抗凝血藥物現(xiàn)狀及其研發(fā)動態(tài)

1、抗凝血藥物現(xiàn)狀及其研發(fā)動態(tài) 中圖分類號：r973.2文獻標識碼：a文章編號：10061533(2009)08-0379-02 血栓形成，即局部血液凝塊形成，是導致心肌梗死和中風等動脈疾病以及靜脈血栓栓塞性疾病(包括深部靜脈血栓形成和肺栓塞)發(fā)生和患者死亡的主要原因。其中靜脈血栓栓塞為繼心肌梗死和中風后的第三大心血管疾病死因，并是導致腫瘤患者死亡的主要原因之一。 抗血栓形成藥物可按作用機制分為抗凝血藥物、抗血小板藥物和直接溶血栓藥物等，臨床上均能用于預防和治療血栓形成(表1)。其中抗凝血藥物靶向血凝級聯(lián)，通常用于短期治療動脈和靜脈系統(tǒng)的血栓形成相關(guān)疾病，最廣泛用途是預防心房纖維性顫動患者中風(表

2、1)。 1現(xiàn)有抗凝血藥物 半個多世紀來，抗凝血藥物主要由維生素k拮抗劑和肝素類物質(zhì)組成。其中華法林(warfarin)能夠抑制某些凝血因子的維生素k依賴性激活，是現(xiàn)處方量最大的抗凝血藥物，且至今仍是臨床上唯一一個口服有效的維生素k拮抗劑和唯一一個獲準長期應用的抗凝血藥物。臨床研究證實，華法林能夠減少心房纖維性顫動患者64的中風發(fā)生率。不過，盡管高度有效，但華法林也會帶來嚴重甚至致死性的出血風險。此外，因藥動學的個體差異性大且易受到飲食的影響，藥物相互作用又很復雜，故華法林在臨床實踐中難以最優(yōu)劑量用藥。2008年，各種通用名維生素k拮抗劑的全球銷售額超過7億美元。 肝素類物質(zhì)通過與各種血凝級聯(lián)相

3、關(guān)因子相互作用產(chǎn)生抗凝血效應，臨床上主要用于短期預防血栓形成。由于需注射用藥，肝素類物質(zhì)還常被限用于住院患者或短期(42 wk)預防靜脈血栓栓塞性事件。肝素類物質(zhì)可進一步分為未分餾肝素類物質(zhì)和低分子量肝素類物質(zhì)兩類，其中在使用未分餾肝素類物質(zhì)時必須給予治療監(jiān)測和劑量調(diào)整。未分餾肝素類物質(zhì)會使約3的患者發(fā)生肝素誘導的血小板減少癥(能致血栓形成并提高死亡率)，但低分子量肝素類物質(zhì)的此副反應發(fā)生率要低得多。目前，處方量最大的低分子量肝素類物質(zhì)是sanofiaventis公司的依諾肝素(enoxaparinlovenox)。該藥不僅已成為最常用來預防靜脈血栓栓塞的藥物，且也常被用于治療急性冠脈綜合征。

4、依諾肝素是目前市場上銷售額最高的抗凝血藥物，2008年的全球銷售額接近40億美元。不過，在未來5年內(nèi)，隨著通用名藥競爭和新型口服抗凝血藥物的上市，預計依諾肝素的市場份額將會下降。 鑒于市場機會較大和現(xiàn)有藥物各有缺陷，制藥公司對新型抗凝血藥物研究與開發(fā)的關(guān)注和投入已明顯加大。當然，這些抗凝血新藥的療效應至少相當于現(xiàn)有藥物，但安全性必須得到改善，特別是需降低出血風險，同時給藥方案簡便(如能口服等)。 2直接凝血酶抑制劑 凝血酶亦稱a因子，因會催化產(chǎn)生纖維蛋白并涉及其它凝血相關(guān)反應，所以是一非常合理的抗血栓形成治療靶的。 現(xiàn)在市場上的腸胃外用直接凝血酶抑制劑主要用于經(jīng)皮冠脈干預術(shù)后患者以及已發(fā)生肝素

