無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則

1、.無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則一、前言無源植入性醫(yī)療器械是由各種生物醫(yī)用材料加工而成的產(chǎn)品，且大多風(fēng)險高、生產(chǎn)工藝復(fù)雜，涉及多學(xué)科領(lǐng)域。該類醫(yī)療器械在注冊時需要提供較多的技術(shù)支持性資料。為了進(jìn)一步明確對無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料的要求，指導(dǎo)申請人/制造商對該類醫(yī)療器械的注冊申報資料進(jìn)行準(zhǔn)備，特制訂本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則系對無源植入性醫(yī)療器械的一般要求，除適用于一般意義上的無源植入性醫(yī)療器械外，還適用于與人體的骨、組織、組織液或血液接觸，且符合以下兩個條件或其中之一的醫(yī)療器械：一是接觸時間大于30天；二是由可吸收/可瀝濾材料制成。本指導(dǎo)原則未涉及動物源性醫(yī)療器械、含藥醫(yī)療器

2、械等產(chǎn)品的具體要求，對于這些產(chǎn)品注冊申報資料的撰寫，還需參見相關(guān)的指導(dǎo)原則。申請人/制造商應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。若不適用，應(yīng)詳細(xì)闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原則系對申請人/制造商和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也

3、將進(jìn)行適時的調(diào)整。精品.二、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊申報。三、基本要求（一）境內(nèi)無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料要求在按照境內(nèi)第三類、境外醫(yī)療器械注冊申報資料受理標(biāo)準(zhǔn)（國食藥監(jiān)械2005111號）對注冊申報資料形式要求的基礎(chǔ)上，建議申請人/制造商在產(chǎn)品技術(shù)報告、風(fēng)險分析報告等技術(shù)文件中附加目錄，并在正文中編寫頁碼；根據(jù)有關(guān)要求，申請人/制造商在注冊申報時除按要求提交其他注冊申報資料外，須同時提交兩份注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，建議將該兩份注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)獨立裝訂；涉及到的證明文件、試驗報告、參考文獻(xiàn)文本等可作為附件提交。1技術(shù)報告（1）國內(nèi)外同類產(chǎn)品動態(tài)分析，包括國內(nèi)外同類產(chǎn)品的上

4、市情況及與申報產(chǎn)品在工作原理、原材料、預(yù)期用途等方面的對比情況,以便于全面了解同類產(chǎn)品的國內(nèi)外發(fā)展?fàn)顩r。（2）對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應(yīng)提供該材料適于人體使用的相關(guān)研究資料。（3）產(chǎn)品分類與產(chǎn)品命名是生產(chǎn)者對產(chǎn)品的品種、型號、規(guī)格、基本參數(shù)和尺寸進(jìn)行科學(xué)的歸并和合理的分檔，使其最大限度地滿足用戶多種多樣的需要，也便于制造商組織生產(chǎn)，并作為設(shè)計和選用產(chǎn)品的依據(jù)。為了便于管理部門全面掌握上述情況，合理判斷產(chǎn)品分類和產(chǎn)品命名的科學(xué)性與規(guī)范性，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)報告中明確產(chǎn)品分類及產(chǎn)品名稱，并提供分類依據(jù)及產(chǎn)品名稱確定依據(jù)。精品.（4）植入人體的各種材料必須對人體是安全的，不能對人體組織、血液、免

5、疫等系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此，材料生物相容性的優(yōu)劣應(yīng)是無源植入性醫(yī)療器械研究設(shè)計中首先考慮的重要問題。建議制造商在注冊產(chǎn)品技術(shù)報告中提供有關(guān)技術(shù)資料，以便于管理部門全面掌握其對產(chǎn)品安全性進(jìn)行評價的情況。具體包括： 產(chǎn)品作用原理，預(yù)期與人體接觸的部位（組織）、接觸方式、作用時間（包括多量次產(chǎn)品的積累時間）；預(yù)期與人體最長接觸時間的確定依據(jù)及相關(guān)研究資料；明確是否含可降解材料，若含，則提供可降解材料的降解周期和降解產(chǎn)物的相關(guān)研究資料； 產(chǎn)品的所有組成材料（包括涂層、染料、黏合劑等）的基本信息,如:公認(rèn)的材料化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量、商品名/材料代號等，并提供所使用的原材料可用于生產(chǎn)醫(yī)療器

