前的一系列過程中發(fā)生質量變化的速度和程度。 藥用溶劑的種類（一）水溶劑 是最常用的極性溶劑。其理化性質穩(wěn)定，能與身體組織在生理上相適應，吸收快，因此水溶性藥物多制備成水溶液（二）非水溶劑 在水中難溶，選擇適量的非水溶劑，可以增大藥物的溶解度。 1.醇類 如乙醇、2.二氧戊環(huán)類 3.醚類 甘油。4.酰胺類 二甲基乙酰胺、能與水混合，易溶于乙醇中。5.酯類 油酸乙酯。6.植物油類 如豆油、玉米油、芝麻油、作為油性制劑與乳劑的油相。7.亞砜類 如二甲基亞砜，能與水、乙醇混溶。 介電常數(shù)(dielectric constant) 溶劑的介電常數(shù)表示在溶液中將相反電荷分開的能力，它反映溶劑分子的極性大小。溶解度參數(shù)溶解度參數(shù)表示同種分子間的內聚能，也是表示分子極性大小的一種量度。溶解度參數(shù)越大，極性越大。溶解度（solubility）是指在一定溫度下藥物溶解在溶劑中達飽和時的濃度，是反映藥物溶解性的重要指標。溶解度常用一定溫度下100g溶劑中(或100g溶液，或100ml溶液)溶解溶質的最大克數(shù)來表示，亦可用質量摩爾濃度mol/kg或物質的量濃度mol/L來表示。 溶解度的測定方法1.藥物的特性溶解度測定法 藥物的特性溶解度是指藥物不含任何雜質，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。2藥物的平衡溶解度測定法具體方法：取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經濾膜過濾，取濾液分析，測定藥物在溶液中的濃度影響藥物溶解度的因素1.藥物溶解度與分子結構2.藥物分子的溶劑化作用與水合作用3藥物的多晶型與粒子的大小 4溫度的影響5pH與同離子效應6 混合溶劑的影響 7 填加物的影響 增加藥物溶解度的方法有：增溶，某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，使其在溶劑中的溶解度增大，并形成澄清溶液的過程。助溶，難溶于水的藥物由于加入的第二種物質而增加藥物在水中溶解度的現(xiàn)象，稱為助溶。制成鹽類，一些難溶弱酸、弱減，可制成鹽而增加其溶解度。潛溶劑，當混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度與在各單純溶劑中的溶解度相比，出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶，這種溶劑稱為潛溶劑。潛溶、助溶與增溶作用有什么不同？潛溶是指當混合溶劑中各溶劑達某一比例時，藥物的溶解度比在各單純溶劑中溶解度出現(xiàn)極大值的現(xiàn)象。助溶是指難溶性藥物與加入的第三種物質在溶劑中形成可溶性絡合、復鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑（主要是水）中的溶解度。增溶是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過程。藥物的溶出速度是指單位時間單位面積上藥物溶解進入溶液主體的量。溶出速度及影響溶出速度的因素 1.固體的表面積 2. 溫度3.溶出介質的體積 4.擴散系數(shù) 5 .擴散層的厚度 根據(jù)Noyes-Whitney 方程，簡述藥劑學中有哪些手段可以改善難溶性藥物的溶出速度。Noyes-Whitney方程:dC/dt=KS(Cs-C) =DS(Cs-C) /V是描述固體藥物溶出速度的方程藥物從固體劑型中的溶出速度常數(shù)K藥物粒子的表面積S藥物的溶解度Cs是影響藥物溶出速度的主要因素。藥劑學中可采取以下措施來改善難溶性藥物的溶出速度增大藥物的溶出表面積，通過粉碎技術、固體分散技術，減少藥物粒徑，提高分散度，增大藥物的溶出表面積。提高藥物的溶解度：通過改變藥物晶型、應用藥物包合技術等提高藥物的溶解度。提高溶出速度常數(shù)：通過升高溫度、加強攪拌等措施可以改善固體制劑體外溶出速度。第三章表面活性劑表面活性劑(surfactant) ：能使表面張力急劇下降的物質。如肥皂水溶液。表面活性劑的結構特征多為長鏈的有機化合物，具有雙親性。由非極性烴鏈（長度8個碳原子以上）和一個以上的極性基團（羧酸、磺酸、氨基或胺基及其鹽、羥基、酰氨基、醚鍵等）組成。表面活性劑分類（根據(jù)極性基團的解離性質）離子表面活性 1. 陰離子型：起表面活性作用的是陰離子。如肥皂類性質：具有良好的乳化能力，易被酸及多價鹽破壞，電解質使之鹽析。 應用：具有一定的刺激性，只供外用。 硫酸化物、性質：可與水混溶，為無刺激的去污劑和潤濕劑；乳化性很強，穩(wěn)定、耐酸、鈣，易與一此大子陽離子藥發(fā)生沉淀。 應用：代替配皂洗滌皮膚；有一定刺激性，用于外用軟膏的乳化劑。磺酸化物性質：水溶性, 耐酸、鈣、鎂鹽性比硫酸化物差, 不易水解。 