抗血小板治療藥物的合理應(yīng)用

1、抗血小板治療藥物的合理應(yīng)用,動脈粥樣硬化血栓形成：ACS,卒中和PAD的病理基礎(chǔ),不穩(wěn)定心絞痛,無Q波心梗,Q波心梗,卒中,PAD,共同病理生理機制：動脈粥樣硬化血栓形成,動脈粥樣硬化血栓形成事件 (心梗, 卒中, 心血管死亡,斑塊破裂,血小板激活、粘附、聚集,血栓形成,Freedman JE. Circulation. 2005;112:2725-34,ADP = adenosine diphosphate; NO = nitric oxide; R = platelet receptors; TXA2 = thromboxane A2; vWf = von Willebrand facto

2、r,Disrupted endothelium,GP Ib-IX-V,ActiveGP IIb/IIIa,Fibrinogen,TXA2 ADP,InactiveGP IIb/IIIa,Unactivatedplatelet,NO,Subendothelial matrix,血小板的粘附與聚集,R,R,vWf,血栓形成過程中血小板的作用,Activation,2,Thrombin,ADP,5 HT,TXA2,黏附,激活,聚集,P2Y12 關(guān)鍵的血小板受體,剪切力,GP IIb/IIIa 激活 血小板聚集,ADP,TxA2,膜 磷酸化,顆粒釋放,持續(xù)激活,膠元,凝血酶,P2Y12 受體 激活,A

3、DP,促凝血 表面,凝血,TxA2,放大,放大,Adapted from: Platelets (2001) 12, 197209,抗血小板藥物作用機制比較,凝血酶,血栓素A2,5HT,P2Y,12,ADP,ADP,ADP,5HT,血小板 活化,P2Y,1,5HT,2A,PAR1,PAR4,致密,顆粒,產(chǎn)生凝血酶,變形,a,IIb,b,3,a,IIb,b,3,纖維蛋白原,a,IIb,b,3,聚集,擴增,顆粒,凝血因子,炎癥介質(zhì),TP,a,凝血,GPVI,膠原,ATP,ATP,P2X,1,阿司匹林,x,噻氯吡啶 氯吡格雷 普拉格雷,活性代謝物,x,替格瑞洛 坎格雷洛,GP IIb/IIIa拮抗劑

4、,x,x,Adapted from: Curr Opin Cardiol 2008, 23:302308,ATC薈萃分析(n=135 000)阿司匹林為冠狀動脈疾病患者帶來收益,不穩(wěn)定心絞痛,冠狀動脈血運重建,穩(wěn)定型心絞痛,總體,危險比（可信區(qū)間） 阿司匹林 vs. 對照組,危險降低,P0.0001,46,53,33,37,有利于阿司匹林,有利于對照組,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86,阿司匹林 冠心病抗血小板治療的基石,慢性穩(wěn)定型心絞痛 既往心肌梗死史 冠狀動脈搭橋術(shù)* 外周血管疾病 冠心病合并糖尿病患者 心

5、房顫動 瓣膜置換術(shù)后 ST 段抬高的 ACS 非 ST 段抬高的 ACS 擇期 PCI,ASA 長期應(yīng)用,術(shù)前無需停用ASA，術(shù)后24 h開始長期服用ASA 與氯吡格雷合用,ASA在動脈硬化性心血管疾病中的臨床應(yīng)用：2005中國專家共識,增加ASA劑量不能進一步減少 CVD事件發(fā)生率反而增加出血的危險,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86,0.5,1.0,1.5,2.0,500-1500 mg34 19,160-325 mg19 26,75-150 mg12 32,75 mg 3 13,抗血小板更好,抗血小板更差

6、,阿司匹林劑量 研究數(shù) OR*(,Odds Ratio,0,出血發(fā)生率,200mg 3.7,200mg 2.8,100mg 1.9,Any aspirin65 23 （P.0001,氯吡格雷/ 雙重抗血小板治療需要嗎？理由,ASA的安全性和有效性已經(jīng)過百年證明 ASA已為超過3億人服用 ASA已成為治療動脈血栓病(AT)的金標準 約10%的病人不能耐受ASA（美國50000例CAD病人18%） 約8-38%的病人有ASA抵抗 對急性期患者，單用ASA作用較弱 不耐受患者 需要可替代ASA的抗血小板藥 急性期患者 需要可增強ASA的抗血小板藥,POPADAD:不支持ASA用于糖尿病CVD事件和死

7、亡的一級預(yù)防,Kaplan-Meier評估發(fā)現(xiàn)阿司匹林和非阿司匹林 治療組復合終點事件發(fā)生比例無顯著差異,Belch J. et al. BMJ,2008;337:a1840 doi:10.1136/bmj.a1840,復合終點事件：冠心病或卒中導致的死亡、非致死性MI或卒中，或因嚴重肢體缺血導致的踝關(guān)節(jié)以上部位的截肢，以及冠心病或卒中導致的死亡,復合終點事件：冠心病或卒中導致的死亡、非致死性MI或卒中，或因嚴重肢體缺血導致的踝關(guān)節(jié)以上部位的截肢，以及冠心病或卒中導致的死亡,ATC最新Meta分析結(jié)果：阿司匹林無論用于一級或二級預(yù)防， 降低嚴重血管事件發(fā)生率的同時增加顱外大出血的發(fā)生風險,La

