益氣養(yǎng)陰解毒方聯(lián)合他莫昔芬療雌激素受體陽性乳腺癌臨床療效觀察

1、第二部分 臨床研究1 臨床資料與方法1.1 病例選擇1.1.1 病例來源2017.01-2018.01江蘇省中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科及乳腺外科門診及病房就診的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的雌激素受體陽性乳腺癌患者。1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)1.1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照NCCN乳腺癌臨床實踐指南（2015.V2）版；乳腺癌的雌激素受體結(jié)果參照美國臨床腫瘤學(xué)會和美國病理學(xué)家學(xué)會乳腺癌雌激素孕激素受體免疫組化檢測指南相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；乳腺癌的病理組織學(xué)分類參照2003年WHO確立的乳腺腫瘤組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)；乳腺癌的TNM分期參照AJCC癌癥分期手冊（第七版）中關(guān)于乳腺癌的分期標(biāo)準(zhǔn)。1.1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)證候診斷

2、標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)癥狀分級量化及療效判定參照中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分（GB/H6751.2-1997）及國家藥品監(jiān)督管理局頒布的中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則。參照中國高等醫(yī)藥院校中醫(yī)診斷學(xué)（第七版）及全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材中醫(yī)內(nèi)科學(xué)（2012版）相關(guān)內(nèi)容，擬定氣陰兩虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)，具備四項以上下述表現(xiàn)者：潮熱汗出，神疲乏力，少氣懶言，口咽干燥，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，納差，舌淡紅少苔，脈細數(shù)或細。1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1） 絕經(jīng)前乳腺癌患者（年齡25-55歲），免疫組化ER和（或）PR陽性；（2） 已完成手術(shù)或放化療，無腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移證據(jù)；（3） 接受他莫昔芬內(nèi)分泌治療3個月以上；（4） 出現(xiàn)類似圍絕經(jīng)期綜合

3、征癥狀（如潮熱汗出、腰膝酸軟、焦慮抑郁、心悸失眠等）；（5） KPS評分60分；（6） 中醫(yī)辨證屬氣陰兩虛證；（7） 簽署知情同意書，愿意接受中醫(yī)治療，依從性好，可隨訪。1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1） 不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；（2） 患者正在使用影響試驗觀察的其他藥物；（3） 有嚴(yán)重的心、腦、肝、腎疾病；（4） 有內(nèi)分泌、精神系統(tǒng)疾病及可能引起類似癥狀的相關(guān)疾?。唬?）過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅庍^敏者。1.1.5 剔除或終止標(biāo)準(zhǔn)（1） 受試者依從性差，自行停藥，加用其他治療藥物影響試驗觀察者；（2） 治療期間出現(xiàn)對中藥過敏，不良反應(yīng)，甚至危及生命者；（3） 資料不全無法判定療效或安全性者。1.2 一般資料1.2.

4、1 年齡 本研究中患者年齡經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，兩組數(shù)據(jù)無顯著型差異（P>0.05）,說明兩組在年齡方面具有可比性。表1-1兩組患者年齡分布情況組別例數(shù)年齡（歲）（x±s ）治療組2041.10±4.30對照組2043.65±5.36注：與對照組相比，P>0.051.2.2 病理類型 兩組患者乳腺癌病理類型，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，無顯著性差異（P>0.05），兩組在病理類型方面具有可比性。表1-2 兩組患者乳腺癌病理類型組別例數(shù)浸潤性導(dǎo)管癌導(dǎo)管原位癌粘液腺癌治療組201271對照組201361注：兩組病理類型數(shù)對比，P>0.051.2.3 放化療情況 兩組

5、患者既往治療情況，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析處理，無顯著性差異（P>0.05），兩組在既往化放療情況方面具有可比性。表1-3 兩組既往化放療情況組別例數(shù)化療放療治療組20145對照組20164注：兩組患者化放療情況對比，P>0.051.2.4 他莫昔芬治療時間 兩組患者他莫昔芬治療療程，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，P>0.05無顯著性差異，兩組患者在內(nèi)分泌治療療程上具有可比性。表1-4 兩組他莫昔芬治療情況組別例數(shù)他莫昔芬治療時間（月）（x±s ）治療組2015.05±8.26對照組2016.05±7.17 注：與對照組相比，P>0.051.3 實驗方法 采用前瞻性對