應用： 用作胃腸脂肪的乳化劑和單脂肪酸甘油酸的增溶劑；較好的洗滌劑。2. 陽離子型：起表面活性作用的是陽離子。主要結構是一個五價的氮原子，也稱季銨化物，苯扎氯銨（潔爾滅）和苯扎溴銨（新潔爾滅）特點：良好的表面活性作用，具有很強的殺菌作用。應用：殺菌、防腐、皮膚、粘膜手術器械的消毒。3.兩性離子型：同時具有正、負電荷基團，Ph不同，表現(xiàn)出陽、陰離子表面活性劑的性質。最大優(yōu)點：適用于任何PH溶液，在等電點時也無沉淀性質： 堿性水溶液中呈陰離子性質，起泡性良好、去污力亦強； 酸性水溶液中呈陽離子性質，殺菌力很強，毒性小。 非離子表面活性劑 在水溶液中不是解離狀態(tài)故稱之。 1.結構組成：親水基團 (甘油、聚乙二醇、山梨醇)；親油基團(長鏈脂肪酸、長鏈脂肪醇、烷基或芳基)；酯鍵、醚健。 2.性質： 毒性，溶血作用較小，化學上不解離，不易受電解質，pH值的影響；能與大多數(shù)藥物配伍，應用廣泛（外用、內服、注射）。 3.常用品種 脂肪酸甘油酯 主要有脂肪酸單甘油酯和脂肪酸二甘油酯。 性質：不溶于水，在水、熱、酸、堿及酶等作用下易水解成甘油和脂肪酸。 應用：HLB34，表面活性弱，主要用作W/O型輔助乳化劑。 蔗糖脂肪酸酯：簡稱蔗糖酯 性質：溶于丙二醇、乙醇，但不溶于水和油；在酸、堿及酶等作用下易水解成蔗糖和脂肪酸。 應用：HLB513，表面活性弱，主要用作O/W型乳化劑、分散劑。脂肪酸山梨坦：司盤類Spans 應用：HLB1.83.8，因其親油性較強，一般用作水/油乳劑的乳化劑。用于搽劑，軟膏，亦可作為乳劑的輔助乳化劑。 聚山梨酯(polysorbate)：吐溫Tweens 應用：親水性大大增加，為水溶性表面活性劑，用作增溶劑、乳化劑、分散劑和潤濕劑。 聚氧乙烯脂肪酸酯：賣澤類Myrj 應用：具有較強水溶性，乳化能力強，作增溶劑和油/水型乳化劑。 常用的有polyoxyl 40 stearate(聚氧乙烯40硬脂酸酯)。 聚氧乙烯脂肪醇醚 芐澤類(Brij) 西土馬哥 平加聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 性質：為淡黃色液體或固體；分子量100014000；HBL0.530；隨聚氧丙烯比例增加，則親油性增強；隨聚氧乙烯比例增加，則親水性增強；具有乳化、潤濕、分散、起泡和消泡等多種優(yōu)良性能，但增溶能力較弱。特點：對皮膚無刺激和過敏性， 對粘膜刺激性很大，毒性中較小，Poloxamer118 (pluronic68)可作為o/w型乳化劑， 是目前用于靜脈乳劑少數(shù)合成的乳化劑之一，用本品制備的乳劑能耐受熱壓滅菌和低溫冰凍而不改變其物理穩(wěn)定性。 表面活性劑的生物學性質1.毒性 2.刺激性3.使蛋白質變性4.增進或降低藥物的吸收表面活性劑基本性質1. 表面活性劑的膠束：表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度。CMC的測定（1）表面張力法 （2）電導法（3）染料法（4）光散射法2.親水親油平衡值（HLB值） 表面活性劑分子中親水和親油基團對油或水的綜合親和力表面活性劑應用1增溶劑增溶： 是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過程。機理：被增溶的藥物以不同形式與膠束(膠團)相結合影響增溶的因素：a增溶劑的性質；b增溶質（藥物）的性質c溶液的性質（電解質，pH等）；d增溶劑（表面活性劑）的用量e加入順序2起泡劑和消泡劑 3去污劑 4消毒劑或殺菌劑 krafft點十二烷基硫酸鈉（SDS）等離子型表面活性劑在水中的溶解度隨著溫度的變化而變化。當溫度升高至某一點時，表面活性劑的溶解度急劇升高，該溫度稱為krafft點。第四章 藥物微粒分散系的基礎理論分散體系(disperse system) ：一種或幾種物質高度分散在某種介質中所形成的體系 單分散體系：微粒大小完全均一的體系。 例：低分子溶液劑(溶液劑)、高分子溶液劑。 多分散體系：微粒大小不均一的體系。絕大多數(shù)微粒分散體系為多分散體系。測定納米級粒子大小的方法 1、電子顯微鏡法： 2、激光散射法動力學穩(wěn)定性1.布朗運動 提高微粒分散體系的物理穩(wěn)定性2.重力產生的沉降 使微粒分散體系的物理穩(wěn)定性下降 微粒沉降速度可按Stockes定律計算： V= 2r2(r1-r2)g/9h Stockes公式的運用條件： 混懸微粒子均勻的球體;粒子間靜電干攏；沉降時不發(fā)生湍流，各不干攏;不受器壁影響提高穩(wěn)定性的方法： 減小粒徑 增加介質粘度降低微粒與分散介質的密度差 丁鐸爾現(xiàn)象(Tyndall phenomenon) : 如果有一束光線在暗室內通過微粒分散體系，當微粒大小適當時，光的散射現(xiàn)象十分明顯，在其側面可以觀察到明顯的乳光的現(xiàn)象。 是微粒散射光的宏觀表現(xiàn)。 