藥物化學(xué)專業(yè)選修課

1、 抗抗 生生 素素小組成員：田金寶，李瑞，劉瓊，邱成祺，小組成員：田金寶，李瑞，劉瓊，邱成祺，宋新文，唐杰，吳穩(wěn)智，鄒能，祖大訪，宋新文，唐杰，吳穩(wěn)智，鄒能，祖大訪，胡施穎胡施穎抗生素的概述抗生素的概述 主講人主講人 ：田金寶：田金寶 定義1歷史2來源3作用機理4分類5抗生素（抗生素（antibiotics）的定義）的定義 抗生素（抗生素（antibiotics）是由微生物（包）是由微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）或高等動植物括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）或高等動植物在在 生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類次級代謝產(chǎn)物，能干擾或其它活性的一類次級代謝產(chǎn)物，

2、能干擾其他生活細(xì)胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)。其他生活細(xì)胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)。抗生素的歷史抗生素的歷史探索探索公元前公元前1550年，古埃及有醫(yī)生用豬油調(diào)蜂蜜來敷貼，然后用年，古埃及有醫(yī)生用豬油調(diào)蜂蜜來敷貼，然后用麻布包扎因外傷感染而發(fā)炎紅腫的疾病。但當(dāng)時并不知道這麻布包扎因外傷感染而發(fā)炎紅腫的疾病。但當(dāng)時并不知道這么做的醫(yī)學(xué)意義在于抑菌。么做的醫(yī)學(xué)意義在于抑菌。1867年，英格蘭外科醫(yī)生李斯特首創(chuàng)石炭酸（化學(xué)名為年，英格蘭外科醫(yī)生李斯特首創(chuàng)石炭酸（化學(xué)名為“苯苯酚酚”）消毒法，使手術(shù)后感染的死亡率由）消毒法，使手術(shù)后感染的死亡率由60%下降到了下降到了15%。抗生素的發(fā)現(xiàn)抗生素的發(fā)現(xiàn) 1929年英國

3、細(xì)菌學(xué)家年英國細(xì)菌學(xué)家弗萊弗萊明明在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)細(xì)菌時，在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)細(xì)菌時，發(fā)現(xiàn)從空氣中偶然落在培發(fā)現(xiàn)從空氣中偶然落在培養(yǎng)基上的青霉菌長出的菌養(yǎng)基上的青霉菌長出的菌落周圍沒有細(xì)菌生長。他落周圍沒有細(xì)菌生長。他認(rèn)為是青霉菌產(chǎn)生了某種認(rèn)為是青霉菌產(chǎn)生了某種化學(xué)物質(zhì)，分泌到培養(yǎng)基化學(xué)物質(zhì)，分泌到培養(yǎng)基里抑制了細(xì)菌的生長。這里抑制了細(xì)菌的生長。這種化學(xué)物質(zhì)便是最先發(fā)現(xiàn)種化學(xué)物質(zhì)便是最先發(fā)現(xiàn)的抗生素的抗生素青霉素。青霉素。 1947年，美國微生物年，美國微生物學(xué)家學(xué)家瓦克斯曼瓦克斯曼又在放又在放線菌中發(fā)現(xiàn)、并且制線菌中發(fā)現(xiàn)、并且制成了治療結(jié)核病的鏈成了治療結(jié)核病的鏈霉素。霉素。淘菌時代淘菌時代金霉素金

4、霉素(1947年年)、氯霉素、氯霉素(1948年年)、土霉素、土霉素(1950年年)、制霉菌素、制霉菌素(1950年年)、紅、紅霉素霉素(1952年年)、卡那霉素、卡那霉素(1958年年)等都是在這期間發(fā)現(xiàn)的。這一時期，抗生素等都是在這期間發(fā)現(xiàn)的。這一時期，抗生素研究也進入了有目的、有計劃、系統(tǒng)化的階段，還建立了大規(guī)模的抗菌素制藥研究也進入了有目的、有計劃、系統(tǒng)化的階段，還建立了大規(guī)模的抗菌素制藥工業(yè)。工業(yè)。1936年，磺胺的臨床應(yīng)用開創(chuàng)了現(xiàn)代抗微生物化療的新紀(jì)元。年，磺胺的臨床應(yīng)用開創(chuàng)了現(xiàn)代抗微生物化療的新紀(jì)元。1941年，猶太裔德國人錢恩與來自澳大利亞、在牛津大學(xué)做訪問學(xué)者的弗洛里年，猶太

5、裔德國人錢恩與來自澳大利亞、在牛津大學(xué)做訪問學(xué)者的弗洛里合作，成功分離出了青霉素。合作，成功分離出了青霉素。1944年，青霉素首次在美國生產(chǎn)出來。人們把青霉素同原子彈、雷達并列為第年，青霉素首次在美國生產(chǎn)出來。人們把青霉素同原子彈、雷達并列為第二次世界大戰(zhàn)中的三大發(fā)明。二次世界大戰(zhàn)中的三大發(fā)明。1944年，新澤西大學(xué)分離出來第二種抗生素鏈霉素，有效治愈了另一種傳染?。耗辏聺晌鞔髮W(xué)分離出來第二種抗生素鏈霉素，有效治愈了另一種傳染病：結(jié)核。結(jié)核。1947年，出現(xiàn)氯霉素，它主要針對痢疾、炭疽病菌，治療輕度感染。年，出現(xiàn)氯霉素，它主要針對痢疾、炭疽病菌，治療輕度感染。1948年，出現(xiàn)最早的廣譜抗生素

6、年，出現(xiàn)最早的廣譜抗生素四環(huán)素。在當(dāng)時看來，它能夠在還未確診四環(huán)素。在當(dāng)時看來，它能夠在還未確診的情況下有效地使用。的情況下有效地使用。1956年，禮來公司發(fā)明了萬古霉素，被稱為抗生素的最后武器。年，禮來公司發(fā)明了萬古霉素，被稱為抗生素的最后武器。發(fā)展放緩發(fā)展放緩1958年，希恩合成了年，希恩合成了6-氨基青霉烷酸，開辟了生產(chǎn)半合成青霉素的道路。氨基青霉烷酸，開辟了生產(chǎn)半合成青霉素的道路。 進入進入20世紀(jì)世紀(jì)60年代后，人們從自然界中尋找新的抗生素的速度明顯放慢，年代后，人們從自然界中尋找新的抗生素的速度明顯放慢，取而代之的是半合成抗生素的出現(xiàn)。取而代之的是半合成抗生素的出現(xiàn)。黃金時期黃金時

7、期20世紀(jì)世紀(jì)50年代至年代至70年代，是抗生素開發(fā)的黃金時期，新上市的抗生素逐年代，是抗生素開發(fā)的黃金時期，新上市的抗生素逐年增多。年增多。1971年至年至1975年達到頂峰，年達到頂峰，5年間共有年間共有52種新抗生素問世。種新抗生素問世。再次放緩再次放緩20世紀(jì)世紀(jì)80年代開始，每年新上市的抗生素逐年遞減。年代開始，每年新上市的抗生素逐年遞減。1996年至年至2000年年的的5年中，只開發(fā)出年中，只開發(fā)出6種新抗生素。種新抗生素。1980年，代喹諾酮類藥物出現(xiàn)。和其他抗菌藥不同，它們破壞細(xì)菌染色年，代喹諾酮類藥物出現(xiàn)。和其他抗菌藥不同，它們破壞細(xì)菌染色體，不受基因交換耐藥性的影響。體，不