6、械的支持性資料；若產(chǎn)品供貨狀態(tài)是保存在液體中，則提供保存液體的詳細(xì)成分及含量信息，以及相關(guān)安全性評價資料； 產(chǎn)品性能、結(jié)構(gòu)（相應(yīng)圖示）與組成，應(yīng)提供產(chǎn)品設(shè)計文件及相關(guān)研究性資料或文獻(xiàn)資料；明確預(yù)期與人體接觸的組成部分和材料；明確產(chǎn)品型號、規(guī)格間的異同點； 產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，包括各種加工工藝（注明關(guān)鍵工藝）、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況等；提供產(chǎn)品加工工藝的確定依據(jù)以及涉及到的研究性資料、文獻(xiàn)資料等；精品. 對于使用前滅菌（消毒）的產(chǎn)品及可重復(fù)滅菌（消毒）的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品對推薦的滅菌（消毒）方法耐受性的支持性資料，及所推薦的滅菌（消毒）方法確定的依據(jù)。（5）產(chǎn)品有

7、效期（貨架壽命）確定依據(jù)。產(chǎn)品有效期的確定應(yīng)該建立在科學(xué)試驗的基礎(chǔ)上，如穩(wěn)定性試驗，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立產(chǎn)品的有效期。因此，生產(chǎn)者在申報產(chǎn)品注冊時應(yīng)提供產(chǎn)品有效期（包括產(chǎn)品性能穩(wěn)定性和無菌狀態(tài)持續(xù)性的保證期限）的驗證報告及內(nèi)包裝材料信息；若產(chǎn)品無有效期要求，也應(yīng)當(dāng)闡述無有效期要求的理由。（6）產(chǎn)品使用壽命的研究資料。（7）制造商認(rèn)為應(yīng)在技術(shù)報告中提交的證明產(chǎn)品安全有效所必需的其他資料。2風(fēng)險分析報告根據(jù)yy/t 0316醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用，制造商應(yīng)對產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過程、

8、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從能量危害（若涉及）、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害以及由功能失效、維護(hù)及老化引起的危害等方面進(jìn)行風(fēng)險分析，詳述所采取的風(fēng)險控制措施。3注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)（1）根據(jù)醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法（試行）的要求，注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的要求。在此基礎(chǔ)上, 制造商應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中技術(shù)要求及試驗方法均應(yīng)是已經(jīng)過驗證的。精品.（2）注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括正文和標(biāo)準(zhǔn)編制說明。標(biāo)準(zhǔn)編制說明應(yīng)包括下列內(nèi)容： 與人體接觸的材料是否已在臨床上應(yīng)用過，其安全性、可靠性是否得到證明； 引用或

9、參照的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和資料； 管理類別確定的依據(jù)； 產(chǎn)品概述及主要技術(shù)條款確定的依據(jù)； 其他需要說明的內(nèi)容。（3）注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中，應(yīng)明示產(chǎn)品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明確材料牌號；給出產(chǎn)品相應(yīng)結(jié)構(gòu)圖示、詳細(xì)的規(guī)格尺寸。（4）對于重新注冊產(chǎn)品的注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，若制造商在原注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上進(jìn)行了修訂，制造商在申報產(chǎn)品重新注冊時，應(yīng)同時提供標(biāo)準(zhǔn)修訂說明，在標(biāo)準(zhǔn)修訂說明中明確修訂的內(nèi)容及修訂依據(jù)。有些重新注冊產(chǎn)品，雖然產(chǎn)品設(shè)計和適用范圍均未發(fā)生改變，但由于國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)通過注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的引用而成為注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的組成部分，隨著這些國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的更新，其注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)亦應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的更新。（5）