絮凝理論 1、電荷中和； 2、橋連作用； 3、聚合物溶劑作用； 4、顆粒表面電荷的 不規(guī)則分布； 5、滲透壓吸引絮凝(flocculation):微粒分散體系形成絮狀聚集體的過程，加入的電解質稱絮凝劑。反絮凝：向絮凝狀態(tài)的分散體系中加入電解質，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過程，加入的電解質稱反絮凝劑。 特點：同一電解質可因用量不同，既可是絮凝劑也可是反絮凝劑。常用的有：枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、灑石酸鹽、灑石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物等。 應用：較為復雜。 就考慮其種類、用量、微粒的電荷、助懸劑的種類等因素。 DLVO理論DLVO理論是關于微粒穩(wěn)定性的理論。（一） 微粒間的Vander Waals吸引能（A）同物質微粒間的Vander Waals作用永遠是相互吸引，介質的存在能減弱吸引作用，而且介質與微粒的性質越接近，微粒間的相互吸引就越弱。（二）雙電層的排斥作用能（ R） 粒接近到它們的雙電層發(fā)生重疊，并改變了雙電層電勢與電荷分布時，才產生排斥作用（三）微粒間總相互作用能（ T）微粒間總相互作用能：T= A + R（四）臨界聚沉濃度總勢能曲線上的勢壘的高度隨溶液中電解質濃度的加大而降低，當電解質濃度達到某一數(shù)值時，勢能曲線的最高點恰好為零，勢壘消失，體系由穩(wěn)定轉為聚沉，這就是臨界聚沉狀態(tài)空間穩(wěn)定理論微粒表面上吸附的大分子從空間阻礙了微粒相互接近，進而阻礙了它們的聚結，這類穩(wěn)定作用為空間穩(wěn)定作用空缺穩(wěn)定理論聚合物沒有吸附于微粒表面時，粒子表面上聚合物的濃度低于體相溶液的濃度，形成負吸附，使粒子表面上形成一種空缺表面層。可能使膠體穩(wěn)定使膠體分散體系穩(wěn)定的理論稱為空缺穩(wěn)定理論混懸劑中藥物微粒與分散介質間存在的密度差。其沉降速度可用Stokes定律描述: 增加混懸劑的穩(wěn)定性，降低沉降速度的方法：減少微粒半徑；減少了微粒與分散介質間的密度差；向混懸劑中加入高分子助懸劑，在增加介質黏度的同時，也減少了微粒與分散介質間的密度差，微粒吸附助懸劑分子而增加親水性。微粒分散體系(disperse system) ：一種或幾種物質高度分散在某種介質中所形成的體系。被分散的物質稱為分散相(disperse phase)，而連續(xù)的介質稱為分散介質(disperse medium)。微粒分散體系的特殊性能：微粒分散體系首先是多相體系，分散相與分散介質之間存在著相界面，因而會出現(xiàn)大量的表面現(xiàn)象；隨分散相微粒直徑的減少，微粒比表面積顯著增大，使微粒具有相對較高的表面自由能，所以它是熱力學不穩(wěn)定體系，因此，微粒分散體系具有容易絮凝、聚結、沉降的趨勢；粒徑更小的分散體系（膠體分散體系）還具有明顯的布朗運動、丁鐸爾現(xiàn)象、電泳等性質。第五章 粉體學基礎 粉體的物態(tài)特征： 具有與液體相類似的流動性； 具有與氣體相類似的壓縮性； 具有固體的抗變形能力。粒徑的表示方法： 1、幾何學徑（geometric diameter） 在光學顯微鏡或電子顯微鏡下觀察粒子幾何形狀所確定的粒子徑2、球相當徑1）等體積相當徑2 ）等表面積徑3）等比表面積徑4）有效徑3、篩分徑（sieving diameter） 又稱細孔通過相當徑，當粒子通過粗篩網且被截流在細篩網時，粗細篩孔直徑的算術或幾何平均值粉體粒子的比表面積粒子比表面積是指單位重量或體積所具有的粒子表面積。Sw=6/rdvs； Sv=6/dvs比表面積測定方法1、吸附法(BET法) Sw=ANVm 公式：P/V(P0-P)=1/VmC+(C-1)P/VmP0) 2、透過法 Kozeny-carman公式 Sv=r Sw=14ADPte3/LhQ(1-e)21/2 3、折射法 Sv=4.54ln(I0/I)0.77/LCv 粉體的流動性與充填性 一、粉體的流動性 (flowability） 粉體流動性的表示方法 1. 休止角(angle of repose) 靜止狀態(tài)的粉體堆集體自由表面與水平面之間的夾角為休止角，用q表示， q越小流動性越好。 2. 流出速度(flow velocity) 流出速度越大，粉體流動性越好。 3.壓縮度（compressibility） 4.內摩擦系數(shù) 影響粉體流動性的因素(1)粒度：體止角與粉體粒徑的大小有關，粒徑增大休止角變小。 一般粒徑200mm，休止角小，流動性好； 在臨界粒子徑以上時，隨粒子徑增加，粉體流動性也增加 (2)粒子形狀和表面粗糙性：粒子形狀越不規(guī)則，表面越粗糙，休止角就越大，流動性也越小。 (3)吸濕性： (4)加入潤滑劑：潤滑劑可以改變粉體的休止角，減少粒子間的凝聚力，改善粒子的表面狀態(tài)，主要是減小表面的粗糙性， 改善粒子的流動性。