8、受基因交換耐藥性的影響。1990年，年，Monaghan等將這類微生物產(chǎn)生的活性物質(zhì)，命名為生物藥物等將這類微生物產(chǎn)生的活性物質(zhì)，命名為生物藥物素。素。2003年全球僅一個新產(chǎn)品年全球僅一個新產(chǎn)品達托霉素上市。達托霉素上市?？股氐膩碓纯股氐膩碓?由微生物（包括細(xì)菌、真由微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）產(chǎn)生、能菌、放線菌屬）產(chǎn)生、能抑制或殺滅其他微生物的抑制或殺滅其他微生物的物質(zhì)。物質(zhì)。 抗生素分為抗生素分為天然品天然品和和人工人工合成品合成品，前者由微生物產(chǎn)，前者由微生物產(chǎn)生，后者是對天然抗生素生，后者是對天然抗生素進行結(jié)構(gòu)改造獲得的部分進行結(jié)構(gòu)改造獲得的部分合成產(chǎn)品。合成產(chǎn)品。 現(xiàn)在臨

9、床上普遍使用的有現(xiàn)在臨床上普遍使用的有四環(huán)素類抗生素，頭孢菌四環(huán)素類抗生素，頭孢菌素類抗生素，青霉素類抗素類抗生素，青霉素類抗生素，利福霉素類抗生素。生素，利福霉素類抗生素。目前使用最高端的是萬古目前使用最高端的是萬古霉素。霉素。抗生素的用途抗生素的用途 抗生素以前被稱為抗生素以前被稱為抗菌素抗菌素，事實上它不僅能殺滅，事實上它不僅能殺滅細(xì)菌而且對霉菌、支原體、衣原體、螺旋體、立細(xì)菌而且對霉菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次氏體等其它致病微生物也有良好的抑制和殺克次氏體等其它致病微生物也有良好的抑制和殺滅作用，近年來通常將抗菌素改稱為抗生素。抗滅作用，近年來通常將抗菌素改稱為抗生素?？股乜梢?/p>

10、是某些微生物生長繁殖過程中產(chǎn)生的一生素可以是某些微生物生長繁殖過程中產(chǎn)生的一種物質(zhì)，用于治病的抗生素除由此直接提取外；種物質(zhì)，用于治病的抗生素除由此直接提取外；還有完全用人工合成或部分人工合成的。通俗地還有完全用人工合成或部分人工合成的。通俗地講，抗生素就是用于治療各種非病毒感染的藥物。講，抗生素就是用于治療各種非病毒感染的藥物。 但是在臨床使用中已經(jīng)顯現(xiàn)了許多副作用。但是在臨床使用中已經(jīng)顯現(xiàn)了許多副作用?？股貧⒕饔弥饕锌股貧⒕饔弥饕? 4種機制種機制： 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 與細(xì)胞膜相互作用與細(xì)胞膜相互作用 干擾蛋白質(zhì)的合成干擾蛋白質(zhì)的合成 抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)

11、制抑制抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制抑制 抑制細(xì)胞壁的合成抑制細(xì)胞壁的合成 抑制細(xì)胞壁的合成會導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞破裂死亡，以這種方式抑制細(xì)胞壁的合成會導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞破裂死亡，以這種方式作用的作用的抗菌藥物抗菌藥物包括包括青霉素青霉素類和類和頭孢菌素類頭孢菌素類，哺乳動物的，哺乳動物的細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，不受這些藥物的影響。細(xì)菌的細(xì)胞壁主細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，不受這些藥物的影響。細(xì)菌的細(xì)胞壁主要是肽聚糖，而合成肽鏈的細(xì)胞器為核糖體，核糖體是細(xì)要是肽聚糖，而合成肽鏈的細(xì)胞器為核糖體，核糖體是細(xì)菌的唯一細(xì)胞器。菌的唯一細(xì)胞器。 但是使用頻繁會導(dǎo)致細(xì)菌的抗藥性增但是使用頻繁會導(dǎo)致細(xì)菌的抗藥性增強。強。 這一作用的達成依賴于細(xì)菌細(xì)

12、胞壁的一種蛋白，通常稱為這一作用的達成依賴于細(xì)菌細(xì)胞壁的一種蛋白，通常稱為青霉素結(jié)合蛋白（青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），），內(nèi)酰胺類抗生素能和這種內(nèi)酰胺類抗生素能和這種蛋白結(jié)合從而抑制細(xì)胞壁的合成，所以蛋白結(jié)合從而抑制細(xì)胞壁的合成，所以PBPs也是這類藥也是這類藥物的作用靶點。物的作用靶點。與細(xì)胞膜相互作用與細(xì)胞膜相互作用 一些抗菌素與細(xì)胞的細(xì)胞膜相互作用而影響膜的滲透性，一些抗菌素與細(xì)胞的細(xì)胞膜相互作用而影響膜的滲透性，這對細(xì)胞具有致命的作用。以這種方式作用的抗生素有這對細(xì)胞具有致命的作用。以這種方式作用的抗生素有多多粘菌素粘菌素和和短桿菌素短桿菌素。干擾蛋白質(zhì)的合成干擾蛋白質(zhì)的合成 干擾蛋白

13、質(zhì)的合成意味著細(xì)胞存活所必需的酶不能被合成。干擾蛋白質(zhì)的合成意味著細(xì)胞存活所必需的酶不能被合成。干擾干擾蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)合成的抗生素包括福霉素（的抗生素包括福霉素（放線菌放線菌素素）類、）類、氨氨基糖苷類基糖苷類、四環(huán)素四環(huán)素類和類和氯霉素氯霉素。抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制 抑制核酸的功能阻止了細(xì)胞分裂和抑制核酸的功能阻止了細(xì)胞分裂和/或所需酶的合成。以或所需酶的合成。以這種方式作用的抗生素包括這種方式作用的抗生素包括萘啶酸萘啶酸和二氯基吖啶。和二氯基吖啶。 抗生素的分類抗生素的分類抗生素抗生素-內(nèi)酰內(nèi)酰胺類抗胺類抗生素生素四環(huán)素四環(huán)素類抗生類抗生素素氨基糖氨基糖苷類抗苷類抗生素

14、生素大環(huán)內(nèi)大環(huán)內(nèi)酯類抗酯類抗生素生素氯霉素氯霉素類抗生類抗生素素 -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 青霉素類青霉素類主講人：宋新文主講人：宋新文-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素定義定義：指化學(xué)結(jié)構(gòu)中有指化學(xué)結(jié)構(gòu)中有-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素。-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺類抗生素類抗生素青霉素青霉素頭孢菌素頭孢菌素類類其他其他 -內(nèi)內(nèi)酰胺類抗酰胺類抗生素生素青霉素類青霉素類的基本結(jié)構(gòu)的基本結(jié)構(gòu)為為6-氨基青氨基青霉烷酸霉烷酸 頭孢菌素頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu)的基本結(jié)構(gòu)為為7-氨基頭氨基頭孢烷酸孢烷酸青霉素類青霉素類一、結(jié)構(gòu)和分類一、結(jié)構(gòu)和分類 基本母核：基本母核：6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-

15、APA） 分類：分類： 1、天然品：芐青霉素、天然品：芐青霉素 2、半合成品：耐酸類、耐酸耐酶類、廣譜類、廣、半合成品：耐酸類、耐酸耐酶類、廣譜類、廣譜抗綠膿桿菌類、主抗譜抗綠膿桿菌類、主抗G-菌類。菌類。二、天然青霉素二、天然青霉素 青霉素青霉素G（penicillin G，芐青霉素），芐青霉素）【理化性質(zhì)】【理化性質(zhì)】 為一種不穩(wěn)定的有機酸，常用其鈉鹽火鉀鹽。其晶粉較穩(wěn)為一種不穩(wěn)定的有機酸，常用其鈉鹽火鉀鹽。其晶粉較穩(wěn)定，易溶于水。其水溶液極不穩(wěn)定，遇酸、堿、重金屬、定，易溶于水。其水溶液極不穩(wěn)定，遇酸、堿、重金屬、熱、酶均易破壞，在室溫下熱、酶均易破壞，在室溫下24小時即活性大部分喪失小