6、照的臨床研究方法，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的40例患者隨機分為治療組和對照組（每組各20例）。對照組：他莫昔芬10mg，口服，每日1次。治療組：他莫昔芬10mg，口服，每日1次，聯(lián)合益氣養(yǎng)陰解毒方加減（方藥組成：黨參20g、黃芪20g、白術(shù)20g、黃精10g、茯苓15g、熟地15g，山藥20g，枸杞子15g，山萸肉15g、莪術(shù)10g、藤梨根15g、白花蛇舌草15g）。1.4 觀察指標(biāo)1.4.1 臨床療效性指標(biāo)（1） 他莫昔芬副反應(yīng)（改良Kupperman評分量表）：治療前、治療3月各記錄1次（2） 中醫(yī)癥候療效:治療前、治療3月各記錄1次（3） 生活質(zhì)量觀測:治療前、治療3月各記錄1次 .Karnofs

7、ky體力狀況評分法；.癌癥病人生命質(zhì)量測定量表系列乳腺癌量表（FACT-B）。 （4） 腫瘤指標(biāo)：CEA、CA153，治療前、治療3月各檢查1次（5） 婦科B超：子宮內(nèi)膜厚度及卵巢囊腫，治療前、治療3月各檢查1次（6） 血脂：TC、TG、HDL-C、LDL-C，治療前、治療3月各檢查1次1.4.2 安全性指標(biāo) （1）血常規(guī)檢查(Hb、WBC、PLT)（2）肝腎功能檢查（ALT、AST）（3）密切觀察隨時記錄不良事件，并記錄是否停藥、是否采取處理措施等。1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)1.5.1 他莫昔芬不良反應(yīng)類更年期綜合征評價標(biāo)準(zhǔn)以Kupperman評分量表（見表1）作為評判指標(biāo)，于治療前及治療3個月后分別

8、予以評分；按各癥狀的嚴(yán)重程度分別記0、1、2、3，各癥狀積分=基本分×程度評分，對比治療前后各癥狀積分，計算并對比前后總積分變化。1.5.2 中醫(yī)癥候療效判定本研究參考中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則，根據(jù)氣陰兩虛證患者常見的中醫(yī)癥狀及體征（如納差、乏力、消瘦、口干舌燥等）（具體詳見表2），按無、輕、中、重分為4級，分別記為0、1、2、3分，記錄患者治療前及治療3個月后的癥狀體征積分，對比前后總積分變化情況，同時計算并對比治療前后積分比，從而進行療效評定。積分比計算公式：療效積分比=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。療效評定標(biāo)準(zhǔn)： 顯效：70%積分比100%有效：3

9、0%積分比70%無效：積分比30%1.5.3 行為狀況評分標(biāo)準(zhǔn)以Karnofsky行為狀況評分（見表3）為指標(biāo)，在治療前和治療3月均予評分，根據(jù)評分結(jié)果進行分析判定。 改善：治療后較治療前評分增加10分穩(wěn)定：治療后較治療前評分增加或減少10分惡化：治療后較治療前評分減少10分1.5.4 生活質(zhì)量評分標(biāo)準(zhǔn)癌癥病人生命質(zhì)量測定量表系列乳腺癌量表（FACT-B）（見表4）（由美國芝加哥Rush-Presbyterian-St.Luck醫(yī)學(xué)中心的Cella等研制出的癌癥治療功能評價系統(tǒng)（Functional Assessment of Cancer Therapy，F(xiàn)ACT），采用的特異模塊為現(xiàn)腺癌（

10、FACT-B）量表）。該表分為生理、社會/家庭、情感、功能和附加關(guān)注5部分。每部分單獨計分，其中GP1-GP7、GE1、GE3-GE6、B1-B3、B5-B8等條目反向計分，余條目直接計分。治療前后分別予以評分，將兩組治療前后各部分積分及總積分進行組內(nèi)及組間對比，行統(tǒng)計學(xué)處理，評價療效。1.5.5 實驗室指標(biāo) 分別記錄治療前后血常規(guī)（WBC、Hb、PLT）、肝功能（ALT、AST）、血脂（TC、TG、HDL-C、LDL-C）、腫瘤指標(biāo)（CEA、CA153）及婦科B超（子宮內(nèi)膜厚度）等檢查結(jié)果，將治療前后各數(shù)值進行組內(nèi)、組間對比，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，評定治療療效。1.6.統(tǒng)計方法 應(yīng)用SPSS 20.