密度大的有利于流動（5）密度 改善流動性的方法 (1) 適當增加粒子徑 (2)控制含濕量 (3)添加少量細粉 (4)添加助流劑潤濕性 潤濕性是指固體界面由固-氣界面變?yōu)楣?液界面現(xiàn)象。粉體的潤濕性對片劑、顆粒劑等到固體制劑的崩解性、溶解性等具有重要意義。 吸濕性是指固體表面吸附水分的現(xiàn)象。第六章 流變學基礎流變學(Rheology)系指研究物體變形和流動的科學牛頓流動理想的液體服從牛頓粘度法則(1687年，牛頓定律，Newtonian equation)， 即切變速度D與切應力S成正比： S=F/A=hD 牛頓液體：服從牛頓定律的液體。 牛頓流動：牛頓液體的流動形式。 牛頓液體的特點： 一般為低分子的純液體或稀溶液； 在一定溫度下，牛頓液體的粘度h為常數(shù)，它只是溫度的函數(shù)，隨溫度升高而減小，可用Andrade公式表示。 h=Aexp(E/RT) A為常數(shù)，E為流動活化能，R為氣體常數(shù)，T為絕對溫度。 流動活化能：液體開始流動所施加的能量。非牛頓流動非牛頓液體(nonNewtonian fluid):不符合牛頓定律的液體，如乳劑、混懸劑、高分子溶液、膠體溶液等按非牛頓液體流動曲線為類型可將非牛頓液分為塑性流動、假塑性流動、脹性流動、觸變流動塑性流動：不過原點；有屈伏值S0；當切應力S S0時，切變速度D和切應力呈直線關系。 假塑性流動：沒屈伏值；過原點；切應速度增大，形成向下彎的上升曲線，粘度下降，液體變稀 脹性流動：沒屈伏值；過原點；切應速度很小時，液體流動速度較大，當切應速度逐漸增加時，液體流動速度逐漸減小，液體對流動的阻力增加，表觀粘度增加，流動曲線向上彎曲觸變流動等溫的溶膠和凝膠的可逆轉換的原因：對流體施加切應力后，破壞了液體內部的網狀結構，當切應力減小時，液體又重新恢復原有結構，恢復過程所需時間較長，因而上行線和下行線就不重合。 第七章 液體制劑液體制劑：指藥物分散在適宜的分散介質中制成的液態(tài)制劑，可供內服和外用。液體藥劑質量要求：濃度準確、質量穩(wěn)定；均相液體藥劑應澄明，非均相液體藥劑的藥物微粒應分散均勻；口服液體藥劑外觀良好，口感適宜，外用液體藥劑應無刺激性；應有一定的防腐能力，保存和使用過程中不應發(fā)生霉變；包裝容器應方便患者用藥溶液劑的制備方法有溶解法、稀釋法和化學反應法。其注意事項為：（1）溶解法：工藝流程：附加劑、藥物稱量溶解濾過補足溶劑量攪拌質量檢查包裝；（2）稀釋法：先將藥物制成高濃度溶液，使用時再用溶劑稀釋至需要濃度。揮發(fā)性藥物濃度稀釋過程中應注意揮發(fā)損失。按給藥途徑分類內服液體制劑：合劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑、滴劑等。外用液體制劑：皮膚用：洗劑、搽劑等；五官科用：洗耳劑、滴耳劑、洗鼻劑等；直腸、陰道、尿道用：灌腸劑、灌洗劑等液體藥物劑的特點A. 優(yōu)點 1、藥物的分散度大，吸收快，能迅速發(fā)揮藥效。 2、引濕性藥物或對胃有刺激性藥物制成溶液較為適宜，（如水合氯醛混合物)。 3、給藥途徑廣泛，可用于內服，也可用于皮膚和粘膜。 4、便于分取劑量，服用方便。 5、某些藥物制成液體更能合理地發(fā)揮作用。 B. 缺點 穩(wěn)定性差、易發(fā)霉、包裝要求較為嚴格、不易攜帶和運輸、非水溶劑均有藥理作用、成本高、易產生配伍變化等。液體藥劑按分散系統(tǒng)分為:均相液體藥劑和非均勻相液體藥劑.均相液體藥劑包括低分子溶液劑、高分子溶液劑；非均勻相液體藥劑包括溶膠劑、混懸液劑、乳濁液劑。常用分散溶劑 A. 極性溶劑 1、水(water) 2、甘油(Glycerin) 粘稠、味甜、毒性小。 能與水、乙醇、丙二醇而不與氯仿、乙醚及脂肪油混溶。 酚、硼酸、鞣酸在甘油中的溶解度比在水中大。 外用：多用、化學活性較小，30%有防腐性、90%對皮膚有脫水作用和刺激性。 內服：含量在12%g/ml以上時，有甜味，能防鞣質析出。 3、二甲基亞砜(dimethyl sulfoxide, DMSO) 有良好的防凍作用，有較強的吸濕性。 能與水、乙醇、丙二醇、甘油相混溶，能溶解大量的藥物，有“萬能溶媒”之稱。 較好的皮膚滲透促進劑，并有輕度刺激。 B. 半極性溶劑 1、乙醇(alcohol) 能與水、甘油、丙二醇混溶，能溶解大部分有機藥物和藥材中的在效成分，如生物堿及其鹽類、甙類、揮發(fā)油、樹脂、鞣質、有機酸和色素等。 20%有防腐性。 有一定的生理作用，易揮發(fā)、易燃燒。 2、丙二醇(Propylene glycol) 粘度較小，介于水和甘油之間。 能與水、乙醇混溶，而不與脂肪相混溶，能溶解于乙醚或氯仿中。 刺激性，毒性均較小，能溶解多種藥物，可作內服及肌肉注射劑溶劑。 3、聚乙二醇(Polyethylene glycol, PEG） 分子量1000為半固體或固體。 液體制劑常用PEG300600，為無色澄明液體。 