8、ncet 2009; 373: 184960,阿司匹林的凈獲益？出血仍需關(guān)注,2009ESC公布最新研究：阿司匹林治療無癥狀性AS研究(Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis,AAA,166000例患者 （50-75歲,28980例無癥狀性動脈粥樣硬化患者,3350例 低ABI（0.95）的心腦血管高?；颊?入選期,篩查期,納入,隨機化,安慰劑 （N=1675,腸溶阿司匹林100mg （N=1675,平均隨訪8.2年,1998-2001年,ABI：踝臂指數(shù),主要終點： 首發(fā)致死性或非致死性冠脈事件或卒中或血運重建 次要終點： 所有血管事件：首發(fā)致死性或

9、非致死性冠脈事件或卒中或血運重 建的復合終點，心絞痛，間歇性跛行或TIA； 全因死亡,AAA研究證實： 阿司匹林不能降低無癥狀A(yù)S患者主要終點事件,Fowkes G. European Society of Cardiology 2009 Congress; August 30, 2009; Barcelona, Spain,AAA研究證實：阿司匹林治療組大出血風險更高,Fowkes G. European Society of Cardiology 2009 Congress; August 30, 2009; Barcelona, Spain,現(xiàn)有循證還不足以支持阿司匹林 應(yīng)用于心血管一級

10、預(yù)防,阿司匹林在有心血管疾病史的患者中二級預(yù)防的地位已確立。然而，阿司匹林在一級預(yù)防中作用的證據(jù)還較為有限，而且應(yīng)考慮并存的出血風險 POPADAD研究、J-PAD研究、ATT薈萃分析和AAA研究等現(xiàn)有循證證據(jù)不支持阿司匹林用于心血管一級預(yù)防，同時應(yīng)用關(guān)注其所導致的出血和消化道損傷風險。 應(yīng)用ABI評價社區(qū)人群心血管疾病風險，阿司匹林干預(yù)不能使高風險人群獲益?？梢钥紤]使用其他更強有力的抗血小板藥物，但應(yīng)注意在增加避免缺血性事件獲益的同時并不增加出血的風險。 正在進行的ASCEND、ARRIVE、ACCEPT-D研究將會進一步提供阿司匹林應(yīng)用于心血管一級預(yù)防的證據(jù),阿司匹林在心血管病二級預(yù)防中的

11、重要作用,抗栓臨床試驗協(xié)作組 Antithrombotic Trialists Collaboration,Lancet 2009; 373: 184960,NNT=67,氯吡格雷：藥代動力學特性,氯吡格雷是一個前體藥(自身沒有活性)； 85%在腸道被脂酶水解滅活，15%在肝臟轉(zhuǎn)化為活性代謝物，起主要催化作用是CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用； 血漿消除半衰期為8小時，活性代謝物半衰期為30分鐘 肝硬化病人血藥濃度明顯增高，但活性代謝產(chǎn)物濃度和抗血小板藥效與健康人相似,氯吡格雷：藥效動力學特性,活性代謝物與血小板P2Y12受體不可逆結(jié)合,使血小板永久失活 口

12、服后2小時起效，連續(xù)用藥3-7天達穩(wěn)態(tài)(聚集率抑制40-60%),停藥5天恢復 負荷量300mg快速起效 3小時內(nèi)達到全面抑制血小板聚集作用 女性作用弱于男性，腎功能障礙病人作用減弱,75mg氯吡格雷是動脈粥樣硬化血栓形成的適宜劑量,Boneu B, Destelle G (on behalf of CAPRIE study group). Platelet anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients. Thrombo 76(6): 939-943,300mg負荷量波立維在

13、3小時內(nèi)快速 達到全面抑制血小板聚集功能1,1. Data on file, Sanofi-Synthlabo, 1999, internal report PDY 3494,100,20,0,20,40,60,80,1.5,3,6,24,27,48,時間 (小時,Mean inhibition (,氯吡格雷,75 mg,氯吡格雷,300 mg,p 0.002 vs clopidogrel 75 mg,n = 20/group,健康受試者,CURRENT研究：中國28個中心，2017名患者參與,中心名稱 主要研究者 入選患者數(shù) 西安交通大學第一附屬醫(yī)院 袁祖貽 教授220 北京協(xié)和醫(yī)院 張抒揚

14、 教授211 首都醫(yī)科大學北京朝陽醫(yī)院 楊新春 教授204 遼寧省人民醫(yī)院 李占全 教授194 西京醫(yī)院 王海昌 教授143 阜外心血管病醫(yī)院 喬樹賓 教授127 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 李為民 教授90 廣東省人民醫(yī)院 陳紀言 教授90 湘雅醫(yī)院 楊天倫 教授85 復旦大學中山醫(yī)院 葛均波 教授80 南京大學附屬鼓樓醫(yī)院 徐標 教授 70 中國人民解放軍總醫(yī)院 陳韻岱 教授62 上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院 何奔 教授61 上海市第六人民醫(yī)院 魏盟 教授46 東南大學附屬中大醫(yī)院 馬根山 教授42,中心名稱 主要研究者 入選患者數(shù) 首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院 李田昌 教授33 首都醫(yī)科大學

