中國高泌乳素血癥治療共識

1、高泌乳素血癥臨床診療共識,1,提綱,泌乳素生理 高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷 高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響 高泌乳素血癥的治療 妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用,2,泌乳素,泌乳素（PRL）垂體前葉分泌 多肽蛋白激素 其基因在人類第6號染色體上,3,PRL的分子結(jié)構(gòu),小”PRL：分子量為22000： 單節(jié)型激素，具有高親和性與高生物活性 “大”PRL：分子量為50000： 為二節(jié)或三節(jié)型結(jié)構(gòu)，低親和性、低生物活性 轉(zhuǎn)化成單節(jié)型“小”PRL “大大”PRL： 分子量更大，為100000，與受體結(jié)合力差，屬低親和性 異型PRL：分子量為25000： 比“小”PRL的免疫反應(yīng)差，但是大量存在于血漿中,4

2、,PRL的生理作用（1,對乳腺的作用 ：促進乳腺發(fā)育、乳汁生成、泌乳的啟動和維持 女性青春期：促進乳腺的發(fā)育 妊娠期：PRL與雌激素、孕激素使乳腺組織進一步發(fā)育，具備泌乳能力卻不泌乳，原因是此時血中雌激素與孕激素濃度過高，抑制PRL的泌乳作用。 分娩后：血中的雌激素和孕激素濃度大大降低，PRL才能發(fā)揮始動和維持泌乳的作用。 注：這些作用必須有雌激素（estrogen E)、孕激素（progesterone P)、生長激素（growth hormone GH)、胰島素等的協(xié)同作用,5,PRL的生理作用（2,對下丘腦垂體性腺軸的作用 中樞作用（短路負反饋調(diào)節(jié)） PRL下丘腦 DA PRLGnRH

3、FSH、LH 直接抑制LH的釋放的頻率和振幅 性腺作用 生理劑量PRL有營養(yǎng)黃體的作用，高水平PRL產(chǎn)生抑制作用。 男性在睪酮存在的條件下，PRL促進前列腺及精囊腺的生長，還可以增強LH對間質(zhì)細胞的影響，使睪酮的合成增加,6,PRL的生理作用（3,參與應(yīng)激反應(yīng) 在應(yīng)激狀態(tài)下，血中PRL濃度升高，而且往往與促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和GH濃度的增高一起出現(xiàn)，PRL可能是應(yīng)激反應(yīng)中腺垂體分泌的三大激素之一 其他 調(diào)節(jié)滲透壓 調(diào)節(jié)羊水成分和量 調(diào)節(jié)免疫,7,PRL調(diào)節(jié),多巴胺DA -胺基丁酸GABA,TRH, 組織胺, 5羥色胺, 去甲腎上腺素, 雌激素, 前列腺素, 血管活性腸多肽 血管緊張素I

4、I,PRL,刺激因子,抑制因子,下丘腦,垂體,神經(jīng)元 合成并釋放 垂體后葉激素,垂體柄,垂體 前葉,垂體 后葉,8,調(diào)節(jié)PIF,中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)：雙向調(diào)節(jié) 催乳素抑制因子（PIF） 多巴胺（DA） 下丘腦結(jié)節(jié)漏斗DA神經(jīng)原產(chǎn)生垂體門脈系統(tǒng)垂體與催乳素細胞上的D2受體結(jié)合張力性抑制PRL分泌（抑制催乳素mRNA表達、PRL合成及分泌）保持生理性PRL低水平 -胺基丁酸（ GABA ） 正中隆起 GABA垂體門脈系統(tǒng)垂體抑制垂體對某些釋放因子的反應(yīng)抑制PRL分泌,9,調(diào)節(jié)PRF,催乳素刺激因子（PRF） 促甲狀腺激素釋放激素（TRH） TRH刺激PRL轉(zhuǎn)錄 TRH刺激PRL分泌 組織胺 5羥色胺：

5、刺激PRL分泌 血管緊張素IIPRL 血管活性腸多肽：干擾DA的抑制作用 去甲腎上腺素,10,調(diào)節(jié)3,激素調(diào)節(jié) PRL：短路負反饋調(diào)節(jié) PRL 下丘腦PRL受體促進DA釋放 GnRH：促進PRL分泌（通過LH） 雌激素：促進垂體PRL合成與釋放（抑制PIF） 孕激素：促進PRL分泌（通過GnRH ） 甲狀腺激素：抑制PRL分泌（垂體） 糖皮質(zhì)激素：抑制PRL合成（干擾蛋白合成,11,PRL正常值,一般低于1.141.37nmol/L （2530ng/ml） 有的實驗室正常值設(shè)為500mIU/L 月經(jīng)周期各期變化不大,12,PRL隨年齡的變化,13,泌乳素的24小時節(jié)律變化,14,從妊娠至產(chǎn)后的