能與水、乙醇、丙二醇、甘油等混溶，能溶解許多水溶性無機鹽和水不溶性的有機藥物，對一些易水解藥物在一定的穩(wěn)定作用。 在洗劑中，能增加皮膚的柔韌性，具有一定保濕性。 C. 非極性溶劑 1、脂肪油(Fatty oils) 品種：花生油、豆油、麻油、棉子油。 能溶解激素、生物堿，揮發(fā)油，及許多芳香族化合物。 外用，如洗劑、搽劑、滴鼻劑等。 2、液體石蠟(Liquid paraffin) 有輕質和重質之分。 前者多用于外用液體藥劑，亦可用于口服制劑；后者多用于膏劑、糊劑。 3、肉豆蔻異丙酯(isopropyl myristate) 化學性質穩(wěn)定，耐氧化，不易酸敗。 不溶于水、甘油、丙二醇，但溶于乙醇、丙酮、礦物油等，能溶解甾體和揮發(fā)油。 無刺激性、過敏性，可透過皮膚吸收，并能促進經皮吸收。 液體制劑的防腐 防腐的意義： 以水為分散媒的液體藥劑，易被微生物污染而發(fā)霉變質，尤其是含中藥糖類，蛋白質的液體劑。 防腐具有預防造成不應有的經濟損失，危害人體健康。 防腐劑的分類 酸類及其鹽類：苯酚、甲酚、氯甲酚、麝香草酸、羥苯烷基酯類、苯甲酸及其鹽類、硼酸及其鹽類、山梨酸及其鹽類、丙酸、脫氫醋酸、甲醛、戊二醛等。 中性化合物類：三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、氯仿、氯己定、雙醋酸鹽、氯己定碘、聚維酮、揮發(fā)油等。 汞化合物類：硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞、硝甲酚汞等。 季銨化合物類：氯化苯甲烴銨、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷銨、度米芬等。 藥劑學中常用的防腐劑苯甲酸與苯甲酸鈉(benzoic acid and sodium benzoate) 作用：是一種有效的防腐劑，作用主要靠未離解的分子。 對羥基苯甲酸酯類(parabens,尼泊金類) 特點：系一類優(yōu)良的防腐劑、無毒、無味、無臭、不揮發(fā)，化學性質穩(wěn)定。山梨酸(sorbic acid) 作用：主要靠未離解的分子。 PH值對其影響：在PH小于4的溶液中，抑菌活性較強。 苯扎溴銨(benzalkonium bromid,新潔爾滅) 溶于水和乙醇；在酸性和堿性溶液中穩(wěn)定，耐熱壓；作防腐劑用量0.02%0.2%。 醋酸氯己定(chlorhexide acetate) 又稱醋酸洗必泰(hibitane) 微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶劑；是廣譜殺菌劑，用量0.02%0.05%。 鄰苯基苯酚(o-phenylphenol) 微溶于水，具有殺菌和殺真菌作用，用量0.05%0.2%桉葉油(eucalyptus oil) 用量0.01%0.05%。 桂皮油 用量0.01%。 薄荷油 用量0.05%液體制劑的附加劑 1 增溶劑 2 助溶劑 3潛溶劑 4 防腐劑 5 矯味劑 6 著色劑 7 其他溶液型液體制劑的分類 低分子溶液劑(一)溶液劑 ：一般指化學藥穩(wěn)操勝券的內服或外用均相澄明溶液劑特點：通常為不揮發(fā)性化學藥物，其溶劑多為水，但也有例外，如氨溶液，乙醇溶液或油溶液 1、溶解法2、稀釋法3、化學反應法復方碘溶液取碘化鉀加蒸餾水100ml溶解后，加碘攪拌使溶，再加水至全量成1000ml即可得。 (二) 芳香水劑A. 定義 1、芳香水劑系芳香揮發(fā)藥物的飽和或近飽和水溶液。 2、用水與乙醇的混合液媒制成的含較多的揮發(fā)油時稱濃水劑。 3、芳香性植物藥材用水蒸汽蒸餾法制成的含芳香性成分的澄明餾出液，在中藥中常稱為藥露或露劑。 特點 濃度低，用量大；易霉敗，故不宜大量配制和久貯；可作矯味和分散劑使用。C. 制法 溶解法、稀釋法、蒸餾法。 處方：薄荷油2ml 蒸餾水9.3 ml 共制1000ml (三) 甘油劑(Glycerite) 概念：甘油劑系藥物的甘油溶液，專供外用。 特點： 甘油具有粘稠、防腐性、吸濕性、對皮膚、粘膜有范圍作用，能使藥物滯留于患處而起延長藥物局部療效的作用，故多用于口腔粘膜等甘油的引濕性較強，故應密閉保存。 制法 1、化學反應法： 2、溶解法： 硼酸甘油(Glycerinum Acidi Boriei) 處方：硼酸Acidi Borici31g 甘油Glycerini適量 共制成100g (四) 醑劑概念：系指揮發(fā)性有機藥物的乙醇溶液 特點： 藥物濃度比芳香水劑大； 醑劑含乙醇量一般為60-90%； 當與水或水溶性制劑混合時，常發(fā)生混濁； 應貯存于密閉容器中，但不宜長期貯存。揮發(fā)油易氧化、酯化和聚合等，長期貯存會變色，甚至出現(xiàn)樹脂狀物沉淀。 樟腦醑(Spiritus Camphorae) 處方：樟腦醑Camphorae100g 乙醇Aleohlis適量共制1000ml 制法：取樟腦加乙醇約800ml溶解后，再加入乙 醇至1000ml，濾過即得。 