16、時即活性大部分喪失【體內(nèi)過程】【體內(nèi)過程】 吸收：口服無效；肌肉注射吸收快且安全吸收：口服無效；肌肉注射吸收快且安全 【分布】【分布】 血漿蛋白結(jié)合律血漿蛋白結(jié)合律46%58%，主要分布于細(xì)胞外液（關(guān)節(jié)，主要分布于細(xì)胞外液（關(guān)節(jié)腔、漿膜腔、間質(zhì)液等），房水、腦脊液含量低，有炎癥腔、漿膜腔、間質(zhì)液等），房水、腦脊液含量低，有炎癥是可達到有效濃度。是可達到有效濃度。【消除】【消除】 主以原型經(jīng)腎排泄（腎小球濾過主以原型經(jīng)腎排泄（腎小球濾過10%，腎小管分泌，腎小管分泌90%），），故尿中濃度高，故尿中濃度高，t1/2=0.51h。丙磺舒可競爭抑制其分泌排。丙磺舒可競爭抑制其分泌排泄；為延長作用時間

17、可使用長效制劑（普魯卡因青霉素或泄；為延長作用時間可使用長效制劑（普魯卡因青霉素或芐星青霉素）。芐星青霉素）。【抗菌作用】【抗菌作用】 1、抗菌譜：窄、抗菌譜：窄 （1）大多數(shù)球菌（）大多數(shù)球菌（G+、G-），腸球菌不敏感），腸球菌不敏感 （2）G+桿菌：還包括極少數(shù)的桿菌：還包括極少數(shù)的G-桿菌（流感嗜血桿菌、桿菌（流感嗜血桿菌、 百日咳鮑特菌）百日咳鮑特菌） （3）放線菌：牛放線菌）放線菌：牛放線菌 （4）螺旋體：梅毒、鉤端、回歸熱等）螺旋體：梅毒、鉤端、回歸熱等 2、耐藥性：除多數(shù)、耐藥性：除多數(shù)G-桿菌；金葡菌；肺炎、淋病和腦膜桿菌；金葡菌；肺炎、淋病和腦膜 炎奈瑟菌易耐藥外，一般不宜

18、耐藥。炎奈瑟菌易耐藥外，一般不宜耐藥。 【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】 各種高敏君引起的各種感染（一般首選）各種高敏君引起的各種感染（一般首選） 1、敏感（不產(chǎn)酶）金葡菌首選青霉素、敏感（不產(chǎn)酶）金葡菌首選青霉素G;產(chǎn)酶金葡菌宜首產(chǎn)酶金葡菌宜首選耐酶青霉素類。選耐酶青霉素類。 2、治療流腦青霉素與磺胺嘧啶（、治療流腦青霉素與磺胺嘧啶（SD）均可做首選藥，）均可做首選藥，但預(yù)防只宜用但預(yù)防只宜用SD。 3、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎宜用青霉素、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎宜用青霉素+慶大霉素（或鏈霉素）。慶大霉素（或鏈霉素）。 4、G+桿菌感染宜用青霉素桿菌感染宜用青霉素+相應(yīng)抗毒素。相應(yīng)抗毒素。 5、做預(yù)防宜用長效制劑：普魯

19、卡因青霉素（、做預(yù)防宜用長效制劑：普魯卡因青霉素（40萬萬80萬萬u qd.i.m.）或芐星青霉素（）或芐星青霉素（60萬萬120萬萬u 12次次/月月 i.m.）。）。【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】1、過敏反應(yīng)：、過敏反應(yīng)：最常見最常見 致敏原：青霉素高分子聚合物、青霉素的講解產(chǎn)物致敏原：青霉素高分子聚合物、青霉素的講解產(chǎn)物（青霉（青霉 細(xì)算，青霉噻唑）等。細(xì)算，青霉噻唑）等。表現(xiàn)：表現(xiàn)：各型的變態(tài)反應(yīng)，最嚴(yán)重的是過敏性休克。各型的變態(tài)反應(yīng)，最嚴(yán)重的是過敏性休克。 防治措施：防治措施：（1）詢問過敏史）詢問過敏史（2）皮試：試用；間隔三天以上，更換批號）皮試：試用；間隔三天以上，更換批號（3）臨用

20、現(xiàn)配：水溶液不穩(wěn)定）臨用現(xiàn)配：水溶液不穩(wěn)定（4）避免局部使用：過敏反應(yīng)發(fā)生率更高）避免局部使用：過敏反應(yīng)發(fā)生率更高（5）避免饑餓時注射：易過敏）避免饑餓時注射：易過敏（6）留察）留察0.5h：休克：休克90%以上發(fā)生于半小時內(nèi)以上發(fā)生于半小時內(nèi)（7）、備好搶救物品：）、備好搶救物品：0.1%腎上腺素、異丙嗪、糖皮質(zhì)腎上腺素、異丙嗪、糖皮質(zhì) 激素、氧氣瓶、氣管切開包等激素、氧氣瓶、氣管切開包等（8）、一旦出現(xiàn)過敏性休克，立即就地?fù)尵龋ㄊ紫绕は禄颍?、一旦出現(xiàn)過敏性休克，立即就地?fù)尵龋ㄊ紫绕は禄蛘呒∽⒛I上腺素者肌注腎上腺素0.51mg）。）。2、局部刺激：鉀鹽、局部刺激：鉀鹽鈉鹽。疼痛、紅腫。硬結(jié)；

21、神經(jīng)損害鈉鹽。疼痛、紅腫。硬結(jié)；神經(jīng)損害（周圍神經(jīng)炎、青霉素腦病）。（周圍神經(jīng)炎、青霉素腦?。?.赫氏反應(yīng)：治療梅毒、鉤端螺旋體病、雅司、鼠咬熱。炭赫氏反應(yīng)：治療梅毒、鉤端螺旋體病、雅司、鼠咬熱。炭疽時出現(xiàn)的癥狀加劇現(xiàn)象。疽時出現(xiàn)的癥狀加劇現(xiàn)象。4、高鈉和高鉀血癥：與大量用藥、腎功不良有關(guān)。、高鈉和高鉀血癥：與大量用藥、腎功不良有關(guān)。三、半合成青霉素三、半合成青霉素【基本特點】【基本特點】1、與青霉素交叉過敏，宜用青霉素做皮試。、與青霉素交叉過敏，宜用青霉素做皮試。2、對、對G+桿菌桿菌青霉素青霉素G3、分別具有耐酸、耐酶、廣譜等特點。、分別具有耐酸、耐酶、廣譜等特點?！境Ｓ盟幬铩俊境Ｓ盟幬?/p>

22、】 類別類別 藥物藥物 主要特點主要特點 主要用途主要用途 耐酸類耐酸類青霉素青霉素非萘西林非萘西林海巴明青霉素海巴明青霉素v丙匹西林丙匹西林耐酸，血藥濃度較低耐酸，血藥濃度較低輕度輕度G+感染感染 耐酶類耐酶類苯唑西林苯唑西林氯唑西林氯唑西林雙氯西林雙氯西林氟氯西林氟氯西林甲氧西林甲氧西林耐酸（甲氧西林除外）耐酸（甲氧西林除外）耐酶耐酶產(chǎn)酶湖北黃葡菌產(chǎn)酶湖北黃葡菌感染（首選）；感染（首選）；但耐甲氧西林的但耐甲氧西林的金葡菌（金葡菌（MRSA）宜用萬古霉素宜用萬古霉素 廣譜類廣譜類氨芐西林氨芐西林阿莫西林阿莫西林匹氨西林匹氨西林耐酸、廣譜（對耐酸、廣譜（對G-桿桿菌作用強，對菌作用強，對G+