15、附屬北京友誼醫(yī)院 李虹偉 教授32 沈陽軍區(qū)總院 韓雅玲 教授28 中國醫(yī)科大學第二醫(yī)院 孫英賢 教授27 浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院 傅國勝 教授27 浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院 王建安 教授23 首都醫(yī)科大學北京安貞醫(yī)院 呂樹錚 教授21 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 齊國先 教授21 北京軍區(qū)總醫(yī)院 王顯 教授20 中日友好醫(yī)院 柯元南 教授19 浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院 朱建華 教授18 武漢同濟醫(yī)院 汪道文 教授16 武漢協(xié)和醫(yī)院 廖玉華 教授7,特別感謝中國專家對CURRENT研究的支持,中國給CURRENT研究貢獻了10的患者,CURRENT OASIS 7: 擬行早期PCI介入

16、治療ACS患者中波立維和 阿司匹林最佳劑量的2X2 析因隨機化試驗,OASIS-7,Shamir R. Mehta on behalf of the CURRENT Investigators,聲明: CURRENT OASIS 7由賽諾菲-安萬特和百時美施貴寶資助。所有數(shù)據(jù)由McMaster 大學的PHRI的發(fā)起人獨立管理 ，試驗由專家組成的國際執(zhí)行委員會監(jiān)督,背 景,波立維 波立維300 mg 繼以75 mg /d降低所有ACS和PCI患者的主要心血管事件 現(xiàn)有的數(shù)據(jù)提示波立維負荷劑量和維持劑量加倍可產(chǎn)生更高和更快的抗血小板作用 阿司匹林 歐洲和北美的 ASA 使用劑量存在差異 目前尚無大

17、規(guī)模RCTs比較ASA高劑量 (300-325 mg) 與低劑量 (75-100)分別在接受PCI治療的ACS患者中療效,CURRENT/OASIS 7: 同一個臨床研究解決兩個關(guān)鍵問題,波立維高劑量 vs. 標準劑量: 療效 (預(yù)防缺血性事件) 安全性 (嚴重和其它大出血事件) ASA 高劑量* vs. 低劑量: 療效 (預(yù)防缺血性事件) 安全性 (嚴重和其它大出血事件,1. Mehta SR et al. Am Heart J 2008;156:10801088e1,在ACS患者（ST段抬高型或非ST段抬高型），計劃在72小時內(nèi)接受經(jīng)皮冠脈介入治療者，本研究將會同時比較1,ACS: 急性冠

18、脈綜合征* 高劑量 = 第一天ASA 300mg; 第230天 300325mg/day 低劑量 = 第一天ASA 300mg; 第230天75100mg/day,波立維劑量組1,所有患者同時接受開放標簽的阿司匹林治療,1. Mehta SR et al. Am Heart J 2008;156:10801088e1,療效終點1,一級療效終點: 30天時首次發(fā)生的心血管（CV）死亡、心梗（MI）、或卒中的聯(lián)合終點事件 二級療效終點: 首次發(fā)生的CV死亡、心梗、卒中或復發(fā)性缺血事件 30天時的單一療效終點: CV死亡, 全因死亡, MI, 圍手術(shù)期MI, 卒中 (缺血性、 出血性或原因不明類型)

19、, 再發(fā)缺血事件, 緊急血運重建和支架血栓形成。 以下僅適用于STEMI患者人群： 冠脈造影或出院時（無論何者在先）發(fā)現(xiàn)，梗塞(TIMI 0級或1級血流) vs. 開通 (TIMI2級或3級血流） 的梗死相關(guān)動脈比例,1. Mehta SR et al. Am Heart J 2008;156:10801088e1,安全性終點1,一級安全性終點: 30天內(nèi)發(fā)生的大出血 (i.e. 嚴重出血和其它大出血) 嚴重出血: 致命性出血 血紅蛋白下降5g/dl 導致低血壓需給升壓藥治療 需要外科手術(shù)干預(yù)止血 (除外受損血管的修復) 癥狀性顱內(nèi)出血 需輸血 4單位紅細胞或等量全血 其它大出血: 明顯致殘

20、眼底出血導致視覺受損 需要輸注2-3單位紅細胞或等量全血 同時也評估TIMI 大出血和輕微出血風險，以便同波立維的其它臨床研究之間比較安全性,1. Mehta SR et al. Am Heart J 2008;156:10801088e1,研究設(shè)計、流程和依從性,25,087例ACS患者 (UA/NSTEMI 70.8%, STEMI 29.2%) 擬行早期 (72 h) 介入治療 擬行PCI 缺血性ECG改變 (80.8%) 或心臟標記物 (42,PCI 17,232 (70,冠脈造影24,769 (99,非PCI 7,855 (30,無顯著. CAD 3,616,CABG 1,809,C

21、AD 2,430,首次癥狀發(fā)生后24小時內(nèi)隨機化入組 (2 X 2 析因): 波立維:劑量加倍 (600 mg，繼以150 mg/d x 7d ，隨后 75 mg/d) vs 標準劑量 (300 mg 繼以75 mg/d) ASA: 高劑量 (300-325 mg/d) vs 低劑量 (75-100 mg/d,有效性結(jié)局:30天時CV死亡, MI 或卒中 30天時支架內(nèi)血栓 安全性結(jié)局:出血 (CURRENT 定義的大/嚴重出血和TIMI大出血) 主要亞組: PCI v 非 PCI,最初7天內(nèi)波立維 (均值) 7d 7 d 2 d 7d,99.8%的患者完成隨訪,依從性,波立維:加倍劑量 vs

