基于酶促反應原理的藥物設計.ppt

1、藥物設計學(Drug Design),第四章 基于酶促反應原理的藥物設計,酶的定義,酶 是由活體細胞分泌，對其特異底物具有高效催化作用的蛋白質。 酶抑制劑 通過選擇性抑制一個酶或一組酶的活性，減少酶催化反應產物的濃度，或增加底物的濃度，可達到干擾或阻斷特定代謝途徑的目的。,酶促反應動力學特征,底物濃度對反應速度的影響 米氏方程： 1）在底物濃度很低的條件下v與S呈線性關系； 2）當?shù)孜餄舛冉咏柡蜁r， v與S無關并且趨于最大反應速度。,底物濃度對酶促反應速度的影響,酶促反應動力學特征,形成酶-抑制劑復合物的作用力 底物或抑制劑與靶酶的親和力是各種作用力的綜合結果（靜電作用、氫鍵、范德華力、疏水

2、作用等） 抑制常數(shù)Ki = E I / E.I Ki值越小，抑制作用越強,酶的激活與抑制,酶的激活作用 酶原的激活 即酶原向酶的轉化過程，是酶的活性中心形成或暴露的過程。 酶的變構激活 其它物質對酶引起的變構效應，使酶對底物的親和力增加，從而加快反應速度，則為變構激活效應。 酶的共價修飾激活 與某種化學基團發(fā)生可逆的共價修飾（如磷酸化和脫磷酸化），從而改變酶的活性，這一過程稱為酶的共價修飾或化學修飾。,酶的抑制作用,不可逆性抑制劑：通常以共價鍵與酶活性中心上的必需基團結合，使之失活。 可逆性抑制劑：通常以非共價鍵與酶或酶-底物復合物可逆結合，使之活性降低或消失。,可逆性抑制劑,快速可逆抑制劑：

3、與酶的活性位點進行快速可逆的結合，結果是活性位點被抑制劑占據，阻斷底物與酶的結合 緩慢結合抑制劑：指以緩慢的作用過程完成抑制劑與酶的結合 緊密結合抑制劑：以高親和力與靶酶結合，酶-抑制劑復合物的形成使游離抑制劑分子被顯著消耗 緩慢-緊密結合抑制劑：指以緩慢的作用過程完成抑制劑與酶的緊密結合,可逆性抑制劑類型,快速可逆抑制劑,競爭性抑制劑：多與酶的底物結構相似，可與底物競爭酶的活性中心，從而阻礙酶與底物的結合。 非競爭性抑制劑：可與酶活性中心以外的必需基團結合，不影響酶與底物的結合，但酶-底物-抑制劑復合物不能進一步釋放出底物。 反競爭性抑制劑：僅與酶-底物復合物結合，減少從復合物轉化為產物的量

4、。,酶抑制劑的分類,控制感染性疾病的酶抑制劑類藥物 -內酰胺酶抑制劑、粘肽轉肽酶抑制劑、DNA聚合酶抑制劑等 抗腫瘤的酶抑制劑類藥物：抗增殖藥 調節(jié)代謝類疾病的酶抑制劑類藥物,酶抑制劑的設計原理,合理酶抑制劑設計：將有關靶酶催化機理和結構的相關知識用于指導藥物的設計與發(fā)現(xiàn) 酶抑制劑的特點：對靶酶抑制活性高；特異性高；對擬干擾或阻斷代謝途徑的選擇性；良好的藥代動力學性質。 根據酶抑制劑與靶酶活性位點的作用力，分為： 1）非共價結合的酶抑制劑 2）共價結合的酶抑制劑,基于非共價結合的酶抑制劑的合理設計,基態(tài)類似物抑制劑 多底物類似物抑制劑 過渡態(tài)類似物抑制劑,基態(tài)類似物抑制劑,酶催化反應的基態(tài)由底

5、物和產物組成，基態(tài)類似物模擬底物或產物的化學結構，包括底物類似物和產物類似物。,多底物類似物抑制劑,模擬同時結合在酶的活性位點的兩個或多個底物的結構，通過共價鍵把兩個或多個底物或底物類似物結合在一起。與靶酶結合力大大增強，并且特異性更高。,過渡態(tài)類似物抑制劑,酶與過渡態(tài)之間的親和力高于酶同底物或產物的親和力，酶可以降低這種能量壁壘，使反應速率可提高10101015倍。過渡態(tài)類似物抑制劑是一類特異的競爭性抑制劑，其結構類似于反應中不穩(wěn)定過渡態(tài)的底物部分。,基于共價結合的酶抑制劑的合理設計,基于機理抑制劑 親和標記抑制劑 偽不可逆抑制劑,基于機理抑制劑,也稱為自殺性底物 特點： 同正常底物的化學結