11、0軟件統(tǒng)計，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）進行統(tǒng)計描述分析，先進行正態(tài)分布及方差齊性檢驗，滿足要求者用t檢驗進行數(shù)據(jù)分析，不滿足要求者用秩和檢驗進行數(shù)據(jù)分析；計數(shù)資料采用卡方檢驗。 2 治療結(jié)果2.1臨床療效比較2.1.1 治療前后Kupperman評分比較（1）如表2-1所示：治療前兩組患者類圍絕經(jīng)期綜合征癥狀積分比較，P>0.05各癥狀差異無統(tǒng)計學(xué)意義，有可比性。治療組中潮熱汗出、失眠癥狀明顯改善，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，P<0.01有顯著性差異；易激動、抑郁及疑心、眩暈、心悸、疲乏及骨關(guān)節(jié)痛癥狀也有所改善，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對照組中

12、潮熱汗出癥狀有所加重，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義；余癥狀治療前后比較，P>0.05差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療組與對照組治療后各癥狀比較，P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 表2-1 兩組患者治療前后各項癥狀評分比較癥狀組別例數(shù)治療前（x±s ）治療后（x±s ）P值潮熱汗出治療組207.00±3.154.20±2.740.004對照組206.40±2.728.40±3.410.04易激動治療組203.45±1.282.60±1.310.04對照組203.40±1.473.60&#

13、177;1.050.62抑郁及疑心治療組202.80±1.201.90±1.020.03對照組202.80±1.513.30±1.340.2眩暈治療組201.35±0.170.85±0.580.03對照組201.70±0.801.85±0.750.51頭痛治療組200.90±0.710.60±0.500.17對照組201.15±0.811.35±0.670.35心悸治療組201.60±0.591.15±0.480.0對照組201.65±0.751

14、.80±0.690.46失眠治療組201.60±0.681.00±0.560.006對照組201.60±0.751.85±0.670.24疲乏治療組201.65±0.671.20±0.410.03對照組201.65±0.671.85±0.740.32骨關(guān)節(jié)痛治療組201.55±0.681.05±0.600.02對照組201.60±0.751.80±0.690.36注:兩組治療前對比P>0.05，兩組治療后對比P<0.05（2）如表2-2示：治療前兩組患者

15、類圍絕經(jīng)期綜合征癥狀總積分比較，P>0.05差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性；治療組治療前后總積分降低，P<0.01有顯著性差異；對照組治療前后總積分升高，P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義；治療后兩組患者總積分比較，P<0.01差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表2-2 兩組患者Kupperman評分總積分比較組別例數(shù)治療前（x±s ）治療后（x±s ）P值治療組2021.90±8.0315.20±6.100.004對照組2020.45±6.3224.95±7.580.047注:兩組治療前對比P>0.05，兩組治療后對比P<

16、;0.012.1.2 中醫(yī)證候療效比較 （1）如表2-3示：治療前兩組患者中醫(yī)癥狀積分比較，P>0.05差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性；治療組治療前后中醫(yī)癥狀明顯改善，P<0.01有顯著性差異；對照組治療前后中醫(yī)癥狀積分對比，P>0.05差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后兩組患者中醫(yī)癥狀比較P<0.01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表2-3 兩組患者中醫(yī)證候評分比較組別例數(shù)治療前（x±s ）治療后（x±s ）P值治療組209.05±2.396.20±2.110.00對照組209.05±1.548.35±1.380.25注:兩組治療前

17、對比P>0.05，兩組治療后對比P<0.01（2） 如表2-4示：治療組中醫(yī)癥狀改善率達65%，對照組改善率為25%，兩組中醫(yī)癥狀療效比較，P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表2-4 兩組患者中醫(yī)癥狀改善情況組別例數(shù)顯效有效無效有效率治療組20211765%對照組20051525%注：與對照組比P<0.052.1.3 治療前后KPS評分比較 （1）治療前兩組患者KPS評分對比，P>0.05無顯著性差異，具有可比性；治療組治療后KPS評分較治療前提高，P<0.01有顯著性差異；對照組治療前后比較，P<0.01有顯著性差異；治療后兩組KPS評分比較，P<

18、0.01差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表2-5 兩組患者KPS評分比較組別例數(shù)治療前（x±s ）治療后（x±s ）P值治療組2078.00±6.9687.00±4.700.00對照組2079.00±7.1873.50±5.870.007注:兩組治療前對比P>0.05，兩組治療后對比P<0.01 （2）如表2-6示：治療組治療后患者體力狀況改善者占25%，穩(wěn)定者占75%，惡化者為0；對照組體力狀況改善者為0，穩(wěn)定者占85%，惡化者占15%，經(jīng)卡方檢驗，兩組患者治療后KPS評分對比，P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表2-6 兩組治療后