23、青青霉素霉素G）敏感菌隱去的各敏感菌隱去的各種感染種感染 類別類別 藥物藥物 主要特點主要特點 主要用途主要用途廣譜抗銅綠假單胞廣譜抗銅綠假單胞菌類菌類 羧芐西林羧芐西林 磺芐西林磺芐西林 替卡西林替卡西林 呋芐西林呋芐西林 阿洛西林阿洛西林 哌拉西林哌拉西林 美洛西林美洛西林 阿帕西林阿帕西林廣譜，但對廣譜，但對G-桿菌桿菌尤尤其銅綠假單胞菌有強其銅綠假單胞菌有強效效銅綠假單胞菌及銅綠假單胞菌及G-桿菌桿菌感染感染 主抗主抗G-桿菌桿菌類類 美西林美西林 匹美西林匹美西林 替莫西林替莫西林對對G-桿菌桿菌產(chǎn)生的產(chǎn)生的-內(nèi)酰內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定，對胺酶較穩(wěn)定，對G-桿桿菌菌作用強，但為抑菌作用強，但

24、為抑菌劑（作用靶位為劑（作用靶位為PBP2）G-桿菌引起的尿路桿菌引起的尿路感染（尿中濃度高）感染（尿中濃度高）-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 頭孢菌素類頭孢菌素類主講人：祖大訪主講人：祖大訪一一.作用機理作用機理 該抗生素的作用機理是抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，從而抑該抗生素的作用機理是抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 細(xì)胞壁的作用是保持細(xì)胞形態(tài)維持滲透壓不受周細(xì)胞壁的作用是保持細(xì)胞形態(tài)維持滲透壓不受周圍影響圍影響二二. .頭孢菌素頭孢菌素C C抗菌譜小，毒性小。但由于抗菌活性遠(yuǎn)低于其他半合成頭孢菌素與青霉素比較與青霉素比較 母核是由母核是由內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻環(huán)拼合而成，與青霉素

25、的四內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻環(huán)拼合而成，與青霉素的四元并五元環(huán)稠和系統(tǒng)相比，其元并五元環(huán)稠和系統(tǒng)相比，其內(nèi)酰胺環(huán)分子張力較小，內(nèi)酰胺環(huán)分子張力較小，因此青霉素穩(wěn)定。因此青霉素穩(wěn)定。 頭孢菌素的頭孢菌素的內(nèi)酰胺環(huán)上的孤對電子與氫化噻嗪環(huán)中的雙內(nèi)酰胺環(huán)上的孤對電子與氫化噻嗪環(huán)中的雙鍵形成共軛，鍵形成共軛，內(nèi)酰胺環(huán)趨于穩(wěn)定，因此多數(shù)頭孢菌素類內(nèi)酰胺環(huán)趨于穩(wěn)定，因此多數(shù)頭孢菌素類抗生素具有耐酸的性質(zhì)?？股鼐哂心退岬男再|(zhì)。 頭孢菌素過敏率低，不易交叉感染頭孢菌素過敏率低，不易交叉感染化學(xué)式 Fig. Fig.頭孢菌素頭孢菌素C C三三.頭孢氨芐頭孢氨芐對對G+G+作用強，對作用強，對G-G-的的內(nèi)酰胺酶的抵抗

26、力較弱，易產(chǎn)生耐藥內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，易產(chǎn)生耐藥性，主要用于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感革蘭氏陽性，主要用于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感革蘭氏陽性球菌和某些革蘭氏陰性球菌的感染性球菌和某些革蘭氏陰性球菌的感染四四. .頭孢呋辛頭孢呋辛 對革蘭氏陰性菌的活性較強，對對革蘭氏陰性菌的活性較強，對內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，需注射給藥需注射給藥 化學(xué)式與第一代區(qū)別不大，但是抗菌譜更廣化學(xué)式與第一代區(qū)別不大，但是抗菌譜更廣五五. .頭孢噻肟頭孢噻肟 第三代頭孢菌素側(cè)臉具有明顯特征，以第三代頭孢菌素側(cè)臉具有明顯特征，以2-氨基噻唑氨基噻唑亞甲亞甲基乙?；佣啵捎趤啺被p鍵的引入，使其具有順反

27、異基乙?；佣啵捎趤啺被p鍵的引入，使其具有順反異構(gòu)，順式對多數(shù)構(gòu)，順式對多數(shù)內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。 抗菌譜更廣，對革蘭氏陽性菌活性比第一代差，部分藥物抗菌譜更廣，對革蘭氏陽性菌活性比第一代差，部分藥物抗銅綠假單細(xì)胞活性較強，對革蘭氏陰性菌作用活性強抗銅綠假單細(xì)胞活性較強，對革蘭氏陰性菌作用活性強其他頭孢菌素其他頭孢菌素 頭孢曲松的抗菌譜頭孢噻肟相似，虛注射給藥。頭孢曲松的抗菌譜頭孢噻肟相似，虛注射給藥。 頭孢他啶對頭孢他啶對G-菌作用突出，對綠膿桿菌的作用比其他抗生菌作用突出，對綠膿桿菌的作用比其他抗生素強素強 頭孢克肟對頭孢克肟對內(nèi)酰胺酶特別穩(wěn)定，可以口服內(nèi)酰胺酶特別穩(wěn)定，

28、可以口服Tips 1 化學(xué)結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)決定性質(zhì) 7位酰胺基取代基是抗菌譜的決定基團，對其進位酰胺基取代基是抗菌譜的決定基團，對其進行結(jié)構(gòu)修飾，可擴大抗菌譜并提高抗菌活性，增行結(jié)構(gòu)修飾，可擴大抗菌譜并提高抗菌活性，增加對加對內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性 7位氫原子以甲氧基取代可增加位氫原子以甲氧基取代可增加內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性性 環(huán)中的環(huán)中的S原子可影響抗菌效力，將其改為碳或氧原子可影響抗菌效力，將其改為碳或氧可提高抗菌活性可提高抗菌活性 3位取代基即可提高抗菌活性，又能影響藥物代位取代基即可提高抗菌活性，又能影響藥物代謝動力學(xué)的性質(zhì)謝動力學(xué)的性質(zhì)Tips 2 半合成頭孢菌素的

29、合成原料半合成頭孢菌素的合成原料 7-氨基頭孢烷酸和氨基頭孢烷酸和7-氨基去乙酰基頭孢烷酸是合氨基去乙?；^孢烷酸是合成頭孢菌素的關(guān)鍵原料成頭孢菌素的關(guān)鍵原料 得到這兩種原料之后，采用半合成青霉素類似的得到這兩種原料之后，采用半合成青霉素類似的合成方法：酰氯法，酸酐法和合成方法：酰氯法，酸酐法和DCC法，進行半合法，進行半合成頭孢菌素的制備和生產(chǎn)成頭孢菌素的制備和生產(chǎn)四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素 演講人：劉瓊演講人：劉瓊四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素 定義及結(jié)構(gòu)1分類2臨床應(yīng)用3主要功效4四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素(Tetracyclines)定義及結(jié)構(gòu)定義及結(jié)構(gòu) 四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素

30、(Tetracyclines)是由放線菌產(chǎn)生的一類廣譜是由放線菌產(chǎn)生的一類廣譜抗生素，包括金霉素（抗生素，包括金霉素（chlotetracycline)、土霉素、土霉素（oxytetracycline）、四環(huán)素（）、四環(huán)素（tetracycline）及半合成衍生）及半合成衍生物甲烯土霉素、強力霉素、二甲胺基四環(huán)素等，其結(jié)構(gòu)均含物甲烯土霉素、強力霉素、二甲胺基四環(huán)素等，其結(jié)構(gòu)均含并四苯基本骨架。并四苯基本骨架。四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素(Tetracyclines)分類分類四環(huán)素類：金霉素，土霉素，地美環(huán)素，強力霉素，四環(huán)素類：金霉素，土霉素，地美環(huán)素，強力霉素， 賴氨四環(huán)素賴氨四環(huán)素 ，甲烯