22、 標準劑量主要結(jié)局和各單一終點,天,累積危險比,0.0,0.004,0.008,0.012,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,波立維標準劑量,波立維加倍劑量,42% RRR,HR 0.58 95% CI 0.42-0.79 P=0.001,波立維加倍劑量 vs 標準劑量 確診的支架內(nèi)血栓形成 (冠脈造影證實,天,累積危險比,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,波立維： 加倍劑量 vs 標準劑量 主要結(jié)局: PCI 患者,波立維標準劑量,波立維加倍劑量,HR 0.85 95% CI 0.74-0.99

23、P=0.036,15% RRR,CV 死亡, MI 或卒中,4個組中確診的支架內(nèi)血栓形成 (冠脈造影證實,天,累積風險,0.0,0.004,0.008,0.012,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,波立維標準劑量, ASA低劑量,波立維標準劑量, ASA高劑量,波立維加倍劑量, ASA低劑量,波立維加倍劑量, ASA高劑量,波立維:加倍劑量 vs 標準劑量與ASA析因?qū)φ?ASA 劑量對比 主要結(jié)局和出血,ASA 各劑量組間無差異,消化道出血: 30 (0.24%) v 47 (0.38%), P=0.051,安全性結(jié)果,CURRENT出血定義：與CURE,TIMI相比

24、較,1. Mehta SR et al. Am Heart J 2008;156:10801088e1; 2. CURE Trial Investigators. N Engl J Med. 2001;345:494-502. 3. Chesebro JH et al. Circulation. 1987;76:142-154,波立維：加倍劑量 vs 標準劑量 出血（PCI人群,1顱內(nèi)出血, 血紅蛋白降低 5 g/dL (每輸注1U RBC 計算為血紅蛋白下降 1 g/dL) 或致死性 2嚴重出血 +致殘或眼內(nèi)出血或需要輸血 2-3 U 3致死性或血紅蛋白 5 g/dL, 明顯低血壓 + 升壓

25、劑/手術(shù), 顱內(nèi)出血或輸血 4 U,0.50,1.50,總體,NSTEMI/UA,STEMI,男性,女性,年齡 = 65 yrs,年齡 65 yrs,非糖尿病,糖尿病史,未使用GPIIb/IIIa,院內(nèi)用GPIIb,未使用PPI,使用PPI,非吸煙者,現(xiàn)行吸煙者,ASA低劑量,ASA高劑量,17232,10886,6346,13009,4223,10975,6257,13400,3831,12288,4936,7675,5557,10845,6380,8620,8612,4.5,4.2,5.0,4.1,5.8,3.0,7.1,4.2,5.6,3.9,6.0,3.8,5.7,4.9,3.8,4.

26、2,4.8,3.9,3.6,4.2,3.6,4.6,2.7,6.0,3.6,4.9,3.5,4.7,3.2,4.2,4.6,2.6,4.3,3.5,0.805,0.419,0.702,0.836,0.465,0.408,0.045,0.024,0.50,1.50,3.7,3.6,4.0,3.5,4.6,2.9,5.2,3.6,4.1,3.1,5.2,3.1,4.8,3.9,3.4,3.6,3.8,3.0,3.1,2.8,3.0,3.0,2.2,4.4,2.8,3.6,2.5,4.1,2.3,3.3,3.5,2.1,3.2,2.7,0.248,0.148,0.418,0.567,0.894,0.

27、613,0.050,0.191,CV 死亡, MI 或卒中,MI 或支架內(nèi)血栓,波立維：加倍劑量 vs 標準劑量PCI 亞組隊列,標準劑量 ,加倍劑量 ,標準劑量 ,加倍劑量,交互性P,交互性P,劑量加倍 更好,劑量加倍 更好,標準劑量 更好,標準劑量 更好,2N,結(jié)論:波立維劑量對比,波立維劑量加倍顯著地降低了PCI患者的支架血栓形成率和主要心血管事件率(CV 死亡, MI 或卒中)。 在未行 PCI的患者中, 波立維劑量加倍與標準劑量治療無顯著差異 (70% 無明顯的 CAD 或因CABG過早停用研究用藥）。 研究中 CURRENT定義的大出血略有增加，但TIMI 大出血、顱內(nèi)出血、致死性

28、出血或 CABG相關(guān)的出血發(fā)生率，在兩個劑量組間無顯著差異,結(jié)論:ASA 劑量對比,ASA 300-325 mg 和ASA 75-100 mg兩個劑量組的有效性或出血發(fā)生率無顯著差異,臨床意義,對于接受PCI治療的ACS患者，每1000人使用波立維加倍劑量(而非標準劑量)7天，可進一步預(yù)防6例心梗和7例支架血栓形成，僅增加3例嚴重出血，但不增加致死性出血、顱內(nèi)出血、CABG相關(guān)出血或TIMI大出血。 未行PCI治療的患者應(yīng)持續(xù)使用波立維標準劑量方案,2010年3月美國FDA關(guān)于波立維安全性警示,波立維主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板療效。 常規(guī)劑量的波立維在CYP2C

