副腫瘤綜合征PPT課件

1、一一 概述概述 副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurological syndromes, NPS）是原發(fā)性惡性腫瘤（多為肺癌、乳腺癌、卵巢癌等）對神經系統(tǒng)和/或骨骼肌遠隔效應（remote effect）所引起的一組臨床癥狀群，它可以僅累及單一神經或肌肉而出現(xiàn)單一性臨床表現(xiàn)，也可以廣泛累及中樞、周圍神經或肌肉而表現(xiàn)多重臨床表現(xiàn)。第1頁/共55頁二二 病因和發(fā)病機制病因和發(fā)病機制 1NPS的發(fā)病機制尚不十分清楚。 2近來研究認為此病與自身免疫有關。 Furenaux等于1990年報道87%的NPS病人中樞神經系統(tǒng)中有特異性神經元抗核抗體（Hu抗體）合成。這是由于腫瘤細胞作為始動

2、抗原，誘發(fā)機體產生高度特異性的Hu抗體參與機體的自身免疫反應。第2頁/共55頁二二 病因和發(fā)病機制病因和發(fā)病機制 受損的神經系統(tǒng)部位最常見于周圍神經的后根神經節(jié)，同時也可導致大腦、小腦、腦干、邊緣葉、脊髓及神經肌肉接觸點，其遠隔效應是十分廣泛的。第3頁/共55頁 3還有人認為惡性腫瘤常引起自身免疫機制低下而繼發(fā)慢病毒感染，導致神經系統(tǒng)疾病，如多灶性白質腦病(乳多空病毒引起的亞急性脫髓鞘腦?。?。 4引起高血鈣、低血糖、低血鈉和抗利尿激素增加，影響神經系統(tǒng)的代謝和營養(yǎng)障礙。第4頁/共55頁三、臨床表現(xiàn)三、臨床表現(xiàn)第5頁/共55頁（一）進行性/亞急性小腦變性 1在NPS中比較多見。原發(fā)腫瘤以肺癌、卵

3、巢癌居多，乳腺癌、宮頸癌次之。 2病理改變以小腦皮質發(fā)生彌漫性變性，浦肯野細胞大量脫失及血管周圍淋巴細胞浸潤為特征。第6頁/共55頁（一）進行性/亞急性小腦變性 3 腦脊液多數(shù)正常，部分病人腦脊液蛋白和淋巴細胞可增高，顱壓一般正常。 4 血清和腦脊液中抗-Yo抗體（特異性抗蒲肯野細胞抗體）和抗-Hu抗體陽性。 5 頭部CT或MRI晚期可發(fā)現(xiàn)小腦萎縮。 第7頁/共55頁（一）進行性/亞急性小腦變性6臨床表現(xiàn) 急性亞急性起病，軀干、肢體共濟失調，動作笨拙，構音障礙，眼球運動障礙，等?？砂橛绣F體束征及精神異常、認知障礙等大腦受損的表現(xiàn)。第8頁/共55頁（二）腦病和腦干腦病1腦病： 臨床表現(xiàn)：常呈亞急

4、性起病，逐漸進展。臨床癥狀具有特征性的癡呆和明顯的記憶功能障礙，特別是近事記憶障礙，常伴有精神癥狀、癲癇發(fā)作、肌陣攣、言語障礙等。第9頁/共55頁腦病 病理改變：可見大腦半球內廣泛的神經細胞脫失，伴有血管周圍淋巴細胞浸潤，以顳葉內側及丘腦明顯。 血清和腦脊液中抗-Hu抗體陽性。第10頁/共55頁腦病 腦脊液：可見免疫球蛋白和白細胞輕度增高。 腦電圖：可有異常改變。（因在有些部位如后根神經節(jié)等處有炎癥性的病理發(fā)現(xiàn)，有學者認為是一種病毒感染，但至今仍未找到任何生物學依據(jù)。）第11頁/共55頁 腦干腦病 其余基本同上，臨床表現(xiàn)為眩暈、眼球震顫，核間性或核上性眼肌麻痹、吞咽困難、舌肌震顫，聽力減退、共

5、濟失調、巴氏征陽性等。病理改變主要在延髓和橋腦。 第12頁/共55頁視神經病變v 視神經病變和視網膜變性 呈亞急性起病，逐漸加重的視力減退或喪失，多見肺癌。（三）（三）第13頁/共55頁 （四）斜視眼陣攣v 斜視眼陣攣（opsoclonus）也是一種最具特征性的副腫瘤綜合征。急性起病，為一種快速的、自發(fā)性的、共軛性混亂的眼球運動，它嚴重損害視覺定位。常伴肌陣攣、共濟失調、平衡功能障礙及腦干損害的癥狀體征等。第14頁/共55頁斜視眼陣攣 還見于代謝性、中毒性腦病或腦炎。 腦脊液中抗-Yo抗體、抗-Ri抗體（抗神經元抗體）陽性，特別是后者對診斷有意義。第15頁/共55頁斜視眼陣攣 兒童期患者，胸廓

6、中合并有周圍的神經母細胞瘤者超過50%，大都較為良性，其存活和預后遠較沒有眼肌陣攣的神經母細胞瘤要好得多，激素治療有效。 成人多見于肺癌，乳腺癌和卵巢癌，有部分病例發(fā)現(xiàn)小腦浦肯野細胞變性。第16頁/共55頁 （五）脊髓病變 亞急性起病的脊髓橫貫性損害。病程呈進展性，常影響多個節(jié)段，主要影響胸段脊髓，可累及頸段。第17頁/共55頁脊髓病變 病理改變見灰質和白質有明顯的壞死，故又稱亞急性壞死性脊髓病。 腦脊液中常有白細胞增多及蛋白增加。常見于肺癌、淋巴瘤、胃癌、乳腺癌等。 病例：59歲男性，亞急性起病，脊髓橫貫性損傷，伴有全身痛，胸骨壓痛，自起病后體重下降15斤，后經骨穿和全身骨掃描證實為骨髓瘤。