6、PRL的變化,足月,孕8周,15,提綱,泌乳素生理 高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷 高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響 高泌乳素血癥的治療 妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用,16,HPRL診斷時要注意的問題,實驗室的檢查變異性很大，應(yīng)在同一實驗室測定 大“大” PRL的存在 PRL過高超過實驗室測定范圍 重復(fù)測定 除外原發(fā)甲低、妊娠、腎衰、肝硬變等 測定要求 患者早晨進食糖水化合物 10點來醫(yī)院 靜坐40分鐘到1小時，避免入睡 11點前后取血,17,HPRL的流行病學(xué),在非選擇的正常成人中發(fā)病率為0.4 在一個家族為單位的流行病學(xué)調(diào)查中HPRL發(fā)生率為5 在育齡婦女中為9-17 閉經(jīng)患者中發(fā)病率9 泌乳患

7、者中發(fā)病率25 閉經(jīng)泌乳患者中為70 有性功能減退和不育的男性患者中為5,18,診斷,首先確定存在高泌乳素血癥 確定病因 生理性 藥理性 病理性 特發(fā)性,19,高泌乳素血癥病因,藥理性：任何影響DA代謝的藥物，100 ng/mL 病理性 下丘腦PIF不足或下達至垂體受阻 原發(fā)性和/或繼發(fā)性甲狀腺功能減退 獲得自主性高功能的PRL分泌細胞單克隆株 傳入神經(jīng)通過增強的刺激可加強PIF作用 PRL腎臟降解受損 肝性腦病時，假神經(jīng)遞質(zhì)形成，從而PIF作用減弱 特發(fā)性 除外上述生理性、藥物、垂體腫瘤或其它器質(zhì)性病變所導(dǎo)致的PRL升高 大多數(shù)表現(xiàn)為PRL輕度升高，病程較長，但可恢復(fù)正常,20,發(fā)病原因,R

8、ef: Omar Serri et al. Diagnosis and management of hyperprolactinemia. CMAJ 2003;169(6):575-81,21,診斷流程,是否確實存在提示高泌乳血癥的臨床表現(xiàn),復(fù)查是否確實存在PRL升高,病史是否找到生理性、藥物性或病理性因素,其他實驗室檢查以確定是否存在妊娠、甲減、腎功能低下等原因,MRI/CT,是,是,否,否，或 PRL 100ng/ml,重新考量臨床表現(xiàn)，考慮其他診斷,隨訪監(jiān)控癥狀，定期復(fù)查PRL水平,停藥(不可輕易停用神經(jīng)精神科用藥）4872小時后PRL 生理因素不存在時PRL,存在明確原因，進行相應(yīng)處理

9、,特發(fā)性高PRL血癥，隨訪觀察,不明確,不明確,是， 反證 確定,是,陽 性,可疑患者,陰性,PRL腺瘤 其他鞍區(qū)病變,22,HPRL者影像學(xué)檢查流程,23,臨床表現(xiàn),溢乳 影響卵巢功能 各種程度閉經(jīng) 不育 性欲減低和性欲高漲的失調(diào) 絕經(jīng)期癥狀 第二性征缺如 壓迫癥狀 頭痛、頭脹 視野缺損：腫瘤壓迫視交叉神經(jīng)，可以出現(xiàn)視野缺損的癥狀,24,證實HPRL的存在,詳細采集病史 血液檢查 鞍區(qū)MRI/CT 會診和咨詢,25,提綱,泌乳素生理 高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷 高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響 高泌乳素血癥的治療 妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用,26,下丘腦,泌乳素升高可能激發(fā)下丘腦多巴胺釋放

10、抑制臨近GnRH 神經(jīng)元GnRH的分泌,27,垂體,促性腺激素的排卵峰及基礎(chǔ)分泌受抑制 由于GnRH受抑制因而垂體促性腺激素的排卵峰首先被抑制，繼而影響到垂體促性腺激素的基礎(chǔ)分泌 PRL的旁分泌作用抑制LH分泌 黃體功能不足，反復(fù)流產(chǎn) 無排卵,28,卵巢,泌乳素可抑制卵泡細胞對促性腺激素的敏感性 在高泌乳素血癥的情況下，即使采用外源性促性腺激素，卵巢對外源性促性腺激素反應(yīng)性降低或不反應(yīng) 血泌乳素過高可使黃體提早溶解并抑制卵泡顆粒細胞合成孕酮,29,腎上腺,PRL參與調(diào)節(jié)腎上腺雄激素的產(chǎn)生，使循環(huán)中雄激素升高,30,HPRL對自然排卵的影響,HPRL使LH分泌的頻率的下降 顆粒細胞黃素化的維持作

11、用減弱，黃體期縮短、不孕或/和早期流產(chǎn) 形成卵泡黃素化不破裂（luteinizing unruptured follicles，LuF） 可能引起卵泡發(fā)育延遲,31,HPRL對促排卵的影響,HPRL可干擾卵泡的成熟及黃體的功能 需要促排卵的患者： 如果泌乳素水平高，應(yīng)首先選擇降低PRL的水平，觀察卵泡的生長及排卵情況 若PRL恢復(fù)正常后仍無排卵，再考慮促排卵,32,在控制性卵巢刺激（COH）中高E2 對PRL分泌的影響,生理情形下雌激素刺激作用使PRL上升： 如妊娠及哺乳期 在使用常規(guī)長短方案抑制垂體中，PRL并未上升，但隨著E2水平的上升，PRL有顯著上升的趨勢，二者顯著正相關(guān)，但100ng