29、19弱代謝型患者，體內(nèi)活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降 弱代謝型的ACS或接受PCI治療的患者，常規(guī)劑量波立維治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升 CYP2C19基因型是可以檢測的，檢測結(jié)果可作為醫(yī)生調(diào)整治療策略的參考標準 對于CYP2C19弱代謝型患者，建議考慮調(diào)整治療方法或治療策略,美國FDA關(guān)于波立維安全性警示 中國相關(guān)情況,在慢代謝型患者標準劑量下波立維抗栓療效可能不充分，增加劑量（600mg負荷量/150mg每天維持量），可以獲得更高的血小板抑制反應(yīng)性，但是否帶來臨床獲益尚需進一步研究結(jié)果證實。 CYP2C19基因型存在種族差異，中國人的代謝型分布與白種人不同。 在中國，

30、CYP2C19基因型目前尚難作為常規(guī)臨床檢測，無法作為醫(yī)生選擇臨床治療策略的參考。 在取得進一步研究證據(jù)之前，醫(yī)生應(yīng)結(jié)合臨床實踐，繼續(xù)處方波立維作為缺血性卒中患者的二級預(yù)防長期抗栓用藥,氯吡格雷與PPI的相互作用,回顧性研究MEDCO：PPI聯(lián)合氯吡格雷治療，使心血管事件率升高,PPI s與氯吡格雷間的相互作用,2009年11月更新的FDA關(guān)鍵信息,不推薦任何情況下聯(lián)合服用氯吡格雷和奧美拉唑（同時服或間隔12小時服用均應(yīng)避免）。目前FDA還沒有足夠證據(jù)來闡明氯吡格雷和其它PPI間的相互作用。 接受氯吡格雷治療的患者，如果需要，可以選擇組胺H2受體拮抗劑如雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁用于抑酸治療

31、，但需禁用西米替?。ㄋ彩荂YP2C19抑制劑，干擾氯吡格雷抗血小板效應(yīng)）。 接受氯吡格雷治療的患者如果正在服用或準備開始服用奧美拉唑（包括OTC類藥物）時，需要向醫(yī)生咨詢，謹慎評估風險。 在取得全面研究證據(jù)之前，鑒于波立維預(yù)防血栓所致心血管或卒中事件的確切臨床獲益，醫(yī)生應(yīng)繼續(xù)處方波立維，患者應(yīng)持續(xù)應(yīng)用波立維,/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm1907

32、84.htm,2010年3月美國FDA最新波立維安全性警示通告：對波立維與PPI聯(lián)合用藥的警示同前,普拉格雷（Prasugrel,Wiviott SD et al NEJM 357: 2001, 2007,化合物結(jié)構(gòu)并無優(yōu)勢： 屬第三代噻吩吡啶類抗血小板藥； 需要在肝臟CYP輔助代謝下，轉(zhuǎn)變生成活性藥； 與血小板ADP受體結(jié)合不可逆 TRITON TIMI 38研究：與波立維相比，普拉格雷帶來了更強的抗血小板療效，同時也帶來了更高的出血風險 在一些特定人群如高齡（75歲）、低體重（60kg）和既往有腦卒中/TIA的患者，普拉格雷并不能帶來臨床凈獲益；而在真實世界上述高出血風險患者比例遠高于TR

33、ITON,0,5,10,15,0,30,60,90,180,270,360,450,危險比 0.81(0.730.90)P=0.0004,天,終點 (,12.1,9.9,危險比 1.32(1.031.68)P=0.03,1.8,2.4,138次 事件,35次事件,CV死亡、MI或卒中顯著減少被非CABG相關(guān)的TIMI嚴重出血明顯增加抵消,CV死亡 / MI / 卒中,非CABG相關(guān)的TIMI嚴重出血,NNT = 46,NNT = 167,Wiviott SD et al NEJM 357: 2001, 2007,氯吡格雷,氯吡格雷,普拉格雷,普拉格雷,安全性研究隊列：出血事件率顯著高于氯吡格雷

34、(N=13,457,ARD 0.6%HR 1.32P=0.03NNT=167,ARD 0.5%HR 1.52P=0.01,ARD 0.2%P=0.23,ARD 0%P=0.74,ARD 0.3%P=0.002,既往有卒中/TIA 病史的患者中發(fā)生腦內(nèi) 出血的例數(shù) (N=518,Wiviott SD et al NEJM 357: 2001, 2007,既往卒中/TIA的患者服用Prasugrel的臨床凈結(jié)果有害*，而年齡75歲和體重 60 kg的患者無臨床凈獲益,合計,60 kg,60 kg,75歲,75歲,否,是,0.5,1,2,有卒中/TIA病史,年齡,體重,危險 (,54,16,1,16

35、,3,14,13,危險比,Pint = 0.006,Pint = 0.18,Pint = 0.36,Wiviott SD et al NEJM 357: 2001, 2007,Prasugrel更優(yōu),氯吡格雷更優(yōu),75歲,75歲,60 kg,75歲,75歲,60 kg,60 kg,75歲,75歲,合計,60 kg,60 kg,75歲,75歲,全因死亡、MI、卒中和非CABG相關(guān)的TIMI嚴重出血的復合終點,1.Antman EM. Oral presentation at AHA 2007. Available at: . Accessed 17 December 20