10、申請人/制造商在申報過程中，按照補充資料通知單要求進(jìn)行補充資料時，若對注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容進(jìn)行了修訂并提供了新版的注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)同時提供說明標(biāo)準(zhǔn)變更前后對比情況的資料。 精品.4臨床試驗資料（1）根據(jù)醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定的要求提供臨床試驗資料。（2）臨床試驗方案 臨床試驗方案中應(yīng)明確療效評價指標(biāo)，且應(yīng)采用國際公認(rèn)的評價標(biāo)準(zhǔn)，如果無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)采用臨床常規(guī)療效評價標(biāo)準(zhǔn)。 臨床試驗方案中試驗樣本量的確定應(yīng)按照試驗?zāi)康摹⒃囼烆愋停▋?yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計學(xué)要求，并應(yīng)采用經(jīng)典的、公認(rèn)的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件（如：sas、spss、systat）。 為了保證得到科學(xué)、有效的療效評價，應(yīng)根

11、據(jù)情況設(shè)置合理對照。 為了保證臨床試驗的科學(xué)性，不建議采用文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對照。 試驗組和對照組應(yīng)采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，如為多中心臨床試驗，應(yīng)按統(tǒng)一的方案進(jìn)行試驗。 試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應(yīng)相同。（3）臨床試驗報告 臨床試驗報告應(yīng)與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格及所對應(yīng)的試驗病種和各個病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時間；試驗產(chǎn)品的臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌證與注意事項。臨床適用范圍/適應(yīng)證僅限于已進(jìn)行臨床試驗并得出具有統(tǒng)計學(xué)意義結(jié)論的范圍/病種。 臨床試驗報告應(yīng)明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統(tǒng)計。失訪病例

12、應(yīng)明確失訪原因。精品. 臨床試驗報告應(yīng)提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。 臨床試驗報告應(yīng)報告所有不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗器械的關(guān)系。對于所采取的措施應(yīng)予以明確。5產(chǎn)品說明書（1）根據(jù)醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定的要求提供產(chǎn)品說明書。（2）產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌證、注意事項應(yīng)與臨床試驗報告保持一致。（3）產(chǎn)品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等信息應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)報告所述一致。6質(zhì)量跟蹤報告（適用于重新注冊產(chǎn)品）（1）為全面了解已注冊產(chǎn)品臨床使用情況，建議制造商在質(zhì)量跟蹤報告中提供以下

13、信息：已注冊產(chǎn)品市場銷售情況，包括產(chǎn)品銷售量，如果產(chǎn)品型號間差異較大時,應(yīng)提供不同型號產(chǎn)品銷售情況；根據(jù)產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證詳述產(chǎn)品上市后臨床隨訪情況；詳述產(chǎn)品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對不良事件、投訴原因的分析與處理情況。（2）為了對重新注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學(xué)合理的評價，建議制造商詳細(xì)說明此次申請重新注冊產(chǎn)品與原注冊產(chǎn)品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：精品. 材料及材料供應(yīng)商 加工工藝 產(chǎn)品結(jié)構(gòu) 預(yù)期用途 包裝材料 滅菌方式若存在任何一種涉及產(chǎn)品的技術(shù)性變化，則制造商應(yīng)提交該變化是否會帶來新風(fēng)險的詳細(xì)論證與評價資料。7其他醫(yī)療器械產(chǎn)品名稱應(yīng)規(guī)范。通用名

14、稱可以已發(fā)布的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄中的產(chǎn)品名稱為依據(jù)。沒有國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄中無相應(yīng)產(chǎn)品名稱的產(chǎn)品，其命名應(yīng)以體現(xiàn)產(chǎn)品技術(shù)結(jié)構(gòu)特征、功能屬性為基本原則，并應(yīng)符合醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定中有關(guān)規(guī)定。通用名稱、商品名稱、型號、規(guī)格的命名不應(yīng)有重復(fù)之處，且申報資料中涉及產(chǎn)品名稱、商品名稱、型號、規(guī)格之處均應(yīng)保持一致。（二）境外無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料要求1技術(shù)支持資料（適用于首次注冊產(chǎn)品）為了對申請注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學(xué)合理的評價，依據(jù)技術(shù)審評的需要，建議申請人/制造商在無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品首次申請注冊時提供產(chǎn)品境外上