31、土霉素，米諾環(huán)素，甲烯土霉素，米諾環(huán)素， 氫吡四環(huán)素氫吡四環(huán)素 ，甲氯環(huán)素，四環(huán)素，甲氯環(huán)素，四環(huán)素甘氨酰環(huán)素類抗生素：替加環(huán)素甘氨酰環(huán)素類抗生素：替加環(huán)素四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素(Tetracyclines)的應(yīng)用的應(yīng)用 廣泛用于多種細(xì)菌及立克次氏體、衣原體、支原體等所致廣泛用于多種細(xì)菌及立克次氏體、衣原體、支原體等所致之感染，其不良反應(yīng)有：消化道反應(yīng)。肝損害。腎之感染，其不良反應(yīng)有：消化道反應(yīng)。肝損害。腎損害。影響牙齒及骨骼的發(fā)育，故損害。影響牙齒及骨骼的發(fā)育，故8歲以下小兒禁用。歲以下小兒禁用。有局部刺激，故不可肌注，靜滴宜充分稀釋。有過敏有局部刺激，故不可肌注，靜滴宜充分稀釋。有過

32、敏反應(yīng)。使用時間稍長，易致腸道菌群失調(diào)。含鈣及二反應(yīng)。使用時間稍長，易致腸道菌群失調(diào)。含鈣及二價以上金屬離子之藥物、食物，均可形成絡(luò)合物而阻礙其價以上金屬離子之藥物、食物，均可形成絡(luò)合物而阻礙其利用。利用。 四環(huán)素類抗生素四環(huán)素為抑菌性廣譜抗生素，除革蘭氏陽四環(huán)素類抗生素四環(huán)素為抑菌性廣譜抗生素，除革蘭氏陽性、陰性細(xì)菌外，對立克次氏體、衣原體、支原體、螺旋性、陰性細(xì)菌外，對立克次氏體、衣原體、支原體、螺旋體均有作用。體均有作用。四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素(Tetracyclines)的臨床應(yīng)用的臨床應(yīng)用用于立克次體病、衣原體病、支原體病、螺旋體病的臨床治用于立克次體病、衣原體病、支原體病、螺

33、旋體病的臨床治療。一般臨床首選多西環(huán)素。療。一般臨床首選多西環(huán)素。1.立克次體感染：對斑疹傷寒、立克次體病等，四環(huán)素可作首立克次體感染：對斑疹傷寒、立克次體病等，四環(huán)素可作首選。對柯克斯立克次體引起的非典型肺炎也具有好的療效。選。對柯克斯立克次體引起的非典型肺炎也具有好的療效。2.衣原體感染：四環(huán)素對鸚鵡熱衣原體引起的鸚鵡熱，對肺炎衣原體感染：四環(huán)素對鸚鵡熱衣原體引起的鸚鵡熱，對肺炎衣原體引起的肺炎，對沙眼衣原體引起的非特異性尿道炎衣原體引起的肺炎，對沙眼衣原體引起的非特異性尿道炎子宮頸炎、性病淋巴肉芽腫、沙眼等，口服或局部應(yīng)用均子宮頸炎、性病淋巴肉芽腫、沙眼等，口服或局部應(yīng)用均有療效。多西環(huán)

34、素為首選。有療效。多西環(huán)素為首選。3.支原體感染：對肺炎支原體引起的非典型肺炎及非特異性尿支原體感染：對肺炎支原體引起的非典型肺炎及非特異性尿道炎，有良好療效。道炎，有良好療效。4.螺旋體感染：治療博氏疏螺旋體所致慢性游走性紅斑和回歸螺旋體感染：治療博氏疏螺旋體所致慢性游走性紅斑和回歸熱螺旋體引起的回歸熱為最有效的藥物。熱螺旋體引起的回歸熱為最有效的藥物。5.細(xì)菌性感染：治療肉芽腫鞘桿菌引起的腹股溝肉芽腫、霍亂細(xì)菌性感染：治療肉芽腫鞘桿菌引起的腹股溝肉芽腫、霍亂弧菌引起的霍亂和布魯菌引起的布魯菌病均為首選藥物。弧菌引起的霍亂和布魯菌引起的布魯菌病均為首選藥物。四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素(Te

35、tracyclines)的臨床應(yīng)用的臨床應(yīng)用 成人可口服，靜滴時，用葡萄糖液稀釋后滴注。注意：口服時鹽成人可口服，靜滴時，用葡萄糖液稀釋后滴注。注意：口服時鹽酸鹽比堿吸收好，但刺激性較大；宜空腹服用，以免與食物發(fā)生酸鹽比堿吸收好，但刺激性較大；宜空腹服用，以免與食物發(fā)生作用；過期后嚴(yán)禁再用；肝、腎功能不全者慎用，孕、乳婦及作用；過期后嚴(yán)禁再用；肝、腎功能不全者慎用，孕、乳婦及8歲以下小兒禁用。歲以下小兒禁用。 具有抑菌作用并在極高濃度時有殺菌作用的一大類半合成廣譜抗具有抑菌作用并在極高濃度時有殺菌作用的一大類半合成廣譜抗生素。四環(huán)素類抗生素在酸性和堿性條件下均不穩(wěn)定，四環(huán)素類生素。四環(huán)素類抗生

36、素在酸性和堿性條件下均不穩(wěn)定，四環(huán)素類藥物中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，在中性條件下能與多種藥物中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，在中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。與鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或金屬離子形成不溶性螯合物。與鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽，與鐵離子形成紅色絡(luò)合物，與鋁離子形成黃色絡(luò)合物。在鎂鹽，與鐵離子形成紅色絡(luò)合物，與鋁離子形成黃色絡(luò)合物。在體內(nèi)體內(nèi)tetracyclines藥物與鈣離子形成的絡(luò)合物呈黃色沉積在骨藥物與鈣離子形成的絡(luò)合物呈黃色沉積在骨骼和牙齒上，小兒服用會發(fā)生牙齒變黃，孕婦服用后其產(chǎn)兒可能骼和牙齒上，小兒服用會發(fā)生牙齒變黃，孕婦服用后其產(chǎn)兒可能發(fā)生

37、牙齒變色，骨骼生長抑制。因此小兒和孕婦對此藥因慎用或發(fā)生牙齒變色，骨骼生長抑制。因此小兒和孕婦對此藥因慎用或禁服。禁服。 本品作用機制在于藥物能特異性地與細(xì)菌核糖體本品作用機制在于藥物能特異性地與細(xì)菌核糖體30S亞基的亞基的A位位置結(jié)合，阻止氨基酰置結(jié)合，阻止氨基酰tRNA在該位上的聯(lián)結(jié)，從而抑制肽連的在該位上的聯(lián)結(jié)，從而抑制肽連的增長和影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。增長和影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素(Tetracyclines)主要功效主要功效1、用于惡性腫瘤的診斷：四環(huán)素對胃、肺、膀胱、口腔粘膜等部、用于惡性腫瘤的診斷：四環(huán)素對胃、肺、膀胱、口腔粘膜等部 位的癌組織具有很強的

38、親和力，進入人體后迅速被癌細(xì)胞攝取蓄位的癌組織具有很強的親和力，進入人體后迅速被癌細(xì)胞攝取蓄積，血液中濃度相對較低，且從尿中排泄較正常人延緩。利用四積，血液中濃度相對較低，且從尿中排泄較正常人延緩。利用四環(huán)素在紫外線激發(fā)下能發(fā)了熒光的特點，對上述惡性腫瘤進行輔環(huán)素在紫外線激發(fā)下能發(fā)了熒光的特點，對上述惡性腫瘤進行輔助診斷，簡便易行，病人痛苦小，陽性率達助診斷，簡便易行，病人痛苦小，陽性率達85%以上。以上。2、用于各種囊腫：鹽本四環(huán)素溶液具有較強的酸性、用于各種囊腫：鹽本四環(huán)素溶液具有較強的酸性、PH為為235，用做硬化劑注射于各種囊腫的囊腔內(nèi)，可引起漿膜發(fā)生充，用做硬化劑注射于各種囊腫的囊腔

