內(nèi)科學(xué)：肝硬化

1、肝硬化肝硬化 Hepatic Cirrhosis 概述概述 各種慢性肝病發(fā)展的晚期階段 病理特征：肝組織彌漫性纖維化、 假小葉和再生結(jié)節(jié)形成 臨床上以肝功能損害和門脈高壓為 主要表現(xiàn) 晚期各種嚴(yán)重并發(fā)癥 流行病學(xué)流行病學(xué) 世界性疾病，所有種族均可罹患 人類主要死因之一 發(fā)病率：男:女約為3.68:1 發(fā)病高峰年齡在3548歲 病因病因 病毒性肝炎：60-80%，乙肝、丙肝 慢性酒精中毒：15% 膽汁淤積 循環(huán)障礙：肝靜脈，下腔靜脈，心 包炎，心功能不全 工業(yè)毒藥或藥物 病因病因 自身免疫性肝炎 遺傳代謝性疾?。恒~代謝紊亂， 血色病，抗胰蛋白酶缺乏 寄生蟲感染 營養(yǎng)障礙 隱源性肝硬化：5-10%

2、 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 肝細(xì)胞變形壞死，肝小葉纖維支架塌陷 形成不規(guī)則結(jié)節(jié)狀肝細(xì)胞（再生結(jié)節(jié)） 大量纖維結(jié)締組織增生，形成假小葉 肝內(nèi)非正常血管增殖，血循環(huán)紊亂 導(dǎo)致門脈高壓 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 肝星狀細(xì)胞肝星狀細(xì)胞 炎癥等因素炎癥等因素 轉(zhuǎn)化生長因子轉(zhuǎn)化生長因子 血小板衍生生長因子血小板衍生生長因子 細(xì)胞外基質(zhì)增加細(xì)胞外基質(zhì)增加 型膠原型膠原 纖維連接蛋白纖維連接蛋白 層粘連蛋白層粘連蛋白 蛋白多糖蛋白多糖 膠原沉積在膠原沉積在 Disse間隙間隙 肝竇內(nèi)皮細(xì)胞肝竇內(nèi)皮細(xì)胞 下基底膜形成下基底膜形成 肝竇毛細(xì)肝竇毛細(xì) 血管化血管化 肝細(xì)胞合成肝細(xì)胞合成 功能障礙功能障礙 肝細(xì)胞壞死肝細(xì)胞壞死 門靜

3、脈高壓 肝竇毛細(xì)血管化、肝纖維化及再生結(jié)節(jié)對 肝竇及肝靜脈的壓迫導(dǎo)致門靜脈阻力升高 是門靜脈高壓的起始動(dòng)因 肝功能減退及各種因素導(dǎo)致多種血管活性 因子失調(diào)，形成心輸出量增加、低外周血 管阻力的高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，內(nèi)臟充血，門 靜脈血流量增加是維持和加重門靜脈高壓 的重要因素 門靜脈高壓 根據(jù)導(dǎo)致門靜脈血流阻力上升的部位 竇前性 （血吸蟲性肝硬化） 竇性 最常見 竇后性 （Budd-Chiari綜合征） 根據(jù)肝臟病變部位 肝前、肝內(nèi)、肝后 肝纖維化可逆轉(zhuǎn)？肝纖維化可逆轉(zhuǎn)？ 長期以來認(rèn)為慢乙肝進(jìn)展導(dǎo)致的肝臟纖 維化和肝硬化不可逆轉(zhuǎn)。-Gut, 2000;46:443-446 最近研究表明，抗病毒治療有

4、助于改善 肝臟組織學(xué)，包括肝纖維化的逆轉(zhuǎn)。- Gastroenterology, 2002;122:1303- 1313 病理病理 外觀：外觀：質(zhì)地變硬，重量減輕，早期腫大，晚期縮 ??；外觀棕黃色或灰褐色，表面有彌漫性大小不 等的結(jié)節(jié)和塌陷區(qū)，邊緣薄而硬；切面見肝正常 結(jié)構(gòu)消失。 組織學(xué)：組織學(xué)：小葉結(jié)構(gòu)消失，假小葉形成，內(nèi)含二三 個(gè)中央靜脈，肝細(xì)胞排列和血竇分布不規(guī)則。 形態(tài)學(xué)：形態(tài)學(xué)：小結(jié)節(jié)性：結(jié)節(jié)（1cm）假小葉大小 一致；大結(jié)節(jié)性：大結(jié)節(jié)性肝硬化（結(jié)節(jié)13cm） 假小葉大小不一；混合性。 病理病理 病理病理 病理病理 病理病理 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-代償期代償期 起病隱匿，病程發(fā)展緩慢，病