19、KPS改善情況組別例數(shù)改善穩(wěn)定惡化治療組205（25%）15（75%）0對照組20017（85%）3（15%）注:與對照組相比，經(jīng)卡方檢驗P<0.052.1.4 生活質(zhì)量評分比較（1）組間比較：治療前兩組患者各方面積分及總積分比較，P>0.05差異無統(tǒng)計學(xué)意義，有可比性。治療后兩組患者功能狀況比較，P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義；其他方面及總積分治療后兩組患者比較，P<0.0有顯著差異，有統(tǒng)計學(xué)意義。（2）組內(nèi)比較：治療組治療前后功能狀況評分比較，P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義；其余方面及總積分治療前后比較，P<0.01有顯著差異，有統(tǒng)計學(xué)意義。對照組治療前后各

20、方面積分及總積分比較，P>0.05差異無統(tǒng)計學(xué)意義。表2-7 兩組FACT-B表評分比較組別例數(shù)治療前（x±s ）治療后（x±s ）P值生理狀況治療組2019.25±2.5721.65±2.300.001對照組2019.15±2.0618.25±1.510.18家庭狀況治療組2015.65±2.2817.70±2.340.002對照組2016.25±1.8315.65±1.630.36情感狀況治療組2016.20±1.6117.8±1.640.003對照組2016.50

21、±1.7015.90±1.650.25功能狀況治療組2014.75±3.1816.70±2.030.011對照組2015.40±2.2115.00±2.450.59附加功能治療組2022.20±1.9124.30±2.050.003對照組2023.05±2.1421.70±2.490.052總分治療組2088.05±7.1498.15±7.130.00對照組2090.35±4.2186.50±7.260.06注:治療前與對照組比P>0.05，治療后與

22、對照組比P<0.01，治療后與對照組比P<0.052.1.5 治療前后血脂比較（TC、TG、HDL-L、LDL-C） 如表2-8示：治療前2組患者TC、TG、HDL、LDL比較，P>0.05差異無統(tǒng)計學(xué)意義，有可比性。治療組治療前后TC、HDL-C比較，P>0.05無顯著性差異；TG、LDL-C較治療前下降，P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義；對照組治療前后P>0.05,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。表2-8 兩組患者血脂比較血脂組別例數(shù)治療前（x±s ）治療后（x±s ）P值TC（mmol/L）治療組204.90±0.914.60±0

23、.700.16對照組204.70±0.574.92±0.520.32TG（mmol/L）治療組201.60±0.561.29±0.540.048對照組201.62±0.441.88±0.450.112HDL-C（mmol/L）治療組201.76±0.461.77±0.380.934治療組201.80±0.741.80±0.700.977LDL-C（mmol/L）實驗組202.79±0.742.40±0.580.033治療組201.62±0.441.88±0

24、.450.165注:治療前與對照組比P>0.05，治療后與對照組比P<0.01 2.1.6 治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較如表2-9示：治療前兩組患者子宮內(nèi)膜厚度比較，P>0.05無顯著性差異，有可比性。治療組治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較，P>0.05差異無統(tǒng)計學(xué)意義；對照組治療后較治療前增加，經(jīng)t檢驗，P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療后兩組比較，P<0.01差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表2-9 子宮內(nèi)膜厚度比較組別例數(shù)治療前（x±s ）治療后（x±s ）P值治療組207.90±2.316.45±2.680.061對照組207.05&#

25、177;2.288.60±2.330.045注:治療前與對照組比P>0.05，治療后與對照組比P<0.012.1.7 治療前后腫瘤指標(biāo)比較（CEA、CA153） 如表2-10示：治療前后兩組患者腫瘤指標(biāo)比較，P>0.05差異無統(tǒng)計學(xué)意義。表2-10 腫瘤指標(biāo)比較腫瘤指標(biāo)組別例數(shù)治療前（x±s ）治療后（x±s ）P值CEA（ng/mL）治療組201.77±1.461.74±1.470.94對照組201.44±0.561.42±0.480.93CA153（U/mL）治療組2011.83±6.5110

26、.87±5.850.64對照組2012.50±7.1912.27±5.820.912.2 安全性比較（血常規(guī)、肝功能） 如表2-11示：兩組患者治療前后安全性指標(biāo)包括白細胞、血紅蛋白、血小板、谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶比較，P>0.05差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。表2-11 兩組患者安全性比較項目組別例數(shù)治療前（x±s ）治療后（x±s ）P值白細胞（109/L）治療組205.01±1.685.48±1.900.31對照組205.03±0.864.80±1.140.61血紅蛋白(g/L)治療組20126.40&