12、/ml 提示PRL的分泌并不受LH及FSH的影響，而是因大量的Gn的使用 （在下丘腦、垂體抑制的情況下）多個卵泡生長的E2水平明顯增高，反饋刺激垂體PRL的分泌,33,提綱,泌乳素生理 高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷 高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響 高泌乳素血癥的治療 妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用,34,35,藥 物,高泌乳素血癥,手 術(shù)（泌乳素腺瘤,放 療,:Gillam et al. August 2006, 27(5):485534,治療方案,36,垂體腫瘤的分級,37,藥物治療適應(yīng)癥,微腺瘤在生長（7可生長為大腺瘤） 大腺瘤 局部或向周圍的侵蝕，或?qū)ο噜徑M織的壓迫 高PRL血癥引起的性欲減

13、低、月經(jīng)失調(diào)、溢乳、不孕、多毛、陽痿和過早的骨質(zhì)疏松,38,溴隱亭,為多巴胺受體激動劑： 對功能性或腫瘤所引起的PRL水平升高均可抑制 使正常排卵、月經(jīng)恢復(fù) 副作用甚少（如惡心、眩暈和便秘） 缺點為停藥后或妊娠結(jié)束后又出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象，再用藥仍然有效,39,溴隱亭用法用量1,從小劑量開始漸次增加，1.25mg/日開始，遞增到需要的治療劑量 常用劑量為每天2.5mg15mg，分23次服用 大多數(shù)病例每天7.5mg已顯效 達到療效后可分次減量到維持量： 通常每天1.25mg2.5mg,40,在初始治療血PRL水平正常、月經(jīng)恢復(fù)后，原劑量可維持不變36個月： 微腺瘤患者即可開始減量； 大腺瘤患者此時復(fù)查

14、MRI，確認PRL腫瘤已明顯縮小（通常腫瘤越大，縮小越明顯），PRL正常后也可開始減量； 減量應(yīng)緩慢分次（2個月左右一次）進行，通常每次1.25mg， 用保持血PRL水平正常的最小劑量為維持量； 每年隨診至少2次血PRL以確認血PRL正常,41,溴隱亭用法用量2,溴隱亭的維持和停藥,大量的文獻報道都認為難以避免終生用藥，是否能夠停藥的問題文獻不多 溴隱亭治療PRL腺瘤是使腫瘤可逆性地萎縮，并不能消除腫瘤細胞，需長期維持 小劑量溴隱亭維持治療PRL水平保持正常、腫瘤基本消失者5年后可試行停藥 若停藥后血PRL水平又升高，仍需長期用藥,42,藥物治療的副作用,常見有惡心、嘔吐、頭暈 直立性低血壓通

15、常只發(fā)生于治療初期 當(dāng)劑量大于每日7.5mg時，偶有手指血管痙攣、鼻充血和抑郁,43,外科治療,是藥物治療外的選擇 對于不能耐受或?qū)Χ喟桶芳觿]有反應(yīng)的患者 腫瘤伴有精神病的患者 對于有壓迫癥狀的PRL瘤患者： 過去認為應(yīng)考慮手術(shù)治療 藥物研究證明，在幾周內(nèi)甚至24-72小時內(nèi)視野有顯著變化,44,PRL微腺瘤術(shù)后預(yù)后結(jié)果的演變,45,PRL大腺瘤術(shù)后預(yù)后結(jié)果的演變,46,47,48,其他治療,放療藥物和手術(shù)治療無反應(yīng)的有較大病變的患者的輔助治療 立體定向放射治療（刀和直線加速器） 基因治療動物研究階段,49,促排卵治療,克羅米酚（clomiphene） 用于經(jīng)溴隱停治療后，雖PRL已經(jīng)下降

16、，雌激素正常，但仍無排卵希望的生育患者 給藥法：自然或人工誘發(fā)月經(jīng)周期的第五天開始服用，50mg150mg，每日一次，共五天 促性腺激素：用于手術(shù)或放療所致垂體功能低減,50,提綱,泌乳素生理 高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷 高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響 高泌乳素血癥的治療 妊娠期溴隱亭的應(yīng)用,51,溴隱亭對發(fā)育中胎兒的影響,基本原則：將胎兒對藥物的暴露限制在盡可能少的時間內(nèi) 建議在開始DA激動劑治療到月經(jīng)周期建立采用工具避孕,52,妊娠對PRL瘤大小的影響,雌激素對PRL合成和分泌有明顯的刺激作用，妊娠的激素環(huán)境能夠刺激PRL細胞增生 MRI掃描發(fā)現(xiàn)在妊娠過程中垂體的體積逐漸上升,53,妊娠過程中管理的建議,對于想妊娠的女性基本上選用溴隱亭 有微腺瘤或小的鞍內(nèi)大腺瘤而只用溴隱亭治療的患者應(yīng)在整個孕期內(nèi)隨訪 周期性的復(fù)查PRL沒有益處 視野檢測和掃描只適用于有癥狀的患者 對于腫瘤增大，并對再