5、情較輕；少 數(shù)大片壞死者，進(jìn)展迅速，3-6個(gè)月即進(jìn) 展為肝硬化。 癥狀較輕，無特異性；乏力、食欲減退、 消化不良、腹瀉等；肝正?；蚰[大，質(zhì)地 偏硬，脾輕中度腫大；肝功能正?；蜉p度 異常。 失代償期失代償期-肝功能減退肝功能減退 1.1. 消化吸收不良消化吸收不良：食欲不振、惡心、腹脹、厭 食、腹瀉等。胃腸道淤血、消化吸收障礙、 腸道菌群失調(diào) 2.2. 營養(yǎng)不良營養(yǎng)不良：消瘦、乏力精神不振等 3.3. 黃疸黃疸 4.4. 出血傾向和貧血出血傾向和貧血：凝血因子減少、血小板減 少、毛細(xì)血管脆性增加 5.5. 不規(guī)則低熱不規(guī)則低熱 6.6. 低白蛋白血癥低白蛋白血癥 失代償期失代償期-肝功能減退肝功

6、能減退 7.7. 內(nèi)分泌紊亂內(nèi)分泌紊亂 性激素代謝：雌激素增加，雄激素減少。性 欲減退、男性第二性征退化、女性月經(jīng)失調(diào)、 不孕；肝掌、蜘蛛痣 腎上腺皮質(zhì)激素：促黑激素增加，肝病面容 抗利尿激素：水鈉潴留，腹水形成 甲狀腺激素：總T3、游離T3降低，游離T4正 ?；蛟黾樱瑖?yán)重者T4降低 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-肝病面容肝病面容 面頰瘦 削，面 色灰褐, 面部可 有褐色 色素沉 著，有 時(shí)可見 蜘蛛痣 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-肝掌肝掌 手掌大魚際、小雨際和指端腹側(cè)部位有紅斑手掌大魚際、小雨際和指端腹側(cè)部位有紅斑 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-蜘蛛痣蜘蛛痣 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-蜘蛛痣蜘蛛痣 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-乳房發(fā)育乳房發(fā)育

7、 機(jī)制：門脈系統(tǒng)阻力增加和門脈 血流量增多 脾大 側(cè)支循環(huán)建立和開放 腹水 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-門脈高壓門脈高壓 胃左靜脈 胃右靜脈 胃短靜脈 食管胃底靜脈 脾靜脈脾臟 副臍靜脈 腹壁淺靜脈 腹壁下靜脈 胸副腹壁脈 胸廓內(nèi)靜脈 腸系膜上靜脈 腸系膜下靜脈 直腸上靜脈 直腸中靜脈 直腸下靜脈 直腸靜脈叢 門 靜 脈 門脈系統(tǒng)血流門脈系統(tǒng)血流 門脈系統(tǒng)血流門脈系統(tǒng)血流 1.1. 食管胃底靜脈食管胃底靜脈：胃冠狀靜脈與食管靜脈、 奇靜脈 2.2. 腹壁靜脈曲張腹壁靜脈曲張 3.3. 痔靜脈曲張痔靜脈曲張：直腸上靜脈與髂內(nèi)靜脈 4.4. 腹膜后吻合支曲張腹膜后吻合支曲張：腹膜后門靜脈與下腔 靜脈Retz

8、ius靜脈 5.5. 脾腎分流脾腎分流：脾靜脈、胃靜脈與左腎靜脈 門脈高壓門脈高壓-側(cè)枝循環(huán)開放側(cè)枝循環(huán)開放 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-食管靜脈曲張食管靜脈曲張 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-腹壁靜脈曲張腹壁靜脈曲張 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-腹壁靜脈曲張腹壁靜脈曲張 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-痔靜脈曲張痔靜脈曲張 門脈高壓門脈高壓-腹水的形成機(jī)制腹水的形成機(jī)制 腹水腹水 門靜脈門靜脈 壓力增壓力增 加加 低蛋白低蛋白 血癥血癥 淋巴液生 成增加 繼發(fā)性醛 固酮增多 抗利尿激 素分泌增 多 有效循環(huán) 血容量不 足 小動(dòng)脈小動(dòng)脈 小靜脈小靜脈 血漿膠體滲透壓血漿膠體滲透壓 3.72KPa 組織間靜水壓組織間靜水壓 -0.87KPa