27、#177;12.83130.45±11.240.31對照組20131.00±15.79133.60±9.800.52血小板（109/L）治療組20197.55±68.17211.55±60.710.40對照組20175.75±35.59174.70±39.420.95谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L）治療組2027.15±19.4923.85±17.420.59對照組2026.45±21.0127.70±19.880.84谷草轉(zhuǎn)氨酶（U/L）治療組2025.20±9.4723.75

28、7;7.450.61對照組2024.05±9.5325.75±9.980.56第三部分 討論乳腺癌內(nèi)分泌治療研究較早，在腫瘤內(nèi)分泌治療中最為成熟和成功。自1973年至今，他莫昔芬在乳腺癌內(nèi)分泌治療中應(yīng)用最為廣泛，成為乳腺癌內(nèi)分泌治療的核心藥物。TAM為非甾體類抗雌激素藥物，與雌二醇競爭激素受體，起到抗雌激素作用，適用于雌激素受體陽性乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療，絕經(jīng)前后均可使用，更是絕經(jīng)前乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。EBCTCG研究結(jié)果顯示55：他莫昔芬可減少復(fù)發(fā)率47%和死亡風(fēng)險26%，可延長患者生存率達10年。但是隨著TAM在臨床上的長期廣泛使用，乳腺癌患者在獲益的同時，由其所

29、產(chǎn)生的不良反應(yīng)也逐漸影響患者的日常生活，有些患者甚至因不能耐受而不得不換藥或中斷治療。因而乳腺癌內(nèi)分治療副反應(yīng)越來越多的受到臨床工作人員的重視。如何減少乳腺癌內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)、增強患者的耐受性、提高內(nèi)分泌藥物的療效是臨床工作者及患者共同關(guān)注的問題。西醫(yī)針對他莫昔芬治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要采取對癥處理的措施，但癥狀改善不明顯。中醫(yī)藥在腫瘤的輔助治療中有著獨特的療效，其以整體觀念、辨證論治為基本原則，著眼于扶正與驅(qū)邪兩方面，通過調(diào)整患者的臟腑氣血陰陽，使氣血調(diào)和，陰陽平衡，從而達到改善患者臨床癥狀，減輕藥物毒副反應(yīng)的目的。中醫(yī)藥治療可貫穿乳腺癌治療的始終，大量臨床研究顯示，中醫(yī)藥治療可促進

30、乳腺癌患者術(shù)后的恢復(fù)、減少術(shù)后并發(fā)癥、減輕放化療及內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)、同時可提高治療療效延長患者生存期、改善患者生活質(zhì)量。1.組方依據(jù)1.1益氣健脾為治療乳腺癌內(nèi)分泌綜合征的基礎(chǔ)乳腺癌是一種全身性疾病的局部表現(xiàn)，其發(fā)生發(fā)展與正氣不足，邪毒熾盛有關(guān)，于正氣不足基礎(chǔ)上，感受外邪、情志不暢、飲食不調(diào)，致氣滯、痰濁、血瘀凝滯乳絡(luò)而成癌，乳腺癌的手術(shù)、放化療及內(nèi)分泌治療，進一步耗傷氣血，使正氣愈虛。正氣虛則無力抵御外邪，患者免疫功能下降，抗病能力減弱，不能抑制癌細胞生長，易引起乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此乳腺癌中醫(yī)藥治療過程中尤其重視扶助人體正氣，補益氣血。脾胃為后天之本，氣血生化之源，扶正尤以補益脾胃之

31、氣為要。脾氣虛則水谷精微化生不足，不能“灌四傍”，營養(yǎng)臟腑經(jīng)絡(luò)，致臟腑功能失調(diào)。李東垣曰:“治脾胃即可安五臟，善治病者，惟在調(diào)和脾胃”。脾胃健則氣血生化有源，正氣得復(fù)。1.2滋補腎陰是治療乳腺癌內(nèi)分泌綜合征的核心乳腺癌內(nèi)分泌綜合征于乳腺癌的基礎(chǔ)上出現(xiàn)了類似絕經(jīng)前后諸證的表現(xiàn)，素問六節(jié)藏象論曰：“腎者主蟄，封藏之本，精之處也?！蹦I精是構(gòu)成人體的基礎(chǔ)，是人體生長發(fā)育和生殖的根本。絕經(jīng)前后，腎氣漸衰，天癸漸竭，沖任血?？仗?，胞宮藏瀉失職，致腎-天癸-沖任-胞宮軸功能失調(diào)而發(fā)病。乳腺癌內(nèi)分泌治療通過抑制體內(nèi)雌激素水平達到控制腫瘤、減少乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的目的，雌激素下降致體內(nèi)腎精衰少；加之化療、內(nèi)分泌治