15、市批準(zhǔn)時要求提交的技術(shù)支持資料（內(nèi)容可參照境內(nèi)產(chǎn)品注冊申報資料中產(chǎn)品技術(shù)報告具體要求），作為境外上市批準(zhǔn)文件的附件。技術(shù)支持資料應(yīng)由境外產(chǎn)品制造商簽章。精品.2注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)（1）根據(jù)醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法（試行）的要求，注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的要求。在此基礎(chǔ)上, 制造商應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中技術(shù)要求及試驗方法均應(yīng)是已經(jīng)過驗證的。（2）注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括正文和標(biāo)準(zhǔn)編制說明。標(biāo)準(zhǔn)編制說明應(yīng)包括下列內(nèi)容： 與人體接觸的材料是否已在臨床上應(yīng)用過，其安全性、可靠性是否得到證明； 引用或參照的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和資料； 管理類別確定的依據(jù)

16、； 產(chǎn)品概述及主要技術(shù)條款確定的依據(jù)； 其他需要說明的內(nèi)容。（3）注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中，應(yīng)明示產(chǎn)品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明確材料牌號；給出產(chǎn)品相應(yīng)結(jié)構(gòu)圖示、詳細(xì)的規(guī)格尺寸。（4）對于重新注冊產(chǎn)品的注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，若制造商在原注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上進(jìn)行了修訂，制造商在申報產(chǎn)品重新注冊時，應(yīng)同時提供標(biāo)準(zhǔn)修訂說明，在標(biāo)準(zhǔn)修訂說明中明確修訂的內(nèi)容及修訂依據(jù)。精品.有些重新注冊產(chǎn)品，雖然產(chǎn)品設(shè)計和適用范圍均未發(fā)生改變，但由于國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)通過注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的引用而成為注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的組成部分，隨著這些國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的更新，其注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)亦應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的更新。（5）申請人/制造商在申報過程中，按照補充

17、資料通知單要求進(jìn)行補充資料時，若對注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容進(jìn)行了修訂并提供了新版的注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)同時提供說明標(biāo)準(zhǔn)變更前后對比情況的資料。3臨床試驗資料（1）申請注冊的境外產(chǎn)品需在國內(nèi)進(jìn)行臨床試驗時，應(yīng)當(dāng)按照醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定的要求提供臨床試驗資料。（2）臨床試驗方案 臨床試驗方案中應(yīng)明確療效評價指標(biāo)，且應(yīng)采用國際公認(rèn)的評價標(biāo)準(zhǔn)，如果無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)采用臨床常規(guī)療效評價標(biāo)準(zhǔn)。 臨床試驗方案中試驗樣本量的確定應(yīng)按照試驗?zāi)康?、試驗類型（?yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計學(xué)要求，并應(yīng)采用經(jīng)典的、公認(rèn)的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件（如：sas、spss、systat）。 為了保證得到科學(xué)、有效的療效評價，應(yīng)

18、根據(jù)情況設(shè)置合理對照。 為了保證臨床試驗的科學(xué)性，不建議采用文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對照。 試驗組和對照組應(yīng)采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，如為多中心臨床試驗，應(yīng)按統(tǒng)一的方案進(jìn)行試驗。精品. 試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應(yīng)相同。（3）臨床試驗報告 臨床試驗報告應(yīng)與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格及所對應(yīng)的試驗病種和各個病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時間；試驗產(chǎn)品的臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌證與注意事項。臨床適用范圍/適應(yīng)證僅限于已進(jìn)行臨床試驗并得出具有統(tǒng)計學(xué)意義結(jié)論的范圍/病種。 臨床試驗報告應(yīng)明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統(tǒng)計。

19、失訪病例應(yīng)明確失訪原因。 臨床試驗報告應(yīng)提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。 臨床試驗報告應(yīng)報告所有不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗器械的關(guān)系。對于所采取的措施應(yīng)予以明確。 4產(chǎn)品說明書（1）根據(jù)醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定的要求提供產(chǎn)品說明書。（2）產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌證、注意事項應(yīng)與臨床試驗報告保持一致。（3）產(chǎn)品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等信息應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)報告所述一致。5質(zhì)量跟蹤報告（適用于重新注冊產(chǎn)品）（1）為全面了解已注冊產(chǎn)品臨床使用情況，建議制造商在質(zhì)量跟蹤報告中提供