36、08;2.GRACE databases (19992007). Data on file,TRITON-TIMI 38研究將許多出血風險較高的患者排除在外，因此在真實世界，上述高?；颊叩某鲅L險要遠遠大于該研究所觀察到的出血風險,年齡75或體重60kg,既往卒中/TIA,年齡75或體重60kg或既往卒中/TIA,TRITON,GRACE,需要更關(guān)注出血高危因素的患者,替格瑞洛,藥理學特性： 非噻吩吡啶類新一代抗血小板藥物 本身即活性化合物，無需CYP代謝，直接抑制P2Y12受體， 快速起效，與P2Y12受體結(jié)合為可逆性 療效的優(yōu)勢：PLATO研究結(jié)果表明替卡格雷降低ACS患者主要終點事件率優(yōu)

37、于氯吡格雷，且出血風險二者相當 不可忽視的副作用：PLATO研究發(fā)現(xiàn)明顯高于氯吡格雷 呼吸困難、心動過緩、高尿酸血癥、非CABG相關(guān)的大出血 爭議仍存： 出血定義的劃分、入排標準的限定？真實世界中出血比例更高？ b.i.d的服藥方式，患者依從性,坎格雷拉（Cangrelor,藥理學特性： 非噻吩吡啶類抗血小板藥物 本身即活性化合物，無需CYP代謝，直接抑制P2Y12受體， 靜脈給藥、給藥后幾分鐘內(nèi)迅速起效，與P2Y12受體結(jié)合為可逆性 血漿半衰期3-5min,停藥后60min之內(nèi)血小板聚集功能受抑可恢復 療效驗證：CHAMPIONPCI和CHAMPIONPLATFORM 兩項研究結(jié)果表明Can

38、grelor的抗血小板效果并不優(yōu)于氯吡格雷600mg，在擬行PCI治療的ACS患者，兩項研究均未達到一級終點（48h內(nèi)死亡/MI/缺血導致的血運重建）獲益的結(jié)果，2009年5月中期分析后研發(fā)公司決定終止病人入組，提前結(jié)束試驗； 出血：雖然輸血的發(fā)生率與氯吡格雷相當，但大出血發(fā)生率在Cangrelor組有顯著的升高（腹股溝血腫數(shù)升高）。 啟示：PCI圍手術(shù)期給負荷劑量氯吡格雷是經(jīng)得起推敲并再次得到驗證的治療,其它研發(fā)中的抗血小板藥物：應(yīng)用前景(,蛋白酶激活抑制劑（PAR1 antagonists） E5555 SCH530348 (II期臨床試驗：TRANSCENDENCE PCI) 血小板粘附

39、抑制劑 (Platelet adhesion antagonists)：抑制膠原蛋白誘導的血小板聚集 C1qTNF-related protein-1 DZ-697b 其它血栓素（Thromboxane）抑制劑 NCX4016 S18886 Ridogrel (II期臨床試驗，抗血小板治療以外的適應(yīng)證,ACS非血運重建患者的抗血小板治療中國專家共識 2009,ACS非血運重建患者抗血小板治療建議,抗血小板藥物及治療建議 阿司匹林 氯吡格雷 GPIIb/IIIa受體拮抗劑 關(guān)于抗血小板藥物“反應(yīng)的多樣性” 特殊人群的抗血小板治療 出血并發(fā)癥及處理 非血運重建治療ACS患者的長期抗血小板治療,潘生

40、丁,ASA,血管,紅細胞,血小板,抗血小板藥物及治療建議,抗血小板治療貫穿了冠心病治療始終 血小板活化是ACS發(fā)病機制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，斑塊破裂的急性期，以及防治粥樣硬化血栓形成的長期過程中均需要抗血小板 目前抗血小板治療主要包括三類: 水楊酸類-ASA 噻吩吡啶類抵克力得/氯吡格雷 GPb/a拮抗劑替羅非班,阿司匹林治療建議 (一,NSTE-ACS所有患者，應(yīng)盡早給予阿司匹林，負荷劑量150300mg，維持劑量為75100mg, 長期治療 ACS患者擬行CABG術(shù)前不建議停藥 STEMI患者無論是否接受纖溶治療，初診時阿司匹林150300mg嚼服，隨后每天75150mg長期治療,阿司匹林治療建議(

41、二,有出血危險因素的患者，選擇較低劑量阿司匹林(75mg-100mg/天) 不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考慮長期使用氯吡格雷75mg/d替代 因胃腸道出血而使用氯吡格雷替代阿司匹林時，應(yīng)同時給質(zhì)子泵抑制劑,氯吡格雷治療建議(一,NSTE-ACS患者,不準備進行早期（5天內(nèi)）診斷性冠脈造影或CABG術(shù)者，所有患者立即給予氯吡格雷負荷劑量300mg，繼之75mg/天。除非有出血的高風險，應(yīng)持續(xù)應(yīng)用12個月 STEMI患者,無論是否采用纖溶治療，應(yīng)給予首劑負荷劑量300mg（75歲以上和出血高危的患者不用負荷劑量）,繼之75mg/天，應(yīng)至少持續(xù)兩周14天，可考慮長期治療，如1年,氯吡格雷治療