32、療等藥物的毒性反應(yīng)耗傷人體肝腎陰血。腎陰虛不能化血養(yǎng)肝，而致肝陽上亢，出現(xiàn)急躁易怒、頭暈眼花等癥；腎水不足不能上濟心火，而致心火亢盛，見心悸怔忡、失眠多夢等癥；陰虛日久，陰損及陽，而致腎陽虛，見腰膝酸冷等癥。故而腎虛是本病病機之核心，腎精盛、陰血足，則氣血調(diào)和，諸癥漸消。1.3化瘀解毒為輔越來越多的學(xué)者認為“癌毒”是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的主要矛盾56。乳腺癌的發(fā)生發(fā)展是在正氣虧虛的基礎(chǔ)上，癌毒積聚而逐漸形成，癌毒是乳腺癌的主要致病因素。乳腺癌的相關(guān)治療如手術(shù)治療、放療、化療等均以清除體內(nèi)癌毒為治療宗旨。癌毒具有頑固性、流竄性、損正性57，其頑固性決定了手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療甚至靶向治療，均

33、難以完全清除癌毒，仍會有部分癌細胞殘存體內(nèi)；由于癌毒的流竄性，可隨氣血運行而流竄全身，附著于他處而形成新的病灶；癌毒積滯于體內(nèi)，易損傷人體正氣，耗傷氣血津液，致臟腑功能失調(diào)，病情逐漸發(fā)展加重。癌癥治療后期，正氣虛甚，氣虛無力推動血液運行，血行滯緩，瘀血內(nèi)結(jié)，流竄的癌毒易于淤血處附著。臨床研究指出癌癥患者血液往往處于高凝狀態(tài)，易形成血栓58；長期服用內(nèi)分泌治療藥物他莫昔芬的乳腺癌患者形成靜脈血栓栓塞的風(fēng)險增高59。綜上所述瘀與毒為疾病之隱患，是乳腺癌復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵要素，故在乳腺癌內(nèi)分泌綜合征的治療過程中往往于益氣健脾、滋補腎陰的基礎(chǔ)上輔以化瘀解毒之法，以達正復(fù)邪去，氣血調(diào)和之效。 2方藥分析本

34、研究以益氣養(yǎng)陰解毒方為基礎(chǔ)方，由黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、黃精、熟地、山藥、枸杞子、山萸肉、莪術(shù)、藤梨根、白花蛇舌草等組成。方中藥物組成分為益氣健脾、滋補腎陰及化瘀解毒三個方面，其中益氣健脾藥有黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓，脾胃健則氣血生化有源，臟腑經(jīng)絡(luò)得以充養(yǎng)，通過補益后天來滋養(yǎng)先天，從而扶助人體正氣，以助驅(qū)邪外出，增強衛(wèi)外功能，以抵御外邪侵襲，提高機體抵抗力；滋補腎陰藥有熟地、山藥、山萸肉、枸杞子，腎精盛，陰血足，沖任血海得養(yǎng)，從而維持腎-天癸-沖任-胞宮軸的平衡；化瘀解毒藥有莪術(shù)、藤梨根、白花蛇舌草等，使瘀血散、癌毒消。諸藥相伍，以益氣養(yǎng)陰為主，化瘀解毒為輔，脾腎兼顧，標(biāo)本兼治。3療效分析3.1

35、益氣養(yǎng)陰解毒方能減輕乳腺癌內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)、改善患者臨床癥狀 乳腺癌是一種雌激素依賴性惡性腫瘤，內(nèi)分泌治療在乳腺癌的治療中占據(jù)重要地位。臨床主要根據(jù)患者絕經(jīng)狀態(tài)、有無高危因素及對藥物耐受性等選取內(nèi)分泌藥物。對于絕經(jīng)期前無明顯復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素的患者首選他莫昔芬5年療法；有復(fù)發(fā)高危因素者采取他莫昔芬聯(lián)合卵巢去勢。大部分患者可耐受5年甚至更長時間他莫昔芬治療，長期服用他莫昔芬，患者體內(nèi)雌激素水平逐漸下降，兒茶酚胺分泌減少，導(dǎo)致植物神經(jīng)功能紊亂，從而引起潮熱汗出、焦慮抑郁、煩躁易怒、失眠多夢、納差乏力等一系列類似圍絕經(jīng)期綜合征的表現(xiàn)，隨著服藥時間的延長癥狀愈加明顯，逐漸影響患者生活質(zhì)量，部分患者甚至