20、以下信息：已注冊產(chǎn)品市場銷售情況，包括產(chǎn)品銷售量，如果產(chǎn)品型號間差異較大時,應(yīng)提供不同型號產(chǎn)品銷售情況；根據(jù)產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證詳述產(chǎn)品上市后臨床隨訪情況；詳述產(chǎn)品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對不良事件、投訴原因的分析與處理情況。精品.（2）為了對重新注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學(xué)合理的評價，建議制造商詳細(xì)說明此次申請重新注冊產(chǎn)品與原注冊產(chǎn)品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面： 材料及材料供應(yīng)商 加工工藝 產(chǎn)品結(jié)構(gòu) 預(yù)期用途 包裝材料 滅菌方式若存在任何一種涉及產(chǎn)品的技術(shù)性變化，則制造商應(yīng)提交該變化是否會帶來新風(fēng)險的詳細(xì)論證與評價資料。6其他醫(yī)療器械產(chǎn)品名稱應(yīng)規(guī)范。通

21、用名稱可以已發(fā)布的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄中的產(chǎn)品名稱為依據(jù)。沒有國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄中無相應(yīng)產(chǎn)品名稱的產(chǎn)品，其命名應(yīng)以體現(xiàn)產(chǎn)品技術(shù)結(jié)構(gòu)特征、功能屬性為基本原則，并應(yīng)符合醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定中有關(guān)規(guī)定。通用名稱、商品名稱、型號、規(guī)格的命名不應(yīng)有重復(fù)之處，且申報資料中涉及產(chǎn)品名稱、商品名稱、型號、規(guī)格之處均應(yīng)保持一致。精品.四、名詞解釋植入性醫(yī)療器械(implantable medical device)：是指任何通過外科手術(shù)達(dá)到下列目的的醫(yī)療器械：全部或部分插入人體或自然腔道中，或為替代上表皮或眼表面;此類醫(yī)療器械，通過外科手段在術(shù)后置

22、留體內(nèi)30天以上，并只能通過內(nèi)科或外科手段取出。注：該定義不適用于有源植入性醫(yī)療器械。生物醫(yī)用材料，或稱生物材料（biomaterials）：是與人體相互作用，用以診斷、治療、修復(fù)或替換機(jī)體中的組織、器官或增進(jìn)其功能的材料；是與人類生命和健康密切相關(guān)的，對人體組織、血液不致產(chǎn)生不良反應(yīng)的材料。多中心臨床試驗：是指有多名研究者在不同的研究機(jī)構(gòu)內(nèi)參加并按同一試驗方案要求用相同的方法同步進(jìn)行的臨床試驗。五、參考文獻(xiàn)1醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例（中華人民共和國國務(wù)院令第276號），2000.1.42醫(yī)療器械注冊管理辦法（局令第16號），2004.8.93醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定（局令第5號），2004.1.17

23、4醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法（試行）（局令第31號），2002.1.45醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定（局令第10號），2004.7.8精品.6境內(nèi)第三類、境外醫(yī)療器械注冊申報資料受理標(biāo)準(zhǔn)（國食藥監(jiān)械2005111號）7俞耀庭主編，生物醫(yī)用材料，天津大學(xué)出版社，2000.128李玉寶主編，生物醫(yī)學(xué)材料，化學(xué)工業(yè)出版社，2003.89化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則（國食藥監(jiān)注2005106號），2005.3動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則一、前言本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)申請者/制造商對動物源性醫(yī)療器械的注冊申報資料進(jìn)行準(zhǔn)備。某些醫(yī)療器械可能含有動物來源的材料，這些材料是多種多樣的，可以構(gòu)成