39、內(nèi)，可引起漿膜發(fā)生充血水腫、纖維滲出等化學(xué)性炎癥反應(yīng)，破壞各種漿液的病理性分血水腫、纖維滲出等化學(xué)性炎癥反應(yīng)，破壞各種漿液的病理性分泌，促進纖維滲出等化學(xué)性炎癥反應(yīng)，破壞各種漿液的病理性分泌，促進纖維滲出等化學(xué)性炎癥反應(yīng)，破壞各種漿液的病理性分泌、促進纖維化粘連，閉合囊腫腔。臨床用于坐骨結(jié)節(jié)囊腫、月泌、促進纖維化粘連，閉合囊腫腔。臨床用于坐骨結(jié)節(jié)囊腫、月國窩囊腫、腱鞘囊腫、甲腺囊腫、睪丸和前庭大腺囊腫、肝和腎國窩囊腫、腱鞘囊腫、甲腺囊腫、睪丸和前庭大腺囊腫、肝和腎囊腫等，方法簡便，治愈率高，可避免手術(shù)痛苦，是目前的首選囊腫等，方法簡便，治愈率高，可避免手術(shù)痛苦，是目前的首選治療方案。治療方案。

40、四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素(Tetracyclines)主要功效主要功效3、治療頑固性胸腔積氣、積液：頑固性自發(fā)性氣胸多需手術(shù)修補，、治療頑固性胸腔積氣、積液：頑固性自發(fā)性氣胸多需手術(shù)修補，但年邁體弱或有合并癥者手術(shù)危險極大。對此，應(yīng)用本品但年邁體弱或有合并癥者手術(shù)危險極大。對此，應(yīng)用本品05克加克加入入2%普魯卡因普魯卡因8毫升，再加毫升，再加50%葡萄糖葡萄糖40毫升，經(jīng)胸穿或引流管內(nèi)毫升，經(jīng)胸穿或引流管內(nèi)3緩慢注入患側(cè)胸腔，在緩慢注入患側(cè)胸腔，在4小時內(nèi)不斷變換體位，爾后引流出胸腔內(nèi)小時內(nèi)不斷變換體位，爾后引流出胸腔內(nèi)氣體和液體，氣體和液體，5天后胸透未復(fù)張可重復(fù)一次，天后胸透未復(fù)張可

41、重復(fù)一次，100%可愈?？捎?、治療支氣管胸膜瘺：用生理鹽水沖洗胸腔膿液，爾后以本品、治療支氣管胸膜瘺：用生理鹽水沖洗胸腔膿液，爾后以本品05克加入生理鹽水克加入生理鹽水30毫升，經(jīng)導(dǎo)管注入，置毫升，經(jīng)導(dǎo)管注入，置6小時后排出，小時后排出，3天天一次，直至痊愈。一次，直至痊愈。5、治腋臭：一品局部注射可使汗腺及其周圍組織萎縮變性，泌汗、治腋臭：一品局部注射可使汗腺及其周圍組織萎縮變性，泌汗減少而使腋臭消失。方法為以含四環(huán)素減少而使腋臭消失。方法為以含四環(huán)素33%5%濃度的利多卡濃度的利多卡因溶液，剃光腋毛后在其分布區(qū)分兩點以因溶液，剃光腋毛后在其分布區(qū)分兩點以1015度角進針至真皮度角進針至

42、真皮和皮下淺筋膜內(nèi)，扇形浸潤注射，每側(cè)注藥和皮下淺筋膜內(nèi)，扇形浸潤注射，每側(cè)注藥15毫升，經(jīng)毫升，經(jīng)300例觀察，例觀察，1次用藥痊次用藥痊296例，例，2次用藥痊愈次用藥痊愈4例。例。四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素(Tetracyclines)主要功效主要功效6、治療內(nèi)痔：將本劑、治療內(nèi)痔：將本劑025克溶入克溶入6毫長毫長2%普魯卡因溶液中，注普魯卡因溶液中，注入內(nèi)痔粘膜下痔靜脈叢間隙，每個痔核入內(nèi)痔粘膜下痔靜脈叢間隙，每個痔核2毫升。在毫升。在13次后止血，次后止血，610天內(nèi)痔消失。天內(nèi)痔消失。7、治療酒鼻：四環(huán)素、治療酒鼻：四環(huán)素025克口服，每日克口服，每日2次，共次，共8周周8、大

43、皰性類天皰瘡：單用本劑口服、大皰性類天皰瘡：單用本劑口服0515克克/天，天，23周可周可痊愈。痊愈。9、治療急性痘瘡樣苔蘚樣糠疹：口服四環(huán)素、治療急性痘瘡樣苔蘚樣糠疹：口服四環(huán)素20克克/天，共天，共1個月個月10、治療座瘡：本劑在有炎癥的皮脂和毛囊內(nèi)可達到很高的濃度，、治療座瘡：本劑在有炎癥的皮脂和毛囊內(nèi)可達到很高的濃度，可減少痤瘡丙酸桿菌在皮膚上的數(shù)量，并直接抑制細(xì)胞外脂酶，可減少痤瘡丙酸桿菌在皮膚上的數(shù)量，并直接抑制細(xì)胞外脂酶，使痤瘡好轉(zhuǎn)。使痤瘡好轉(zhuǎn)。11、其它：近年來發(fā)現(xiàn)，四環(huán)素局部注射治療嬰兒乳糜胸、癌性、其它：近年來發(fā)現(xiàn)，四環(huán)素局部注射治療嬰兒乳糜胸、癌性心包積液、鞘膜積液、食管

44、靜脈曲張出血等，亦有良好的效果，心包積液、鞘膜積液、食管靜脈曲張出血等，亦有良好的效果，方法基本同上。方法基本同上?？股乜股?氨基糖苷類氨基糖苷類主講人：李瑞主講人：李瑞 定義：氨基糖苷類抗生素是由氨基糖與氨基環(huán)醇通過定義：氨基糖苷類抗生素是由氨基糖與氨基環(huán)醇通過氧橋連接而成的苷類抗生素。氧橋連接而成的苷類抗生素。 簡介：雖然大多數(shù)抑制微生物蛋白質(zhì)合成的抗生素為簡介：雖然大多數(shù)抑制微生物蛋白質(zhì)合成的抗生素為抑菌藥，但氨基糖苷類抗生素卻可起到殺菌作用，屬抑菌藥，但氨基糖苷類抗生素卻可起到殺菌作用，屬靜止期殺菌藥。靜止期殺菌藥。一一. .氨基糖苷類簡介氨基糖苷類簡介1.殺菌作用呈濃度依賴性。殺

45、菌作用呈濃度依賴性。2.僅對需氧菌有效，尤其對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌作用僅對需氧菌有效，尤其對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌作用強。強。3.具有明顯的抗生素后效應(yīng)。具有明顯的抗生素后效應(yīng)。4.具有首次接觸效應(yīng)。具有首次接觸效應(yīng)。5.在堿性環(huán)境中抗菌活性增強。在堿性環(huán)境中抗菌活性增強。二二.藥理作用藥理作用三三. .發(fā)展歷史發(fā)展歷史人類歷史上第一個氨基糖苷類抗生素是人類歷史上第一個氨基糖苷類抗生素是19401940年發(fā)現(xiàn)的鏈霉素，這一結(jié)構(gòu)系年發(fā)現(xiàn)的鏈霉素，這一結(jié)構(gòu)系從鏈霉菌分泌物中分離獲得，主要應(yīng)用于對結(jié)核病的治療。鏈霉素有比較從鏈霉菌分泌物中分離獲得，主要應(yīng)用于對結(jié)核病的治療。鏈霉素有比較嚴(yán)重的耐藥性