36、因不能耐受而停藥，減輕他莫昔芬所引起的不良反應(yīng)有助于改善患者生活質(zhì)量，提高患者的耐受性。Kupperman評分表為女性更年期綜合征自我診斷評定表，用于確定更年期癥狀的嚴(yán)重程度，臨床研究中也多用于乳腺癌內(nèi)分泌綜合征評定標(biāo)準(zhǔn)，能客觀反映患者的臨床癥狀。本研究對比了治療組和對照組治療前后Kupperman積分情況，結(jié)果顯示：對照組治療后Kupperman總積分較前升高（P<0.05），其中潮熱汗出癥狀積分較治療前升高（P<0.05），有統(tǒng)計學(xué)意義，由此可見，乳腺癌患者長期服用他莫昔芬可致類圍絕經(jīng)期綜合征癥狀逐漸加重可能；治療組治療后Kupperman總積分較前降低（P<0.05）且

37、各癥狀如潮熱汗出、易激動、抑郁、眩暈、頭痛、心悸、失眠及骨關(guān)節(jié)痛均有不同程度的下降（P<0.05），說明益氣養(yǎng)陰解毒方能改善乳腺癌他莫昔芬治療所引起的不良反應(yīng)。自擬中醫(yī)癥狀評分表，主要列出了有關(guān)氣陰兩虛證的最常見的相關(guān)癥狀，本研究用于評價氣陰兩虛證型乳腺癌內(nèi)分泌綜合征患者治療前后療效。結(jié)果顯示：治療組顯效2例、有效11例，無效7例，總有效率為65%；對照組顯效0例、有效5例、無效15例，總有效率為25%；治療組與對照組在中醫(yī)癥狀改善方面的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療組治療后中醫(yī)癥狀總積分較治療前明顯減低（P<0.01）,有統(tǒng)計學(xué)意義；對照組治療前后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)

38、意義（P>0.05）。故可初步得出結(jié)論：益氣養(yǎng)陰解毒方能改善氣陰兩虛型乳腺癌內(nèi)分泌綜合征患者的臨床癥狀。3.2益氣養(yǎng)陰解毒方能改善患者體力狀況、提高患者的生活質(zhì)量 中醫(yī)學(xué)認為乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與情志因素密切相關(guān)，精神抑郁，情志不暢，肝氣不疏，氣機阻滯，致淤血內(nèi)結(jié)、痰凝不散，痰瘀互結(jié)聚而成塊。近年來乳腺癌的發(fā)病逐漸年輕化，與患者精神壓力大、情緒不寧有關(guān)，臨床觀察發(fā)現(xiàn)在女性乳腺癌患者中，焦慮抑郁、煩躁易怒、沉默寡言等負性情緒發(fā)生頻率較高，不良情緒是腫瘤細胞的催化劑，在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。胡春鳳等60通過對100例癌癥患者進行調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)70%的患者出現(xiàn)抑郁表現(xiàn)，33%出現(xiàn)焦慮

39、情緒。癌癥可引起患者強烈的情緒變化，影響患者生活。乳腺癌內(nèi)分泌治療使患者體內(nèi)雌激素水平下降，雌激素對女性的心理活動有顯著影響，有研究表明雌激素水平下降會增加女性不良情緒及相關(guān)癥候群的發(fā)生率61。故而長期服用他莫昔芬治療的乳腺癌患者，抑郁、焦慮、煩躁等負性情緒明顯加重，對乳腺癌患者的生理、心理及對社會、家庭的情感等多方面產(chǎn)生影響，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量的下降，臨床常用患者的生活質(zhì)量來評估乳腺癌治療的療效。Karnofsky (KPS)評分為體力狀況評分標(biāo)準(zhǔn)，臨床常用于評價癌癥患者活動能力及生活自理能力初步判斷治療療效，本研究結(jié)果顯示：對照組治療前KPS評分為79.00±7.18，治療后為73

40、.50±5.87，治療后較治療前有所下降，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；治療組治療前KPS評分為78.00±6.96，治療后為87.00±4.70，治療后較治療前有所升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），故長期服用他莫昔芬對乳腺癌患者體力狀況有一定影響，而益氣養(yǎng)陰解毒方能改善患者體力狀況。由于KPS評分量表缺乏了對患者情感、心理等方面的評定，不能準(zhǔn)確評價患者的生活質(zhì)量，臨床針對乳腺癌患者制定了新的生活質(zhì)量評分表。FACT-B表是乳腺癌最具特異性的生活質(zhì)量表，臨床用于評估乳腺癌治療療效，應(yīng)用最為廣泛。其包括了患者生理狀況、社會家庭狀況、情感狀況、

