15.4-第四十二章--抗真菌藥PPT課件

1、1,第四十二、抗真菌藥,2,抗真菌藥物(antifungal agents)是指具有抑制或殺死真菌生長或繁殖的藥物,真菌包括三類: 1.單細胞真菌(酵母菌) 2.絲狀真菌(霉菌) 3.大型子實體真菌(食用菌,3,第一節(jié)、影響真菌細胞膜的藥物 第二節(jié)、影響真菌細胞壁的藥物 第三節(jié)、其他抗真菌藥,4,一、多烯類抗真菌藥 二、唑類(azole)抗真菌藥 三、丙烯胺類(allylamine)抗真菌藥 四、嘧啶類(pyrimidine)抗真菌藥如氟胞嘧啶等,第一節(jié)、影響真菌細胞膜的藥物,5,兩性霉素B(amphotericin B) 【結構特點,一、多烯類抗真菌藥,6,兩性霉素B(amphoterici

2、n B) 【作用機制】兩性霉素B可選擇性與真菌細胞膜中的麥角固醇結合，從而改變膜通透性，引起真菌細胞內小分子物質(如氨基酸、甘氨酸等)和電解質(特別是鉀離子)外滲，導致真菌生長停止或死亡。 【抗菌譜】兩性霉素B幾乎對所有真菌均有抗菌活性，為廣譜抗真菌藥。對新隱球菌、白色念珠菌、芽生菌、莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌、孢子絲菌等有較強抑菌作用，高濃度時有殺菌作用,7,兩性霉素B 【臨床應用 】 靜脈滴注用于治療深部真菌感染。 真菌性腦膜炎時，除靜脈滴注外，還需鞘內注射。口服僅用于腸道真菌感染。 局部應用治療皮膚、指甲及粘膜等表淺部真菌感染,8,兩性霉素B 【不良反應】 較多，常見寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔

3、吐、厭食、貧血、低血壓、低血鉀、低血鎂、血栓性靜脈炎、肝功能損害、腎功能損害等。 如事先給予解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗組胺藥及糖皮質激素，可減少治療初期寒戰(zhàn)、發(fā)熱反應的發(fā)生。 應定期進行血尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖等檢查以便及時調整劑量,9,制霉素(nystatin，制霉菌素，fungicidin，nilstat，mycostatin) 抗真菌作用和機制與兩性霉素B相似，對念珠菌屬的抗菌活性較高，且不易產生耐藥性。 制霉素主要局部外用治療皮膚、粘膜淺表真菌感染?？诜蘸苌?，僅適于腸道白色念珠菌感染。注射給藥時制霉素毒性大，故不宜用做注射。 局部應用時不良反應少見。口服后可引起暫時性惡心、嘔吐、食欲不振

4、、腹瀉等胃腸道反應,10,二、唑類抗真菌藥,11,二、唑類抗真菌藥,唑類(azoles)抗真菌藥可分成咪唑類(imidazoles)和三唑類(triazoles)。 咪唑類包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和聯(lián)苯芐唑等，酮康唑等可作為治療表淺部真菌感染首選藥。 三唑類包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作為治療深部真菌感染首選藥,12,作用機制】 可干擾真菌細胞中麥角固醇的生物合成，使真菌細胞膜缺損，增加膜通透性，進而抑制真菌生長或使真菌死亡,13,酮康唑(ketoconazole) 酮康唑是第一個廣譜口服抗真菌藥，口服可有效地治療深部、皮下及淺表真菌感染。亦可局部用藥治療表淺部真菌感染。

5、 與食品、抗酸藥或抑制胃酸分泌的藥物同服可降低酮康唑的生物利用度。 口服酮康唑不良反應較多,一）、咪唑類,14,咪康唑(miconazole) 咪康唑為廣譜抗真菌藥。 口服時生物利用度很低。 目前臨床主要局部應用治療陰道、皮膚或指甲的真菌感染。 因皮膚和粘膜不易吸收，無明顯不良反應。 益康唑抗菌譜、抗菌活性和臨床應用與咪康唑相仿,15,克霉唑(clotrimazole） 克霉唑為廣譜抗真菌藥。 口服不易吸收，血藥峰 濃度較低，代謝產物大部分由膽汁排出，1%由腎臟排泄。t1/2均為3.55.5h。 局部用藥治療 各種淺部真菌感染,16,氟康唑(fluconazole) 氟康唑具有廣譜抗真菌包括隱