五) 糖漿劑(syrups 1. 定義 糖漿劑系指含藥物或芳香物質的濃蔗糖水溶液。 特點 含糖量高，滲透壓大，本身有防腐作用，但貯存時易析出結晶。 低濃度糖漿劑，易增殖微生物，應加防腐劑。 制備 熱溶法： 冷溶法： 混合法：混合法 舉例 磷酸可待因糖漿(codein phosphate syrup) 處方：磷酸可待因5g 蒸餾水15ml 單糖漿加至1000ml 制法：取磷酸可待因溶解于水中，再加單糖漿至1000ml，即得。 高分子溶液劑系高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻的液體分散體系。屬于熱力學穩(wěn)定體系高分子溶液的制備多采用溶解法。高分子的溶解與低分子化合物的溶解不同，其過程緩慢。高分子溶液的性質 1、在溶液中帶有電荷： 帶正電：瓊脂、 帶負電：淀粉、阿拉伯膠、 PH等電點負電；PH等電點正電；PH=等電點不荷電。 具有電泳現(xiàn)象。 2、與溶膠不同，有較高滲透壓，滲透壓大小與高分子溶液的濃度有關 。 3、高分子溶液為粘稠性流動液體， 4、高分子溶液的穩(wěn)定性是高分子化合物水化作用和荷電兩方面決定的。 親水基+水水化膜（穩(wěn)定性高分子溶液的主要原因）。 5、陳化現(xiàn)象和絮凝現(xiàn)象 6、膠凝 溶膠劑定義：溶膠劑(sols，疏水膠體)系固體藥物以多分子聚集作為分散相的質點，分散在液體分散介質中所形成的非均勻狀態(tài)液體分散體系，亦稱疏水性膠體溶液，屬于熱力學不穩(wěn)定體系，質點大小10-510-7m(1100nm)。 特點： 擴散作用慢，不能透過半透膜，滲透壓低，動力穩(wěn)定性低及乳光高度強。 具有界面能，易聚集，析出沉淀，不能恢復原態(tài)溶膠劑的結構和性質(一) 溶膠雙電層結構(二) 溶膠的性質 1、膠體溶液的分散相能通過濾紙，而不能通過半透膜。 2、動力學性質：膠粒有布朗運動(Brown movement)，屬于熱力學穩(wěn)定體系。 3、光學性質：膠粒能散射光，使膠體溶液有明顯的“丁鐸爾”效應(Tyndall effect)。 4、電學性質：膠粒帶電荷，電泳現(xiàn)象(eletrophoresis)。 5、穩(wěn)定性：熱力學不穩(wěn)定系統(tǒng)，表現(xiàn)為聚結和動力不穩(wěn)定性。 加保護膠體(protective colloid)可增加穩(wěn)定性混懸劑(suspension)系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質中形成的非均勻的液體制劑；微粒一般在0.510mm,小者可為0.1mm,大者可達50mm以上；屬于熱力學不穩(wěn)定體系；分散介質多為水，也可用油?；鞈覄┑馁|量要求：化學性質穩(wěn)定；微粒大小符合規(guī)定要求；微粒沉降速度慢，沉降后不應有結塊現(xiàn)象，輕搖后應迅速均勻分散?；鞈覄┏Ｓ玫姆€(wěn)定劑(一） 助懸劑 (1)低分子助懸劑：如甘油、糖漿。 (2)高分子助懸劑： （二）潤濕劑（三）絮凝劑與反絮凝劑潤濕劑：能增加疏水性藥物微粒與分散介質間的潤濕性，以產生較好的分散效果。表面活性劑（如吐溫）和溶劑類（乙醇、甘油等）。助懸劑：能增加分散介質的黏度以降低微粒的沉降速度；還能被微粒表面吸附形成機械性或電性的保護膜，防止微粒聚集和晶型轉化；或使混懸劑具有觸變性?？煞譃椋旱头肿又鷳覄?、高分子助懸劑、硅酸鹽類觸變膠。另外絮凝劑與反絮凝劑也可以影響混懸劑的穩(wěn)定?；鞈覄┑奈锢矸€(wěn)定性 (1)微粒的沉淀 (2) 微粒的荷電與水化 混懸劑中微?？梢虮旧黼x解或吸附分散介質中的離子而荷電，具有雙電層結構。 (3) 絮凝與反絮凝 (4)微粒成長與晶型的轉變 (5)分散相的濃度和溫度乳劑乳劑(emulsions)是由一種或一種以上的液體以液滴狀態(tài)分散在另一種與之不相混溶的液體連續(xù)相中所構成的一種不均勻液體分散體系。 乳劑特點：乳劑中液滴的分散度很大，有利于藥物的吸收和藥效的發(fā)揮，提高生物利用度；油性藥物制成乳劑能保證劑量準確，而且服用方便，如魚肝油；水包油型乳劑可掩蓋藥物的不良臭味，也可加入矯味劑；外用乳劑可改善藥物對皮膚、黏膜的滲透性，減少刺激性；靜脈注射乳劑注射后分布較快，藥效高，有靶向性。混懸劑可以作為長效制劑，毒劇藥或劑量小的藥物不宜制成混懸劑。組成 1、水相：水或水溶液，用W表示。 2、油相：與水不混溶的有機液體，用O表示，如松節(jié)油，魚肝油，植物油。 3、乳化劑乳化劑的種類1、 表面活性劑陰離子型乳化劑非離子型乳化劑2、 天然乳化劑阿拉伯膠 用于乳化植物油形成油/水型乳劑西黃蓍膠：乳化劑能力較差，很少單獨使用，常阿拉伯膠配伍使用白芨膠可作為阿拉伯膠的代用品。 