24、該器械的主要部件（例如牛/豬源心臟瓣膜、羊腸縫合線、止血材料等）、涂層或者浸滲劑（例如肝素、明膠、膠原等），也可成為生產(chǎn)過程中所用的輔助材料（例如牛脂等）。動物組織及其衍生物的使用可能會比非動物來源的材料（例如金屬、塑料以及織物等）使醫(yī)療器械具有更好的性能，但是在另一方面，它們應(yīng)用到人體則又會增加病毒傳播和免疫原性等方面的安全風(fēng)險。因此，對于動物源性醫(yī)療器械安全性的評價，需要考慮比常規(guī)醫(yī)療器械更多方面的內(nèi)容。如果申請者/制造商在準(zhǔn)備醫(yī)療器械注冊申報資料時有這方面的考慮，將有助于更加充分、科學(xué)地評價醫(yī)療器械產(chǎn)品的風(fēng)險受益比，進(jìn)而提高產(chǎn)品注冊申報的效率。本指導(dǎo)原則是在注冊申報資料中有關(guān)的技術(shù)性文件

25、（技術(shù)報告、風(fēng)險分析報告、注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)品說明書）滿足一般性要求的基礎(chǔ)上，針對動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品的特點提出的需特別關(guān)注和增加論述的內(nèi)容要求。對于其他注冊申報資料的要求，申請者/制造商應(yīng)按照醫(yī)療器械注冊管理辦法的相關(guān)要求并參照醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定、醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法(試行)、醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定、關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關(guān)事宜的公告（國食藥監(jiān)械2006407號）、無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則等其他相關(guān)法規(guī)文件的要求。申請人/制造商應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。申請人/制造商還應(yīng)當(dāng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適

26、用。若不適用，應(yīng)詳細(xì)闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。精品.本指導(dǎo)原則是對申請人/制造商和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。二、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于全部或部分采用無生命動物組織制成的或取材于動物組織的醫(yī)療器械產(chǎn)品（體外診斷用醫(yī)療器械除外）的注冊申報。本指導(dǎo)原則同樣適用于采用動物組織衍生

27、物或由動物體自然獲取物質(zhì)（例如：牛奶、羊毛等）制成的醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報。精品.三、基本要求（一）動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料要求1境內(nèi)動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料在滿足一般性要求的基礎(chǔ)上，還應(yīng)增加下述內(nèi)容：（1）技術(shù)報告對于動物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加涉及控制病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風(fēng)險方面有關(guān)的技術(shù)內(nèi)容。鑒于不同種類和不同數(shù)量的病毒和傳染性病原體感染人體的概率不盡相同，而不同動物種類易感染病毒和傳染性病原體的種類和程度也千差萬別，因此動物種類的確定對于動物源性醫(yī)療器械的風(fēng)險起著重要作用。此外，動物的地理來源、年齡、取材部位的不同也直接影響著動物源性材料所具

28、有風(fēng)險的高低。對于感染病毒和傳染性病原體的風(fēng)險控制需至少從源頭控制和病毒滅活兩方面著手，僅依靠源頭控制或僅依靠病毒滅活都無法確保風(fēng)險降至最低。為確保風(fēng)險的可控性，企業(yè)需建立起一套追溯體系，以便在發(fā)現(xiàn)不良事件時能夠及時查出原因并采取措施以防止類似不良事件的再次發(fā)生。此外，定點飼養(yǎng)、定點采購、定點屠殺，以及根據(jù)國家相關(guān)規(guī)定進(jìn)行動物防疫、檢疫，都是降低病毒和傳染性病原體傳播風(fēng)險的必要手段。對于動物源性材料帶來的免疫原性風(fēng)險的降低，一般采用在生產(chǎn)工藝中降低其免疫原性的方法，包括脫細(xì)胞、去除雜蛋白，以及使蛋白質(zhì)變性等物理的和/或化學(xué)的處理步驟，生產(chǎn)企業(yè)需對其降低材料免疫原性的有效性進(jìn)行驗證。然而，這些處