6、球菌屬、念珠菌屬和球孢子菌屬等作用。 是治療艾滋病患者隱球菌性腦膜炎的首選藥，與氟胞嘧啶合用可增強療效?？诜挽o脈給藥均有效。 不良反應發(fā)生率低，常見惡心、腹痛、腹瀉、胃腸脹氣、皮疹等。因氟康唑可能導致胎兒缺陷，禁用于孕婦,二）、三唑類,17,伊曲康唑(itraconazole) 伊曲康唑抗真菌譜較酮康唑廣，體內外抗真菌活性較酮康唑強5100倍，可有效治療深部、皮下及淺表真菌感染，已成為治療罕見真菌如組織胞漿菌感染和芽生菌感染的首選藥物。 口服吸收良好，生物利用度約55%。 不良反應發(fā)生率低，主要為胃腸道反應、頭痛、頭昏、低血鉀、高血壓、水腫和皮膚瘙癢等,18,伏立康唑(voriconazol

7、e，UK-109496) 伏立康唑為廣譜抗真菌藥，對多種條件性真菌和地方流行性真菌均具有抗菌活性，抗真菌活性為氟康唑的10-500倍。 對多種耐氟康唑、兩性霉素B的真菌深部感染有顯著治療作用。 不良反應主要為胃腸道反應，其發(fā)生率較氟康唑低，患者更易耐受,19,聯(lián)苯芐唑(bifonazole) 聯(lián)苯芐唑不僅抑制24-甲烯二氫羊毛固醇轉化為脫甲基固醇，也抑制羥甲基戊二酰輔酶A轉化為甲羥戊酸，從而雙重阻斷麥角固醇的合成，使抗菌活性明顯強于其他咪唑類抗真菌藥，具有廣譜高效抗真菌活性。 臨床用于治療皮膚癬菌感染。 不良反應包括接觸性皮炎、一過性輕度皮膚變紅、燒灼感、瘙癢感、脫皮及龜裂,20,三、丙烯胺類

8、抗真菌藥,特比萘芬(terbinafine) 特比萘芬是通過對萘替芬 （naftifine）結構改造發(fā)現(xiàn)的活性更高、毒性更低和口服有效的丙烯胺類衍生物。對曲霉菌、鐮孢和其他絲狀真菌具有良好抗菌活性。 可以外用或口服治療甲癬和其他一些淺表部真菌感染。對深部曲霉菌感染、側孢感染、假絲酵母菌感染和肺隱球酵母菌感染并非很有效，但若與唑類藥物或兩性霉素B合用，可獲良好結果。 不良反應輕微，常見胃腸道反應，較少發(fā)生肝炎和皮疹,21,第二節(jié)、影響真菌細胞壁的藥物,真菌細胞壁的特點,主要為：-葡聚糖、幾丁質和甘露聚糖蛋白分子,代表性藥物：卡泊芬凈,作用機理：通過非競爭性的抑制真菌細胞壁中的-(1，3)-D-葡

9、聚糖合成酶，阻礙葡聚糖的合成，使真菌細胞壁結構異常，從而產生殺菌活性,22,嘧啶類抗真菌藥,氟胞嘧啶(flucytosine，5-氟胞嘧啶，5-fluorocytosine) 氟胞嘧啶是人工合成的廣譜抗真菌藥。 氟胞嘧啶是通過胞嘧啶透性酶作用而進入敏感真菌的細胞內，在胞嘧啶脫氨酶的作用下，脫去氨基而形成抗代謝物5-氟尿嘧啶。后者再由尿苷-5-磷酸焦磷酸化酶轉變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷，抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻斷尿嘧啶脫氧核苷轉變?yōu)樾叵汆奏ず塑眨绊慏NA的合成。 主要用于隱球菌感染、念珠菌感染和著色霉菌感染，療效不如兩性霉素B。由于易透過血腦屏障，對隱球菌性腦膜炎有較好療效，但不主張單獨應用，常與兩性霉素B合用,第三節(jié)、其他抗真菌藥,23,氟胞嘧啶 氟胞嘧啶口服吸收良好，生物利用度為82%。血漿蛋白結合率不到5%，廣泛分布于深部體液中。口服2h后血中濃度達高峰，90%通過腎小