6、構相似，包括電性和立體兩個因素 具有低反應性能的潛在基團或結構片段，在酶的催化階段，經靶酶誘導激活，轉化為反應性能強的活性基團或中間體 與酶的活性中心共價結合，使酶不可逆失活，特異性高，毒性低,氨己烯酸抑制GABA轉氨酶,親和標記抑制劑,也稱為指向活性部位抑制劑和不可逆抑制劑，通常也是底物或產物的類似物。 具有兩個結構特征： 1）識別基團：分子中與酶可逆結合的部分； 2）活性基團：在識別基團上連接或修飾有反應活性的化學基團或原子。,偽不可逆抑制劑,介于可逆抑制劑和不可逆抑制劑之間的一類抑制劑,幾種酶抑制劑的設計與應用,前列腺素環(huán)氧化酶抑制劑,前列腺素：一類多不飽和脂肪酸的衍生物。 環(huán)氧化酶（C

7、OX）：花生四烯酸前列腺素 非甾體抗炎藥：通過抑制COX的作用而抑制前列腺素的生物合成。 COX同工酶 COX-1：含599個氨基酸的多肽，分子量69054 kDa，促進生理性PGs的合成。 COX-2：含604個氨基酸的多肽，分子量69093 kDa，催化生成的PGs參與炎癥、腫瘤等疾病過程。,COX-2選擇性抑制劑的設計,COX-1和 COX-2三維結構的差異,COX-2抑制劑分子結構,HIV逆轉錄酶抑制劑,人類免疫缺陷病毒（ HIV ）分為HIV-1和HIV-2兩種亞型 整合酶、逆轉錄酶和蛋白酶是病毒復制過程中關鍵的三個酶，任何一個酶的失活都將阻礙病毒的復制。,HIV逆轉錄酶抑制劑,核苷

8、類逆轉錄酶抑制劑 非核苷類逆轉錄酶抑制劑,HMG-CoA還原酶抑制劑,HMG-CoA還原酶結構示意圖,神經氨酸酶抑制劑,神經氨酸酶（NA）的結構 又稱唾液酸酶，是流感病毒表面一種蘑菇云狀的包膜糖蛋白，含453-466個氨基酸。 作用：促進病毒在呼吸道的傳播，阻止病毒滅活，促進病毒滲入呼吸道上皮細胞，促進病毒從受感染的宿主細胞中釋放，引起或加重流感癥狀。,神經氨酸酶抑制劑,NA活性中心示意圖,研究和開發(fā)中的NA抑制劑：唾液酸類似物（扎那米韋、奧塞米韋）、苯甲酸衍生物、環(huán)己烯衍生物、環(huán)戊烷衍生物、吡咯烷衍生物,第五章 基于核酸代謝原理的藥物設計,以核酸為靶點的藥物設計分類,基于核酸代謝機理的藥物設

9、計 基于核酸序列結構的藥物設計 基于DNA雙鏈結構的藥物設計 基于RNA三維結構的藥物設計,第一節(jié) 核酸的生物合成,一、嘌呤核苷酸的合成 從頭合成途徑：肝 補救合成途徑：腦、脊髓,從頭合成中嘌呤骨架各原子的來源,-D-5-磷酸-核糖-1-焦磷酸（PRPP)的生物合成及其氨基化,次黃嘌呤核苷酸（IMP)的從頭合成,從IMP轉化成AMP（腺嘌呤核苷酸）和GMP（鳥嘌呤核苷酸）的生物合成途徑,嘌呤核苷酸的反饋調控,IMP、AMP、GMP調控磷酸核糖焦磷酸激酶,嘌呤核苷酸的反饋調控,過量AMP抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性， 過量GMP抑制次黃嘌呤脫氫酶的活性 GTP和ATP的交叉調控,嘌呤核苷酸的補救

10、合成途徑,二、嘧啶核苷酸的合成 從頭合成中嘧啶骨架各原子的來源,嘧啶核苷酸的從頭合成,嘧啶核苷酸的補救合成,三、核苷二磷酸、核苷三磷酸的生物合成,脫氧核糖核苷酸的生物合成,一、葉酸類抗代謝物 1、二氫葉酸還原酶抑制劑,第二節(jié) 代謝拮抗類抗腫瘤、抗病毒藥物的設計,一、葉酸類抗代謝物,2、胸苷酸合成酶抑制劑,3、甘氨酰胺核苷酸甲?；D移酶抑制劑,一、葉酸類抗代謝物,二、嘌呤類抗代謝物,三、嘧啶類抗代謝物,第三節(jié)、核苷類抗病毒藥物的設計,一、基于核苷糖環(huán)修飾的藥物,二、基于核苷堿基修飾的藥物,三、無環(huán)核苷,第四節(jié) 反義核酸藥物,定義：反義核酸藥物具有與靶標互補的寡核苷酸序列，通過與靶序列結合，阻斷疾病相關基因的表達及蛋白質的合成，在疾病