29、理步驟以及滅活和去除病毒和或傳染性病原體的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能為代價的，生產(chǎn)企業(yè)需充分評估其對產(chǎn)品的不利影響，以保證產(chǎn)品最終能夠安全有效地使用。精品.因此，產(chǎn)品技術(shù)報告至少應(yīng)增加以下內(nèi)容： 動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的具體描述； 對于常規(guī)定點飼養(yǎng)的動物種類，提供與動物定點飼養(yǎng)單位簽訂的長期供貨協(xié)議及飼養(yǎng)單位的資質(zhì)證明；如果涉及中間商，應(yīng)提供所有中間商的有關(guān)供貨協(xié)議及資質(zhì)證明； 對于常規(guī)定點屠宰的動物種類，提供制造商與屠宰單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明； 對所執(zhí)行的檢疫標(biāo)準(zhǔn)的描述，以及所取材動物的檢疫/防疫證明性資料,一般包括動物檢疫合格證、

30、動物防疫合格證、對動物進(jìn)行防疫接種的獸醫(yī)衛(wèi)生合格證等； 制造商對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少應(yīng)包括：該產(chǎn)品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標(biāo)識、動物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾；注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。 對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料（具體內(nèi)容可參見本章第（二）節(jié)）； 對清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)與驗證性實驗數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。（2）風(fēng)險分析報告精品.對于動物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加對病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性

31、風(fēng)險的分析、控制以及殘余風(fēng)險的分析。鑒于使用動物源性材料所帶來的潛在風(fēng)險，申請者/制造商需具體說明在所申報的醫(yī)療器械中使用動物源性材料同使用非動物源性材料相比具有哪些優(yōu)勢，以便充分評價使用動物源性材料的風(fēng)險/受益比。對于不同的動物源性醫(yī)療器械，其免疫原性風(fēng)險也會因取材動物的種類、取材部位的不同而不同，因此需在充分分析免疫原性風(fēng)險的基礎(chǔ)上再對其進(jìn)行有效地控制。對感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析需包括動物的飼養(yǎng)、運輸、屠宰，動物源性材料的取材、加工處理，以及動物源性醫(yī)療器械在人體的使用等各個環(huán)節(jié)。因此，產(chǎn)品風(fēng)險分析報告應(yīng)至少增加以下內(nèi)容： 使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其他

32、材料替代，以及動物源性材料與其他材料的比較分析； 對動物在飼養(yǎng)過程中可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析（包括飼養(yǎng)方式、飼養(yǎng)條件、飼料種類、防疫情況、運輸?shù)确矫妫┖拖鄳?yīng)的控制措施； 對取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施； 對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施； 對產(chǎn)品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施。 精品.（3）注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)作為產(chǎn)品的重要技術(shù)信息，所取材動物的種類和部位應(yīng)在注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中予以明確。當(dāng)產(chǎn)品的免疫原性風(fēng)險很大程度上取決于

33、生產(chǎn)過程控制時，應(yīng)在注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中制定出產(chǎn)品免疫原性或相關(guān)性能的控制指標(biāo)。這些控制指標(biāo)可能是通過生物化學(xué)方法測定的免疫學(xué)指標(biāo)，也可能是通過物理的或化學(xué)的方法測定的能夠間接地反映產(chǎn)品免疫原性可得到有效控制的產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)（例如殘留細(xì)胞數(shù)量、雜蛋白含量等）。注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的編制說明中應(yīng)給出制定這些具體指標(biāo)及檢測方法的科學(xué)依據(jù)以證明產(chǎn)品的免疫原性可控制在可接受范圍。（4）產(chǎn)品說明書出于對患者知情權(quán)的考慮，應(yīng)在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。2境外動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料境外動物源性醫(yī)療器械應(yīng)用于人體的風(fēng)險同境內(nèi)動物源性醫(yī)療器械一致，因此新增的技術(shù)內(nèi)容可參照境內(nèi)動物源性醫(yī)療器械，但