46、問題，且會損害第八對腦神經(jīng)造成耳聾，對鏈霉素的結(jié)構(gòu)改嚴(yán)重的耐藥性問題，且會損害第八對腦神經(jīng)造成耳聾，對鏈霉素的結(jié)構(gòu)改造一直以來都是研究的課題，但始終沒有成功的案例。造一直以來都是研究的課題，但始終沒有成功的案例。19571957年，人們從卡那霉素鏈霉菌中提取出卡那霉素，用于治療革蘭氏陰性年，人們從卡那霉素鏈霉菌中提取出卡那霉素，用于治療革蘭氏陰性菌感染，為了解決卡那霉素耐藥菌株的問題，人們在卡那霉素的基礎(chǔ)上進菌感染，為了解決卡那霉素耐藥菌株的問題，人們在卡那霉素的基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)改造，開發(fā)了阿米卡星、妥布霉素等新藥。行結(jié)構(gòu)改造，開發(fā)了阿米卡星、妥布霉素等新藥。19631963年，人們從小單孢菌發(fā)

47、酵液中分離了慶大霉素，這是一種氨基糖苷類年，人們從小單孢菌發(fā)酵液中分離了慶大霉素，這是一種氨基糖苷類物質(zhì)的混合物，有較好的抗革蘭氏陰性菌和相對低的毒性，應(yīng)用比較廣泛。物質(zhì)的混合物，有較好的抗革蘭氏陰性菌和相對低的毒性，應(yīng)用比較廣泛。19701970年代，人們又從鏈霉菌中提取出了新霉素、核糖霉素等新的氨基糖苷年代，人們又從鏈霉菌中提取出了新霉素、核糖霉素等新的氨基糖苷類抗生素，這些新藥雖然抗菌活性沒有此前發(fā)現(xiàn)的藥物高，但是耳毒性和類抗生素，這些新藥雖然抗菌活性沒有此前發(fā)現(xiàn)的藥物高，但是耳毒性和腎毒性卻大大降低，比較早的氨基糖苷類藥物更加安全。腎毒性卻大大降低，比較早的氨基糖苷類藥物更加安全。四四

48、. .作用機理與特點作用機理與特點 氨基糖苷類抗生素對于細(xì)菌的作用主要是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合氨基糖苷類抗生素對于細(xì)菌的作用主要是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，作用點在細(xì)胞成，作用點在細(xì)胞30S30S核糖體亞單位的核糖體亞單位的16SrRNA16SrRNA解碼區(qū)的解碼區(qū)的A A部位。部位。 研究表明：此類藥物可影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的全過程，妨礙初研究表明：此類藥物可影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的全過程，妨礙初始復(fù)合物的合成，誘導(dǎo)細(xì)菌合成錯誤蛋白以及阻抑已合成蛋白始復(fù)合物的合成，誘導(dǎo)細(xì)菌合成錯誤蛋白以及阻抑已合成蛋白的釋放，從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。氨基糖苷類抗生素在敏感菌體內(nèi)的釋放，從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。氨基糖苷類抗生素在敏感菌

49、體內(nèi)的積蓄是通過一系列復(fù)雜的步驟來完成的，包括需氧條件下的的積蓄是通過一系列復(fù)雜的步驟來完成的，包括需氧條件下的主動轉(zhuǎn)動系統(tǒng)，故此類藥物對厭氧菌無作用。主動轉(zhuǎn)動系統(tǒng)，故此類藥物對厭氧菌無作用。 本類藥物的殺菌特點為：本類藥物的殺菌特點為：1 1、殺菌速度和殺菌持續(xù)時間與濃度呈、殺菌速度和殺菌持續(xù)時間與濃度呈正相關(guān)；正相關(guān)；2 2、僅對需氧菌有效，且抗菌活性顯著強于其他類藥物，、僅對需氧菌有效，且抗菌活性顯著強于其他類藥物，對厭氧菌無效；對厭氧菌無效；3 3、PAEPAE長，且持續(xù)時間與濃度呈正相關(guān)，該特長，且持續(xù)時間與濃度呈正相關(guān)，該特性或許可以說明氨基糖苷類一天給藥一次的療法與每天分次給性或

50、許可以說明氨基糖苷類一天給藥一次的療法與每天分次給藥同樣有效。藥同樣有效。4 4、具有初次接觸效應(yīng)；、具有初次接觸效應(yīng)；5 5、在堿性環(huán)境中抗菌活、在堿性環(huán)境中抗菌活性增強。性增強。五五. .體內(nèi)過程體內(nèi)過程吸收吸收 極性較大，口服很難吸收，僅作腸道消毒用。全身給極性較大，口服很難吸收，僅作腸道消毒用。全身給藥多采用肌內(nèi)注射，吸收迅速而完全。藥多采用肌內(nèi)注射，吸收迅速而完全。分布分布 血漿蛋白結(jié)合率均較低。在大多數(shù)組織中濃度都較低，血漿蛋白結(jié)合率均較低。在大多數(shù)組織中濃度都較低，腦脊液中濃度不到腦脊液中濃度不到1%1%，即使在腦膜發(fā)炎時也達不到有效濃度。而，即使在腦膜發(fā)炎時也達不到有效濃度。而

51、在腎皮質(zhì)和內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴液中濃度較高，這可以解釋它們的腎在腎皮質(zhì)和內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴液中濃度較高，這可以解釋它們的腎臟毒性和耳毒性。臟毒性和耳毒性。消除消除 主要以原形經(jīng)腎小球濾過排泄，主要以原形經(jīng)腎小球濾過排泄，t1/2t1/2約為約為23 h23 h，腎，腎衰竭患者可延長衰竭患者可延長20302030倍以上，從而導(dǎo)致藥物蓄積中毒。倍以上，從而導(dǎo)致藥物蓄積中毒。六六. .臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 氨基糖苷類抗生素主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌所致的氨基糖苷類抗生素主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌所致的全身感染。雖然近年來有多種全身感染。雖然近年來有多種cephalosporinscephalosporins和

52、和quinolonesquinolones藥物在臨床廣泛應(yīng)用，但由于氨基糖苷類抗生藥物在臨床廣泛應(yīng)用，但由于氨基糖苷類抗生素對銅綠假單胞菌、肺炎桿菌、大腸桿菌等常見革蘭陰性素對銅綠假單胞菌、肺炎桿菌、大腸桿菌等常見革蘭陰性桿菌的桿菌的PAEPAE較長，所以，仍然被用于治療需氧革蘭陰性桿菌較長，所以，仍然被用于治療需氧革蘭陰性桿菌所致的嚴(yán)重感染，如腦膜炎、呼吸道、泌尿道、皮膚軟組所致的嚴(yán)重感染，如腦膜炎、呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、胃腸道、燒傷、創(chuàng)傷及骨關(guān)節(jié)感染等?？?、胃腸道、燒傷、創(chuàng)傷及骨關(guān)節(jié)感染等。 對于敗血癥、肺炎、腦膜炎等革蘭陰性桿菌引起的嚴(yán)重感對于敗血癥、肺炎、腦膜炎等革蘭陰性桿菌引起

53、的嚴(yán)重感染，單獨應(yīng)用氨基糖苷類抗生素治療時可能療效不佳，此染，單獨應(yīng)用氨基糖苷類抗生素治療時可能療效不佳，此時需聯(lián)合應(yīng)用其他對革蘭陰性桿菌具有強大抗菌活性的抗時需聯(lián)合應(yīng)用其他對革蘭陰性桿菌具有強大抗菌活性的抗菌藥，如廣譜半合成菌藥，如廣譜半合成penicillinspenicillins、第三代、第三代cephalosporinscephalosporins及及quinolonesquinolones等。等。七七. .不良反應(yīng)不良反應(yīng): :耳毒性耳毒性 耳毒性包括前庭功能障礙和耳蝸聽神經(jīng)損傷。耳毒性包括前庭功能障礙和耳蝸聽神經(jīng)損傷。 前庭功能障礙表現(xiàn)為頭昏、視力減退、眼球震顫、眩前庭功能障礙表