42、建議(二,服用氯吡格雷患者，擬行擇期CABG術(shù)患者，建議術(shù)前停用氯吡格雷至少5天，最好7天，除非血運重建緊急程度大于出血危險 如果患者有長期抗凝治療的適應(yīng)證：如慢性房顫和房撲，左心室血栓，應(yīng)用華法林使INR控制在2-3，但此時聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和/或氯吡格雷會增加出血風險，應(yīng)該嚴密監(jiān)測。將INR調(diào)整在2-2.5，阿司匹林劑量建議為75mg，氯吡格雷劑量為75mg,GPIIb/IIIa受體拮抗劑治療建議,中高危NSTE-ACS患者(尤其TnT、ST或糖尿病)，可在氯吡格雷+ ASA基礎(chǔ)上，加用GPIIb/IIIa拮抗劑 不建議STEMI患者溶栓時聯(lián)合應(yīng)用GPIIb/IIIa受體拮抗劑，尤其是年齡大

43、于75歲的患者 GPIIb/IIIa拮抗劑應(yīng)在抗凝治療基礎(chǔ)上應(yīng)用(UFH或LMWH) 出血危險較高患者慎用或禁忌；若應(yīng)用GPIIb/IIIa受體拮抗劑，應(yīng)監(jiān)測血紅蛋白和血小板計數(shù),關(guān)于抗血小板藥物“反應(yīng)的多樣性,ASA抵抗”或“氯吡格雷抵抗”的說法是不準確的,其實是血小板對于抗血小板藥物反應(yīng)多樣性的體現(xiàn) 服用ASA和/或氯吡格雷的患者，均不需常規(guī)檢測血小板聚集抑制情況 服用ASA和/或氯吡格雷時不建議聯(lián)合NSAIDs 包括選擇性COX-2抑制劑和非選擇性NSAIDs 氯吡格雷可與所有的他汀合用,特殊人群的抗血小板治療 -老年人,治療決策需個體化 老年人同樣從ASA+氯吡格雷的治療方案中獲益 急

44、性期抗血小板藥物負荷劑量應(yīng)酌情降低或不用, ASA+氯吡格雷長期治療劑量無需改變，阿司匹林的劑量建議不要超過100mg,特殊人群的抗血小板治療-腎功能不全患者,是ACS預(yù)后不良的獨立危險因素 目前無證據(jù)顯示，對于腎功能不全患者需要調(diào)整阿司匹林及氯吡格雷的劑量 要正確評價腎功能，并據(jù)此調(diào)節(jié)GPIIb/IIIa受體拮抗劑的劑量。嚴重腎功能不全的患者（肌酐清除率30%）應(yīng)減量,特殊人群的抗血小板治療 -手術(shù)或有創(chuàng)操作時的處理,擇期手術(shù) 需平衡手術(shù)帶來出血和停藥后血栓事件風險,決定是否停用抗血小板治療 緊急手術(shù) 服阿司匹林和/或氯吡格雷的患者,需緊急進行外科手術(shù)或圍術(shù)期有威脅生命的出血風險時，建議輸血

45、小板或給予止血藥物，如氨甲環(huán)酸,出血并發(fā)癥及處理,出血帶來死亡，心肌梗塞和卒中的高風險 大出血的發(fā)生率與NSTE-ACS急性期的死亡率一樣高 預(yù)防出血與預(yù)防缺血事件同等重要，可以明顯減少死亡，心肌梗塞和卒中的風險 對出血風險的評價應(yīng)該成為治療決策的一個重要組成部分,AHA/ACC/ESC Guidelines for the Management of NSTE-ACS 2007,出血并發(fā)癥及處理,輕微出血者可以繼續(xù)服用抗栓藥物治療 嚴重出血者應(yīng)停用藥物治療并中和或逆轉(zhuǎn)抗栓作用 ASA和氯吡格雷均是不可逆的血小板聚集抑制劑，只有補充新鮮血小板才能緩慢逆轉(zhuǎn)。如果需要立即糾正抗血小板作用需要輸血小

46、板，建議劑量1-2個單位（機采血小板每200ml含2.51011血小板） 輸血適應(yīng)證：出血導致血流動力學異常（低血壓）或貧血。應(yīng)嚴格掌握輸血的適應(yīng)證，血液動力學穩(wěn)定、紅細胞壓積25%或HB80g/L ，可暫不輸血,出血并發(fā)癥及處理,血小板輸注 輸注禁忌： 血栓性血小板減少性紫癜（TTP） 肝素誘導血小板減少癥（HIT） 輸注效果：治療有效性最重要的指標是臨床效果。 輸注無效判定： 2次及2次以上輸血小板效果都不好,非血運重建治療的ACS患者 長期抗血小板治療,非血運重建ACS患者出院后，應(yīng)長期服用阿司匹林（75mg-150mg/天）和氯吡格雷（75mg/天），最好使用1年 高?；颊?，考慮長期強

47、化雙聯(lián)抗血小板治療 長期治療過程中持續(xù)評估患者缺血癥狀和出血危險,結(jié) 語(一,為了加強ACS患者的治療，改善患者預(yù)后，應(yīng)常規(guī)對患者進行危險分層，及時篩選高?；颊?對于高危患者，應(yīng)積極采取介入治療策略 對于低危和不適合血運重建患者，應(yīng)強化指南推薦的藥物治療，尤其是急性期和長期的抗血小板治療原則 氯吡格雷+ ASA的雙聯(lián)抗血小板治療是非血運重建ACS患者治療的基石,結(jié) 語(二,抗栓同時尤其要注意出血危險（如癥狀、體征）的評估和預(yù)防，尤其老年人和腎功能不全等特殊人群患者 出血問題上，強調(diào)以預(yù)防為主，防患于未然 盡管不同個體對抗血小板藥物的反應(yīng)存在差異，但是目前還不建議常規(guī)進行血小板活性檢測來決定是否