41、功能狀況及附加關(guān)注等五方面內(nèi)容，觀察指標(biāo)較為完整，全面反映乳腺癌患者的生活狀態(tài)。本研究通過對比治療組與對照組治療前后FACT-B表中各項積分及總積分，對照組治療后FACT-B總積分及各項積分與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療組治療后FACT-B總積分及各項積分與治療前比，經(jīng)t檢驗，P<0.05，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。益氣養(yǎng)陰解毒方聯(lián)合內(nèi)分泌治療使患者心理、生理、功能狀況及情感方面均得以改善，表明益氣養(yǎng)陰解毒方能提高乳腺癌患者的生活質(zhì)量；而服用他莫昔芬是否會影響乳腺癌患者的生活質(zhì)量有待進一步研究探討。3.3益氣養(yǎng)陰解毒方能降低患者血脂水平 乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物通過降

42、低患者體內(nèi)雌激素水平而達到抗腫瘤、預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移目的。雌激素對女性而言是一種具有自我保護作用的性激素，雌激素可通過提高乳糜微粒在肝臟的清除速度，減少肝臟內(nèi)脂質(zhì)的堆積，從而促進體內(nèi)脂質(zhì)的排泄；通過增加肝臟中VLDL的分泌使其攝取LDL增多；通過增加肝臟攝取LDL-C的速度及脂肪酸的分泌，使血清TG水平下降。故雌激素可促進TG和LDL的代謝和清除，從而維持機體血脂水平于正常范圍內(nèi)。雌激素水平的下降致患者體內(nèi)TG和LDL清除速度減慢，繼而引起TG和LDL的升高。趙斐等62通過體外實驗研究證實他莫昔芬可通過上調(diào)SREBP-1c及FAS和SCD等下游因子的表達而促進脂肪酸的合成，脂肪酸通過酯化作用轉(zhuǎn)

43、變?yōu)楦视腿?，繼而引起體內(nèi)甘油三酯的積聚。中醫(yī)認為血脂由水谷精微所化生，在氣的推動作用下隨津液運行至四肢百骸。高脂血癥的基本病機為臟腑功能失調(diào)，氣機阻滯，血行不暢，津液不循常道，化濁生脂聚痰，脈道壅滯，以致氣滯痰凝血瘀，痹阻脈絡(luò)，總屬本虛標(biāo)實之證。其發(fā)病與飲食不節(jié)、情志不暢、先天不足或年老腎虛有關(guān)，與脾腎兩臟關(guān)系密切。脾為后天之本，氣血生化之源，氣血津液運行之樞紐，脾虛氣血津液運行不暢，聚濕生痰，瘀血內(nèi)結(jié)，痰瘀痹阻脈絡(luò)；腎陰虧虛，陰虛火旺，煉液為痰，陰虛及陽，腎陽不足，蒸騰氣化失司，津液停聚，痰濁內(nèi)蘊。故脾腎功能失調(diào)為致病之本，痰濁、瘀血為致病之標(biāo)。中醫(yī)治療高脂血癥從脾腎兩臟入手，益氣健脾脾健

44、則津液四布，濁脂暢行，濡養(yǎng)全身；滋補腎陰腎精盛，則水火相濟，蒸騰氣化有權(quán)，津液疏布有常；同時輔以活血化瘀，改善血液循環(huán)，從而改善患者高脂血癥狀態(tài)。 本研究對比了治療組與對照組治療前后血脂水平，結(jié)果顯示：對照組治療前后TC、TG、HDL-C、LDL-C值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療組治療后TG、LDL-C值較治療前有所降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。由此可見益氣養(yǎng)陰解毒方在穩(wěn)定患者血脂水平方面有一定的可能性；由于觀察時間較短，他莫昔芬對于患者血脂影響表現(xiàn)不顯，尚需進一步的臨床研究以驗證。3.4對子宮內(nèi)膜影響 他莫昔芬在乳腺癌內(nèi)分泌治療過程中主要發(fā)揮抗雌激素樣作用，此外TAM還具有弱雌激素作用。子宮內(nèi)膜對雌激素依賴性強，TAM在治療乳腺癌的同時，在子宮內(nèi)膜表面主要發(fā)揮其弱雌激素樣作用63。多項研究表明，子宮內(nèi)膜增厚的程度與服用他莫昔芬治療的時間呈正向關(guān)系。子宮內(nèi)膜增厚有一定的癌變傾向，長期服用TAM者子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險增高。李軍等64通過查閱文獻結(jié)合臨床研究，結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜增生的證型以氣陰兩虛證最為常見，氣虛無力推動血液運行，加之腎陰虧虛，