5、誘導血小板減少癥或具此嚴重副反應風險的患者。在美國，憑藉優(yōu)異的安全性和療效，medicines公司的比伐盧定(bivalimdinangiomax)已成為最常用于經(jīng)皮冠脈干預術(shù)后患者的抗凝血藥物。臨床研究證實，與聯(lián)用一種肝素類物質(zhì)和一種血小板糖蛋白biia抑制劑相比，使用比伐盧定治療能夠減少59的嚴重出血和47的1年死亡風險。比伐盧定的專利將于2010年期滿，預計此后該商標名藥的市場份額將會受到通用名藥的競爭而有所下降。 astrazeneca公司的西美加曲(ximelagatra_nexanta)曾是全球范圍內(nèi)獲準上市的第一個口服直接凝血酶抑制劑。但后因發(fā)現(xiàn)其存在肝毒性，所以于2006年退出

6、了市場。2008年，boehringer ingelheim公司開發(fā)的第二個口服直接凝血酶抑制劑達比加曲(dabigatranpradaxa)先后在歐盟和加拿大獲得批準，用于預防關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者的靜脈血栓栓塞。達比加曲也將在2009年內(nèi)向美國fda提出新藥申請。需指出的是，達比加曲(包括任一口服抗凝血藥物)的最大市場機會在于用于預防心房纖維性顫動患者中風這一用途。事實上，達比加曲在心房纖維性顫動患者中進行的期試驗即將完成，估計2009年中期后可獲最終研究結(jié)果?？紤]到達比加曲具有較大的開發(fā)領先優(yōu)勢(較競爭者領先約3年時間)，故今后有望在預防心房纖維性顫動患者中風方面占據(jù)主導地位，進而終結(jié)“華法林

7、時代”并迅速成長成為一個“巨型炸彈”型藥物(年銷售額超過10億美元)。 3xa因子抑制劑 xa因子是一種凝血酶形成所必需的凝血因子。目前，有數(shù)個口服xa因子抑制劑已進入臨床開發(fā)后期階段，其中包括bayer和johnsonjohnson兩公司的列伐沙班(dvawxabanxarelto)、bristolmyers squibb和pfizer兩公司的阿匹沙班(apixaban)以及第一三共公司的依多沙班(edoxaban)等。 列伐沙班已于2008年先后在歐盟和加拿大獲得批準，用于預防關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞。期臨床研究證實，與依諾肝素相比，列伐沙班能夠顯著降低關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者的靜脈血栓栓塞、肺栓

8、塞和全原因死亡發(fā)生率(依諾肝素和列伐沙班兩組分別降低9.6和18.9)，同時不會增加出血風險。列伐沙班也已向美國fda提出了用于此適應證的新藥申請，且現(xiàn)還在進行用于心房纖維性顫動患者中風預防的期試驗。 阿匹沙班原計劃于2009年提出用于預防整形術(shù)后靜脈血栓栓塞的新藥申請。不過，由于在一項代號為advance1的重要試驗中沒有達到療效至少相當于依諾肝素這一主要終點，上述計劃已不可能實現(xiàn)。盡管遭遇此挫折，但阿匹沙班現(xiàn)仍在進行用于預防整形術(shù)后靜脈血栓栓塞的另兩項臨床研究(即advance2和advance3這兩試驗)。除此之外，阿匹沙班目前也在進行用于預防心房纖維性顫動患者中風的期試驗以及用于急性冠脈綜合征患者的期研究。 第一三共公司的依多沙班的開發(fā)策略與列伐沙班和阿匹沙班有所不同，其始終將獲準用于預防心房纖維性顫動患者中風這一最具市場機會的適應證作為該藥的首要研究目標，2008年年底已開始進行一項用于此用途的關(guān)鍵期臨床計劃。當然，依多沙班今后肯定亦會再進行用于預防靜脈血栓栓塞和治療急性冠脈綜合征的相關(guān)研究。 4市場展望 預計全球抗凝血藥物市場將從2008年的約62億美元增長至2014年的近91億