48、用藥或調(diào)整抗血小板藥物的劑量,2010年抗血小板熱點,1. ACTIVE-A研究：對于不能服用華法林的卒中高危房顫患者在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用氯吡格雷預(yù)防卒中的獲益與風險？醫(yī)學經(jīng)濟學如何？ 2. DES-PCI后雙聯(lián)抗血小板治療12月以上似無必要？ 3. 心肌梗死后合并心衰的患者，雙聯(lián)抗血小板治療對遠期預(yù)后的影響,房顫卒中高危 患者應(yīng)用氯吡 格雷ACTIVE-A 研究結(jié)果揭曉,1,NEJM文章： DES患者雙重 抗血小板治療 的合適時間,2,2010年抗血小板熱點,JACC文章： 心肌梗死后 合并心衰患者 服用氯吡格雷 對預(yù)后的影響,3,抗血小板看點一：ACTIVE A試驗,在不適合使用華法林的

49、房顫患者中隨機雙盲評價氯吡格雷加阿司匹林與單獨使用阿司匹林的試驗,在不適合口服抗凝藥（維生素K拮抗劑）治療的房顫患者，氯吡格雷75mg聯(lián)合阿司匹林將降低血管事件的風險，具有一定的安全性,ACTIVE A的假設(shè),所有患者均接受阿司匹林，推薦劑量為每日75-100 mg 患者以隨機雙盲的方式接受氯吡格雷每日75 mg 或相匹配的安慰劑,抗栓藥物用于房顫的進行中的RCT,ACTIVE,ACTIVE W : 開放性RCT, OAC 比 氯吡格雷 75 + ASA 75-100 ACTIVE A : 雙盲 RCT, ASA 75-100 比氯吡格雷 75 + ASA ACTIVE I : 厄貝沙坦比安慰

50、劑, 2x2 因素設(shè)計 高危房顫患者, 目標 14000例 主要終點 : 卒中, 心梗, 血管性死亡, 全身性栓塞,探索療效介于OAC和單用阿司匹林的抗血小板治療方案,總體研究設(shè)計: 3個試驗,確診AF + 1風險因素：年齡75，高血壓，曾患卒中/TIA，LVEF45，PAD，年齡5574 + CAD或糖尿病,部分析因設(shè)計,推薦： 氯吡格雷 75 mg QD ASA 75100 mg QD,7554名患者,9018名患者,ACTIVE W 氯吡格雷+ASA比OAC,ACTIVE A 氯吡格雷+ASA比ASA,ACTIVE I 沒有排除標準,ACTIVE I 厄貝沙坦比安慰劑,平均隨訪3.6年,

51、6707名患者,OAC禁忌癥或不愿意使用,The ACTIVE Steering Committee. Am Heart J 2006;151:1187-93,在ASA的基礎(chǔ)上加用波立維可以降低11%的主要血管事件（p=0.01）;減少28%的卒中相對風險 心梗的相對風險有降低的趨勢，RRR為22% (p=0.08)。非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞或血管性死亡沒有差異 顯著增加大出血(p0.001)。但出血性卒中或致命性出血風險沒有顯著增高（p=0.07） 波立維聯(lián)合ASA治療的病人盡早獲益. ACTIVE-A的經(jīng)濟學亞組研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在預(yù)防卒中方面效價比良好,1,2,3,4,ACTIVE A 研究結(jié)論,

52、The ACTIVE Investigators. N Engl J Med 2009;360,房顫卒中高危 患者應(yīng)用氯吡 格雷ACTIVE-A 研究結(jié)果揭曉,1,NEJM文章： DES患者雙重 抗血小板治療 的合適時間,2,2010年抗血小板熱點,JACC文章： 心肌梗死后 合并心衰患者 服用氯吡格雷 對預(yù)后的影響,3,抗血小板看點二: DES-PCI患者 DAT療程多長,ACC2010年會上，Dharam J Kumbhani博士公布了韓國的DES-LATE研究結(jié)果:該研究由兩個臨床試驗組成（REAL-LATE和ZEST-LATE) DES-LATE研究想回答的問題是：對DES-PCI患者

53、服用12個月以上的阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療（DAT）是否優(yōu)于單服用阿司匹林,研 究 結(jié) 果,本試驗中，所有患者在隨機分組前已經(jīng)服藥DAT至少12個月，再接受2年的抗血小板治療，一組繼續(xù)DAT2年，而另一組則停用氯吡格雷，但服用阿司匹林2年 研究者發(fā)現(xiàn)，兩組在終點事件的發(fā)生方面（包括支架內(nèi)血栓）并無顯著差別。如果以死亡、心梗和卒中的聯(lián)合終點來看，DAT組有不良的趨勢,回顧性研究，是由兩項研究合并而成。 排除了高危患者：DES-PCI后所有發(fā)生過心臟事件或出血的患者。對此類患者和其他的高?；颊呷缱笾鞲芍Ъ苤萌胝?，服用雙聯(lián)抗血小板治療的持續(xù)時間似乎應(yīng)該更長。 作者Park教授：“此項研究結(jié)果尚需要更大規(guī)模、隨機對照臨床試驗進一步隨訪證實,實驗設(shè)計