卵黃有較強極性基團為內服或外用制劑的良好乳化劑，但應防腐羊毛脂：羊毛脂可形成水/油型乳劑，多用于較膏外用劑其它：明膠、瓊膠、蜂蠟、桃膠、海藻酸鈉3、 固體微粒乳化劑 不溶性固體粉末可作為水、油兩相的乳化劑，由于這類固體粉末能被油水兩相潤濕到一定程度，因而聚集在兩相間形成膜，防止分散液滴彼此接觸合并，且不受電解質的影響O/W型乳劑：Mg(OH)2、AL(OH)3、SiO2、皂土等，接觸角q90，易被油潤濕。 4、 輔助乳化劑 要指與乳化劑合并使用能增加乳劑穩(wěn)定性的乳化劑(1)增加水相粘度的輔助乳化劑(2)增加油相粘度的輔助乳化劑乳劑的鑒別乳劑的穩(wěn)定性 (一)分層 分散相與連續(xù)相存在密度差,使流體系分散相會逐漸集中在頂部或底部降低分層速度的方法 減小乳滴的直徑； 增加連續(xù)相的粘度； 降低分散相與連續(xù)相之間的密度差； 增加相容積分數(shù)。 (二)絮凝 ：乳劑中分散相液滴發(fā)生可逆的聚集現(xiàn)象稱為絮凝原理：產生絮凝的主要是粒子表面的x電位降低的結果,乳滴和乳化膜仍保持完整，尚未出現(xiàn)合并現(xiàn)象,但預示乳劑穩(wěn)定性下降。三) 轉相(變型) 1、概念：O/W型變成W/O型乳劑或相反的變化稱為變型。 2、原理:轉相(phase inversion)主要是由外加物質使乳化劑的性質改變而引起的。 (四)合并與破壞乳劑的乳化膜破壞導致乳滴變大 原因 溫度過高而引起乳劑的水解、凝集、粘度下降，促進分層；過冷可引起乳化劑失水作用,使乳劑破壞。 加入相反類型的乳化劑。 添加油水兩相均能溶解的溶媒。 添加電解質。 離心力的作用。 微生物的增殖，油的酸等均可引起乳劑的破裂。 (五)酸敗 指受光、熱、空氣、微生物等影響(六) 陳化油、水兩相在放置過程是產生的相互擴散互溶使液滴長大的現(xiàn)象影響乳化的因素：乳化劑的性質與用量，乳化劑用量越多，乳劑越穩(wěn)定，一般為0.5%-10%；分散相的濃度與乳滴大小，分散相的濃度為50%時，乳劑最穩(wěn)定，乳滴越小、大小越均勻，乳劑越穩(wěn)定；黏度與溫度；乳劑的黏度越大越穩(wěn)定；溫度過高或過低均使乳劑的穩(wěn)定性降低。乳劑的制備方法有：（1）干膠法。乳化劑先與油混合，再加入水乳化：濕膠法，乳化劑先與水融合，再加入油乳化。（2）新生皂法。油相中所含的有機酸和水相中含的堿混合后可產生新生皂乳化劑，不斷攪拌，即形成乳劑。（3）兩相交替加入法。向乳化劑中交替加入油或水，邊加邊攪拌可形成乳劑。（4）機械法。將乳化劑、油相、水相混合后，用乳化機械制成乳劑，可大小量或大量制備。表面活性劑的作用 降低界面張力，減少乳化的能量，減少表面自由能； 決定乳液的類型；取決于乳化劑與水相及油相的相 互作用強弱； 形成穩(wěn)定界面膜，阻止陳化和聚結； 產生靜電和位阻排斥效應； 增加界面粘度，阻止自身位移； 復合界面膜的形成。第八章 滅菌制劑與無菌制劑滅菌制劑與無菌制劑是指直接注射于體內或直接用于創(chuàng)傷面、黏膜等的一類制劑滅菌制劑：指采用某一物理、化學方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。 無菌制劑：采用某一無菌操作方法或技術制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑無菌制劑的種類注射用制劑：注射劑、輸液、注射粉針等；眼用制劑：滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑等 植入型制劑：植入片等； 創(chuàng)面用制劑：潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑、氣霧劑等。 手術用制劑：止血海綿劑和骨蠟等濕熱滅菌法 定義：指用飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽進行滅菌的方法。 優(yōu)點：由于蒸氣比熱大，穿透力強，容易使蛋白變性，同時還有滅菌效率高，操作簡便等優(yōu)點，濕熱滅菌法是應用最廣泛的一種滅菌方法。 類別：包括熱壓滅菌法、流通蒸氣滅菌法、煮沸滅菌法和低溫間歇滅菌等方法，根據(jù)藥品性質進行選用合適的方法。（1）熱壓滅菌法（掌握） 定義：指用高壓飽和水蒸汽加熱殺滅微生物的方法。本法一般公認為最可靠的濕熱滅菌法。 適用范圍：耐高溫和耐高壓蒸氣的所有藥物制劑、玻璃和金屬容器、瓷器、橡皮塞、濾膜過濾器等。影響濕熱滅菌的因素 1)微生物的種類和數(shù)量2)蒸氣性質：其他介質pH值介質的營養(yǎng)成分滅菌參數(shù)D 值（Decimal reduction time ） 在一定溫度下，殺滅90%微生物（或殘存率為10%）所需的滅菌時間Z 值 降低一個logD值所需升高的溫度，即滅菌時間減少到原來的1/10所需升高的溫度，或在相同滅菌時間內殺滅99%的微生物所需提高的溫度F 值 在一定滅菌溫度（T）下給定的Z 值所產生的滅菌效果與在參比溫度（T0）下給定的Z值所產生的滅菌效果相同時所相當?shù)臅r間（equivalent time），F(xiàn)值常用于干熱滅菌，以min為單位。