9、 組織間膠滲壓組織間膠滲壓 0.67KPa 組織液生成的有效濾過壓組織液生成的有效濾過壓 有效流體靜壓有效流體靜壓- 有效膠體滲透壓有效膠體滲透壓 3.2 kPa 3.05kPa 0.15 kPa 淋巴管淋巴管 Pcap 2. 33kPa 病理生理學(xué)病理生理學(xué) Pathophysiology 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-腹水腹水 脾靜脈回流受阻-淤血性腫大-脾 纖維組織增生 腸道抗原物質(zhì)進(jìn)入脾-單核巨噬細(xì) 胞增生-脾亢、脾大 脾功能亢進(jìn)-外周血三系減少-貧 血、出血、感染 門脈高壓門脈高壓-脾大及脾亢脾大及脾亢 Complication 1.Upper gastrointestinal bleeding

10、 最常見 突發(fā)大量嘔血、黑便，失血性休克 食管胃底靜脈曲張破裂、消化性潰 瘍、門脈高壓性胃病 內(nèi)鏡 Complication 2.膽石癥膽石癥 膽汁酸減少 庫普弗細(xì)胞減少，細(xì)胞免疫功能低 下，膽道感染 慢性溶血，膽紅素產(chǎn)生 雌激素增加，抵抗CCK作用，膽囊 收縮無力 Complication 3.感染感染 機(jī)制：腸道細(xì)菌移位及進(jìn)入血循環(huán)；肝本 身是免疫器官；脾功能亢進(jìn)；糖代謝 異常及糖尿病 自發(fā)性腹膜炎 膽道感染 肺部、腸道、尿路感染 Complication 4.門靜脈血栓形成或海綿樣變門靜脈血栓形成或海綿樣變 門靜脈主干、腸系膜上靜脈、腸系膜下 靜脈、脾靜脈 劇烈腹痛、腹脹、血便、休克，脾

11、臟迅 速增大和腹水迅速增加。 門靜脈海綿樣變：門靜脈周圍形成細(xì)小 迂曲的血管；門靜脈炎，肝門周圍纖維 組織炎，血栓形成，腫瘤侵犯等有關(guān)。 Complication 5. 肝性腦病：肝性腦?。鹤顕?yán)重并發(fā)癥，最常 見死因 6. 原發(fā)性肝癌原發(fā)性肝癌：肝腫大、血性腹水、 血AFP升高、CT 7.7. 電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂：低鈉血 癥，低鉀、低氯、代謝性堿中毒 Complication 8.Hepatopulmonary syndrome 三聯(lián)征：嚴(yán)重肝病、肺血管擴(kuò)張、 動(dòng)脈血氧合功能障礙 肝硬化伴呼吸困難、發(fā)紺、杵狀指 PaO210KPa CT血管造影可顯示肺內(nèi)血管擴(kuò)張 Comp

12、lication 9.9.肝腎綜合征：肝腎綜合征： 定義：定義：嚴(yán)重肝功能受損時(shí)，無病理解剖依據(jù)的腎衰竭 特征：特征：嚴(yán)重的肝病，自發(fā)性少尿或多尿，進(jìn)行性氮質(zhì)血癥， 稀釋性低血鈉和低尿鈉。腎臟無嚴(yán)重病理改變 誘因：誘因：大量放腹水、上消化道出血、感染 診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)：肝硬化合并腹水；急進(jìn)型血肌酐：2倍/2周 或226mol/L，緩進(jìn)型血肌酐133mol/L；停用利尿 劑2天并白蛋白擴(kuò)容，血肌酐沒有改善；近期無使用腎 毒性藥物或擴(kuò)血管藥物；排除腎實(shí)質(zhì)性疾病。 治療：治療：去除誘因、控制輸液量、擴(kuò)容+利尿、特立加壓素、 擴(kuò)容+奧曲肽、肝移植 實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查 1.1.血

13、常規(guī)：血常規(guī)：代償期基本正常；失代償 期出現(xiàn)貧血，脾亢時(shí)三系減少。 2.2.尿常規(guī)：尿常規(guī)：基本正常，黃疸時(shí)出現(xiàn)膽 紅素。 3.3.糞常規(guī)：糞常規(guī)：隱血陽性。 實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查 4.4. 肝功能：肝功能： 血清酶學(xué)：ALT、AST、GGT、ALP升高。 蛋白代謝：白蛋白下降、白球比例倒置， 蛋白電泳以球蛋白升高為主。 凝血功能：PT延長，不能為注射維生素 k糾正。 膽紅素代謝：膽紅素升高，結(jié)合與非結(jié) 合膽紅素均升高。 其他：肝纖維化指標(biāo)升高、膽固醇下降 5.5.血清免疫學(xué)檢查：血清免疫學(xué)檢查： 乙丙病毒血清學(xué) 甲胎蛋白 自身免疫血清學(xué) 6.6.影像學(xué)影像學(xué) X線：造影食