54、現(xiàn)為頭昏、視力減退、眼球震顫、眩暈、惡心、嘔吐和共濟失調(diào)。暈、惡心、嘔吐和共濟失調(diào)。 耳蝸聽神經(jīng)損傷表現(xiàn)為耳鳴、聽力減退和永久性耳聾。耳蝸聽神經(jīng)損傷表現(xiàn)為耳鳴、聽力減退和永久性耳聾。 AminoglycosidesAminoglycosides抗生素的耳毒性直接與其在內(nèi)耳淋巴抗生素的耳毒性直接與其在內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度較高有關(guān)，可損害內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛液中藥物濃度較高有關(guān)，可損害內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛細(xì)胞的能量產(chǎn)生及利用，引起細(xì)胞膜上細(xì)胞的能量產(chǎn)生及利用，引起細(xì)胞膜上Na+Na+，K+-ATPK+-ATP酶酶功能障礙，造成毛細(xì)胞損傷。功能障礙，造成毛細(xì)胞損傷。 臨床上應(yīng)避免與高效利尿藥或順鉑（臨床

55、上應(yīng)避免與高效利尿藥或順鉑（cisplatincisplatin）等其）等其他有耳毒性的藥物合用。他有耳毒性的藥物合用。 腎毒性腎毒性 氨基糖苷類抗生素主要以原形由腎臟排泄，并可通過細(xì)胞氨基糖苷類抗生素主要以原形由腎臟排泄，并可通過細(xì)胞膜吞飲作用使藥物大量蓄積在腎皮質(zhì)，故可引起腎毒性。輕則膜吞飲作用使藥物大量蓄積在腎皮質(zhì)，故可引起腎毒性。輕則引起腎小管腫脹，重則產(chǎn)生腎小管急性壞死，但一般不損傷腎引起腎小管腫脹，重則產(chǎn)生腎小管急性壞死，但一般不損傷腎小球。腎毒性通常表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿、血尿等，嚴(yán)重時可小球。腎毒性通常表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿、血尿等，嚴(yán)重時可產(chǎn)生氮質(zhì)血癥和導(dǎo)致腎功能降低。腎功能減退

56、可使氨基糖苷類產(chǎn)生氮質(zhì)血癥和導(dǎo)致腎功能降低。腎功能減退可使氨基糖苷類抗生素血漿濃度升高，這又進抗生素血漿濃度升高，這又進一步加重腎功能損傷和耳毒性。一步加重腎功能損傷和耳毒性。各種氨基糖苷類抗生素的腎毒性取決于其在腎皮質(zhì)中各種氨基糖苷類抗生素的腎毒性取決于其在腎皮質(zhì)中的聚積量的聚積量和其對腎小管的損傷和其對腎小管的損傷能力能力 神經(jīng)肌肉阻斷神經(jīng)肌肉阻斷 最常見于大劑量腹膜內(nèi)或胸膜內(nèi)應(yīng)用后，也偶見于最常見于大劑量腹膜內(nèi)或胸膜內(nèi)應(yīng)用后，也偶見于肌內(nèi)或靜脈注射后。其原因可能是藥物與肌內(nèi)或靜脈注射后。其原因可能是藥物與Ca2+Ca2+絡(luò)合，絡(luò)合，使體液內(nèi)的使體液內(nèi)的Ca2+Ca2+含量降低，或與含量降

57、低，或與Ca2+Ca2+競爭，抑制神經(jīng)競爭，抑制神經(jīng)末梢末梢AchAch的釋放，并降低突觸后膜對的釋放，并降低突觸后膜對AchAch敏感性，造成敏感性，造成神經(jīng)肌肉接頭傳遞阻斷，引起呼吸肌麻痹，可致呼吸神經(jīng)肌肉接頭傳遞阻斷，引起呼吸肌麻痹，可致呼吸停止。腎功能減退、血鈣過低及重癥肌無力患者易發(fā)停止。腎功能減退、血鈣過低及重癥肌無力患者易發(fā)生，服用葡萄酸鈣和生，服用葡萄酸鈣和neostigmineneostigmine能翻轉(zhuǎn)這種阻斷。能翻轉(zhuǎn)這種阻斷。 變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng) 少見皮疹、發(fā)熱、血管神經(jīng)性水腫及剝脫性皮炎等。少見皮疹、發(fā)熱、血管神經(jīng)性水腫及剝脫性皮炎等。也可引起過敏性休克，尤其是也可引起過

58、敏性休克，尤其是streptomycinstreptomycin，應(yīng)特別，應(yīng)特別注意，一旦發(fā)生，應(yīng)靜注注意，一旦發(fā)生，應(yīng)靜注adrenalineadrenaline等搶救。等搶救。代表藥物代表藥物 鏈霉素鏈霉素慶大霉素慶大霉素卡那霉素卡那霉素妥布霉素妥布霉素 阿米卡星阿米卡星鏈霉素鏈霉素(streptomycin) 是一種氨基葡萄糖型抗生素是一種氨基葡萄糖型抗生素 分子式分子式C21H39N7O12。 1943年美國年美國 S.A.瓦克斯曼從鏈瓦克斯曼從鏈霉菌中析離得到，是繼青霉素霉菌中析離得到，是繼青霉素后第二個生產(chǎn)并用于臨床的抗后第二個生產(chǎn)并用于臨床的抗生素。生素。 它的抗結(jié)核桿菌的特效作

59、用，它的抗結(jié)核桿菌的特效作用，開創(chuàng)了結(jié)核病治療的新紀(jì)元。開創(chuàng)了結(jié)核病治療的新紀(jì)元。鏈霉素簡介鏈霉素簡介 鏈霉素是一種從灰鏈霉菌的培養(yǎng)液中提取的抗菌素。屬于鏈霉素是一種從灰鏈霉菌的培養(yǎng)液中提取的抗菌素。屬于氨基糖甙堿性化合物，它與結(jié)核桿菌菌體核糖核酸蛋白體氨基糖甙堿性化合物，它與結(jié)核桿菌菌體核糖核酸蛋白體蛋白質(zhì)結(jié)合，起到了干擾結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)合成的作用，從蛋白質(zhì)結(jié)合，起到了干擾結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)合成的作用，從而殺滅或者抑制結(jié)核桿菌生長的作用。而殺滅或者抑制結(jié)核桿菌生長的作用。 由于鏈霉素肌肉注射的疼痛反應(yīng)比較小，適宜臨床使用，由于鏈霉素肌肉注射的疼痛反應(yīng)比較小，適宜臨床使用，只要應(yīng)用對象選擇得當(dāng)，劑量

60、又比較合適，大部分病人可只要應(yīng)用對象選擇得當(dāng)，劑量又比較合適，大部分病人可以長期注射（一般以長期注射（一般2 2個月左右）。所以，應(yīng)用數(shù)十年來它個月左右）。所以，應(yīng)用數(shù)十年來它仍是抗結(jié)核治療中的主要用藥。仍是抗結(jié)核治療中的主要用藥。 鏈霉素由灰色鏈霉菌發(fā)酵生產(chǎn)。雙氫鏈霉素可由濕鏈霉菌鏈霉素由灰色鏈霉菌發(fā)酵生產(chǎn)。雙氫鏈霉素可由濕鏈霉菌產(chǎn)生，但通常以半合成方法生產(chǎn)。產(chǎn)生，但通常以半合成方法生產(chǎn)。 鏈霉素為白色無定形粉鏈霉素為白色無定形粉末，有吸濕性。易溶于水，末，有吸濕性。易溶于水，不溶于大多數(shù)有機溶劑，不溶于大多數(shù)有機溶劑，強酸、強堿條件下不穩(wěn)定。強酸、強堿條件下不穩(wěn)定。硫酸鏈霉素制劑外觀為黃硫