34、鑒于不同原產(chǎn)國對于動物源性醫(yī)療器械的管理方式不同，導(dǎo)致相關(guān)技術(shù)資料的格式不盡相同，因此對技術(shù)資料的格式和編排順序可以不遵循本指導(dǎo)原則，但對技術(shù)內(nèi)容應(yīng)全部涵蓋，若有不適用的條款應(yīng)逐條闡述不適用的理由及科學(xué)依據(jù)。（1）動物源安全性技術(shù)資料精品.這一部分的資料可參照境內(nèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)報告和風(fēng)險分析報告的內(nèi)容，至少應(yīng)包括： 使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其他材料替代，以及動物源性材料與其他材料的比較分析； 對所取材動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的具體描述； 對飼養(yǎng)、取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施（若附有

35、國外官方或第三方出具的證明性文件，應(yīng)提交原件或公證件），以及對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施；注：該項內(nèi)容可按照iso 22442提供。 對產(chǎn)品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施，以及清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)與驗證性實驗數(shù)據(jù)或相關(guān)資料； 對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料（具體內(nèi)容可參見本章第（二）節(jié)）； 制造商對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少應(yīng)包括：該產(chǎn)品所用動物的地理來源、取材部位、動

36、物的可追溯性標(biāo)識、動物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾。精品.注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。（2）注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)在注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)明確所取材動物的種類和部位。必要時，在注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)制定出產(chǎn)品免疫原性或相關(guān)性能的控制指標(biāo)，并在標(biāo)準(zhǔn)編制說明中給出這些具體指標(biāo)及檢測方法制定的科學(xué)依據(jù)。（3）產(chǎn)品說明書出于對患者知情權(quán)的考慮，應(yīng)在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。（二）病毒滅活有效性驗證資料為了提高動物源性醫(yī)療器械的安全性，生產(chǎn)過程中需有特定的滅活和去除病毒和或傳染性病原體工藝。因此，在境內(nèi)和境外動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料中需增加對生產(chǎn)

37、過程中滅活和去除病毒和或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。對這些工藝的去除/滅活病毒有效性的驗證，應(yīng)至少遵循以下原則：1指示病毒的選擇首先，需要選擇與生產(chǎn)過程中采用的原材料可能含有病毒種類的相關(guān)病毒，不能用相關(guān)病毒的，要選擇與其理化性質(zhì)盡可能相似的指示病毒；第二，所選擇的病毒理化性質(zhì)應(yīng)有代表性（病毒大小、核酸類型以及有無包膜），其中至少應(yīng)包括一種對物理和/或化學(xué)處理有明顯抗性的病毒；第三，指示病毒滴度需要盡可能高（病毒滴度一般需106/ml）。精品.表1列舉了已用于病毒清除研究的病毒。這些病毒根據(jù)生產(chǎn)工藝研究情況，對物理和/或化學(xué)處理具有不同的耐受性。病毒的耐受性與特定的處

38、理方式有關(guān)，只有在了解病毒生物特性和生產(chǎn)工藝特定情況下才能使用這些病毒，而且實際結(jié)果會隨著處理情況的變化而變化。表1 已用于病毒清除研究的病毒舉例病毒科屬天然宿主基因組囊膜大小(nm）形狀耐受性小囊狀口腔炎病毒彈狀病毒水泡性病毒馬牛rna有70175子彈狀低副流感病毒副粘屬副粘液病毒多種rna有100-200多面體/球形低鼠白血病病毒（mulv）逆轉(zhuǎn)錄c型腫瘤病毒小鼠rna有80-110球形低辛德比斯病毒外衣阿爾發(fā)病毒人rna有6070球形低牛濾過性腹瀉病毒（bvdv）黃熱疫瘟病毒牛rna有5070多面體/球形低偽狂犬病毒皰疹病毒水痘病毒豬dna有120-200球形中脊髓灰質(zhì)炎薩賓1型病毒微小rna病毒腸道病毒人rna無25-30二十面體中腦心肌炎病毒（emc）微小rna病毒心病毒小鼠rna無25-30二十面體中呼腸病毒3呼腸正呼腸病毒各種rna無60-80球形中sv40乳多孔多瘤病毒猴dna無40-50二十面體很高人類免疫缺陷病毒逆轉(zhuǎn)錄lentivirus人rna有80-100球形低甲型肝炎病毒picorna肝病毒人rna無25-30二十面體高細(xì)小病毒(犬、豬)細(xì)