F0 值 在一定溫度（T）、Z值為100oC時所產生的滅菌效果與121oC、Z值為100oC時所產生的滅菌效果相同時所相當?shù)臅r間，僅限于熱壓滅菌。冷凍干燥的特點n 優(yōu)點： 受熱影響小 藥液經過除菌過濾，雜質微粒少 劑量準確 含水量低，穩(wěn)定性好 產品質地疏松，溶解性好n 缺點：設備造價高 工藝過程長 能源消耗大 工藝控制要求高注射劑 (Injection)，系指藥物制成的供注入機體內的一種制劑。注射劑按分散系統(tǒng)分類可分為: 溶液型注射劑、 混懸型注射劑、乳濁液型注射劑、固體粉末型注射劑。給藥途徑有:皮內注射、皮下注射、肌內注射、靜脈注射、脊椎腔注射、穴位注射等注射劑的分類乳劑型 溶液型 粉末型 混懸型優(yōu)點1 藥效迅速作用可靠2 適用于不宜口服的藥物3 適用于不能口服給藥的病人4 可以產生局部定位作用缺點1. 使用不便且注射疼痛2. 制造過程復雜注射劑的質量要求無菌無熱原無可見異物安全性滲透壓、等張性pH注射劑的pH要求與血液相等或接近，血液pH7.4，注射劑一般控制在49的范圍內。(七) 穩(wěn)定性(八) 降壓物質注射劑的主要附加劑注射劑附加劑的主要作用提高注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性 (1)增加藥物的理化穩(wěn)定性； (2)增加主藥的溶解度； (3)抑制微生物生長； (4)減輕疼痛或對組織的刺激性等。注射劑的等滲與等張調節(jié)定義 (1)等滲溶液(isoosmotic solution)：系指與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學概念。 (2)等張溶液(isotonic solution)：系指滲透壓與紅細胞膜張力相等的溶液，屬于生物學概念。 等張調節(jié)在等張溶液中既不會發(fā)生紅細胞體積改變，更不會發(fā)生溶血。注射劑處方組成一）注射用原料符合藥典或國家藥品質量標準，小試檢驗合格后使用。（二） 注射用溶劑 1. 注射用水 2. 注射用油 3. 其他注射用非水溶劑（三）注射劑主要附加劑緩沖劑、抑菌劑、增溶劑、等滲調節(jié)劑、抗氧劑、鰲合劑、填充劑、保護劑、助懸劑、穩(wěn)定劑等（四）注射劑的等滲與等張調節(jié)（五）熱原注射劑的制備熱原（pyrogens） ：注射后能引起人體特殊致熱反應的物質，是微生物的代謝產物。 產生來源：大多數(shù)細菌（革蘭氏陰性桿菌致熱能力最強）、霉菌、病毒熱原的主要污染途徑 注射用水：是熱原污染的主要來源； 原輔料； 容器、用具、管道與設備等； 制備過程與生產環(huán)境； 輸液器具。熱原的去除方法(1)高溫法；250，30min以上。 (2)酸堿法； (3)吸附法：針劑用活性碳， (4)離子交換；和8% #122弱酸性陽離子交換樹脂。 (5)凝膠過濾法； (6)反滲透法； (7)超濾法； (8)其他方法如二次以上濕熱滅菌，或適當提高滅菌溫度和時間，以及微波等輸液是指由靜脈滴注輸入體內的大劑量注射液，它是注射劑一個分支。輸液的種類1.電解質輸液2.營養(yǎng)輸液3.膠體輸液4.藥物輸液輸液劑的質量要求注射量較大（100ml），對無菌、無熱原及澄明度應特別注意pH接近人體血液的不能引起酸堿中毒滲透壓可為等滲或偏高滲不能引起血象的任何異常變化不能有產生過敏反應異性蛋白及降壓物質輸液中不得添加任何抑菌劑輸液劑的種類及用途是：電解質輸液，用于補充體內水分、電解質、糾正體內酸堿平衡等，如氯化鈉注射液等；營養(yǎng)輸液，用于補充供給體內熱量、蛋白質和人體必需的脂肪酸和水分等如葡萄糖注射液、氨基酸輸液、脂肪乳劑輸液等;膠體溶液，用于維持血容量和提高血壓等，有多糖類、明膠類、高分子聚合物等，如右旋糖酐注射液，明膠注射液、聚維酮注射液等。滴眼劑定義：由藥物與適宜輔料制成的無菌水性或油性澄明溶液、混懸液或乳狀液，供滴入的眼用液體制劑作用：消炎殺菌、散瞳縮瞳、減低眼壓、治療白內障、診斷及局部麻醉。洗眼劑定義：由藥物制成的無菌澄明水溶液作用：供沖洗眼部異物或分泌物，中和外來化學物質等。眼用制劑的質量要求耐受pH值 5.09.0，理想pH值：68選擇緩沖液作為眼用溶劑緩沖溶液的作用避免藥物對眼睛過強的刺激有助于藥物溶解度和穩(wěn)定性抵抗包裝玻璃的堿性緩沖液的種類磷酸鹽緩沖液硼酸鹽緩沖液滴跟劑的附加劑主要有：調整pH值附加劑，常用磷酸鹽、硼酸鹽的緩沖液；調整滲透壓附加劑，常用氯化鈉、硼酸、葡萄糖等；抑菌劑常用硝酸苯汞、硫柳汞、尼泊金類；調整黏度的附加劑，常用甲基纖維素、聚維酮等；根據(jù)需要，還可加入增溶劑、助溶劑、抗氧劑等。9 固體常用的固體劑型：散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等固體制劑的共同特點：物理化學穩(wěn)定性好，服用攜帶