14、管胃底靜脈曲張 B超：能發(fā)現(xiàn)肝硬化，但不能作為依據(jù)；腹水； 門脈高壓，門靜脈主干13mm，脾靜脈8mm CT和MRI：肝硬化、肝癌 7.Endoscopy：the cause of bleeding 實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查 8.8.肝穿刺活檢肝穿刺活檢 9.9.腹腔鏡腹腔鏡 10.10. 腹水：腹水：腹水常規(guī)、病理、ADA、LDH、 蛋白、細(xì)菌性培養(yǎng)。漏出性；合并腹 水感染滲漏之間；肝癌滲出性。 11.11. 門靜脈壓力測定：門靜脈壓力測定：肝靜脈壓力梯度， 反映門靜脈壓力，10mmHg，為門脈 高壓。 實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查實(shí)驗(yàn)室檢查

15、和其他檢查 1 1 正常、正常、2 2 慢性肝炎、慢性肝炎、3 3 肝硬化肝硬化 實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查 Diagnosis 病毒性肝炎病史，長期飲酒史 肝功能減退和門脈高壓的表現(xiàn) 肝功能試驗(yàn)：白蛋白下降，膽紅素升 高，凝血時(shí)間延長 B超或CT提示肝硬化，內(nèi)鏡提示食管 胃底靜脈曲張 肝活檢見假小葉金標(biāo)準(zhǔn) Child-pugh分級

16、分級 項(xiàng) 目 分 數(shù) 123 肝性腦病肝性腦病無- 腹水腹水無易消退難消退 膽紅素膽紅素3434-5151 白蛋白白蛋白3528-3528 PTPT1415-1718 根據(jù)5項(xiàng)的總分判斷分級：A級6分，B級79分，C級10分 鑒別診斷鑒別診斷 與表現(xiàn)為肝大疾病的鑒別：如慢性肝炎、原發(fā)性 肝癌、血吸血病、代謝病等。 與引起腹水和腹部脹大的疾病鑒別：如結(jié)核性腹 膜炎、縮窄性心包炎、慢性腎小球腎炎。 肝硬化并發(fā)癥的鑒別診斷 上消化道出血：消化性潰瘍、糜爛性胃炎、胃癌等 肝性腦病：低血糖、尿毒癥、糖尿病酮癥酸中毒等 肝腎綜合征：慢性腎小球腎炎、急性腎小管壞死等 Treatment 無特效治療無特效治療

17、，關(guān)鍵在于早診斷， 針對病因治療，阻止肝硬化進(jìn)一 步發(fā)展，后期治療并發(fā)癥，晚期 肝移植 Treatment-保護(hù)和改善肝功能保護(hù)和改善肝功能 1.1. 去除或減輕病因去除或減輕病因 抗HBV治療 代償期指征：HBeAg陽性，HBV-DNA105； HBeAG陰性， HBV-DNA104 失代償期指征： HBV-DNA陽性，ALT正?；蛏?拉米夫定、阿德福韋、干擾素；只能延緩疾病 進(jìn)展，不能改變終末期肝硬化的結(jié)局 失代償期，干擾素禁用 Treatment-保護(hù)和改善肝功能保護(hù)和改善肝功能 1.1. 去除或減輕病因去除或減輕病因 抗HCV治療 適用于肝功能代償?shù)母斡不?聚乙二醇干擾素+利巴韋林

18、普通干擾素+利巴韋林 不能耐受利巴韋林，單用聚乙二醇干擾素 肝功能失代償期的肝硬化：肝移植 Treatment-保護(hù)和改善肝功能保護(hù)和改善肝功能 2.2. 慎用肝損害藥物慎用肝損害藥物 3.3. 維護(hù)腸內(nèi)營養(yǎng)維護(hù)腸內(nèi)營養(yǎng) 足夠碳水化合物 盡量腸內(nèi)營養(yǎng) 維生素及促消化酶 肝衰竭或肝性腦?。合拗频鞍罪嬍?4.4. 保護(hù)肝細(xì)胞保護(hù)肝細(xì)胞 Treatment門脈高壓門脈高壓 1. Ascites 限制鈉、水的攝入 利尿劑 提高血漿膠體滲透壓 放腹水加輸注白蛋白 腹水濃縮回輸 腹腔-頸靜脈引流（Le Veen引流法） 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS） (refractory ascites) 使用最大劑量利尿劑(螺內(nèi)酯400mg/d加上 呋塞米160mg/d)而腹水仍無減退?；蚶?劑使用雖未達(dá)最大劑量，腹水無減退且