7、第18頁/共55頁 （六）前角細胞病 又稱亞急性運動神經元病，本病可自發(fā)的停止進展而處于相對穩(wěn)定狀態(tài)。其伴發(fā)多為何杰金氏病或淋巴瘤，肺癌、乳腺癌較少。第19頁/共55頁前角細胞病 臨床表現(xiàn)為下運動單位癱瘓，包括肌力減退、肌肉萎縮、腱反射消失、肌束震顫。 MR和腦脊液正常，肌電圖示失神經表現(xiàn)，且可有肌束震顫波，而運動傳導速度正常。第20頁/共55頁前角細胞病 病理改變有明顯的前角細胞變性。 一般無上運動神經元受損的體征； 但有本病和肌萎縮側束硬化合并存在的報道。第21頁/共55頁 （七）周圍神經病變 1亞急性感覺性神經病 病人常有嚴重的深淺感覺消失，有時可累及面部和舌部。感覺性共濟失調可造成病人

8、無法起床自理生活，感覺障礙較難恢復，但可保持在穩(wěn)定狀態(tài)。肌力則相對正常。第22頁/共55頁亞急性感覺神經病 本病主要由小細胞性肺癌所導致。可與其它一些NPS共同存在，如肌病、腦病、小腦變性等。 血清和腦脊液中抗-Hu抗體陽性。 肌電圖表現(xiàn)感覺傳導速度減慢。第23頁/共55頁亞急性感覺神經病 主要病理變化為后根神經節(jié)細胞和后根有明顯的退行性改變，后角可有相應的繼發(fā)性改變。 神經纖維變性和髓鞘脫失 ， 血管周圍淋巴細胞浸潤。第24頁/共55頁亞急性感覺神經病 病例：69歲女性患者，亞急性起病，面舌麻木，行走不穩(wěn)，嚴重時不能坐起，四肢燒灼感，體查：四肢末梢型感覺障礙，深感覺減退，四肢肌力肌張力正常，

9、Romberg閉目時不穩(wěn)。肌電圖示感覺傳導速度減慢，腦脊液蛋白高。當時診斷有爭論:GBS?亞急性感覺神經病?。第25頁/共55頁感覺運動神經病2感覺運動神經病 呈亞急性或慢性起病，表現(xiàn)為四肢遠端無力，肌萎縮，腱反射減弱或消失，末梢型感覺障礙。常見于多發(fā)性骨髓瘤、漿細胞瘤、淋巴瘤等。 第26頁/共55頁感覺運動神經病 電生理 感覺、運動傳導速度均減慢。 腦脊液 白細胞增多，蛋白含量增高。 病理改變 周圍神經軸索變性和脫髓鞘。第27頁/共55頁自主神經病臨床表現(xiàn)為直立性低血壓，瞳孔異常，出汗障礙，大小便潴留，陽萎等。主要見于肺癌。第28頁/共55頁（八）肌肉疾病1Lambert-Eaton肌無力綜

10、合征，又稱類重癥肌無力綜合征。v 是神經肌肉接頭功能障礙性疾病。v 是一組自身免疫性疾病。其自身抗體為抗鈣離子通道抗體。而乙酰膽堿受體抗體陰性。第29頁/共55頁（八）肌肉疾病 臨床表現(xiàn) 多見于中老年男性，四肢近端及軀干肌無力，下肢癥狀多重于上肢，眼外肌和延髓肌偶爾受累。伴有主觀感覺障礙、消瘦等。腱反射減弱或消失。 肌電圖 高平電流刺激時神經動作電位反而增高。第30頁/共55頁（八）肌肉疾病 對抗乙酰膽堿酯酶藥物反應不佳。 多見于小細胞肺癌（SCLC）。第31頁/共55頁（八）肌肉疾病2多發(fā)性肌炎與皮肌炎 臨床與多發(fā)性肌炎于皮肌炎相似，其預后和轉歸不同。 例1 10歲男孩，急起四肢肌肉疼痛無力

11、，經EMG和肌酶檢查診斷為PM，后因病情反復再次入院證實為白血病。第32頁/共55頁（八）肌肉疾病 病例2 64歲男性，亞急性起病，臨床表現(xiàn)為PM，但患者對激素反應不好，癥狀逐漸加重，肌肉逐漸萎縮，體重下降十余公斤考慮為NPS，但患者拒絕骨穿等檢查第33頁/共55頁四四 診斷診斷1首先排除腫瘤轉移引起的神經系統(tǒng)疾病，可行CT或MRI腰穿等檢查鑒別。2中年以上的患者；以神經系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)，且不能用一個部位解釋，癥狀在短期內惡化。第34頁/共55頁四四 診斷診斷 例：64歲女性，亞急性起病，表現(xiàn)為四肢麻木無力，EMG：周圍神經損害。按GBS治療效果欠佳，后上激素。漸出現(xiàn)錐體束征，感覺平面，提示

12、脊髓損害，經全科討論考慮為NPS，追蹤觀察。第35頁/共55頁四 診斷3體內發(fā)現(xiàn)腫瘤或與惡性腫瘤相關的抗體。4不能用其他疾病解釋時。5排除放療、化療的并發(fā)癥。第36頁/共55頁四 診斷 放療后可引起放射性腦脊髓病、周圍神經病等，放射性治療的病史很重要。 化療后較少可引起感覺性周圍神經病。第37頁/共55頁五五 治療治療 治療原發(fā)腫瘤 激素或血漿置換治療可有一定療效。第38頁/共55頁NPS與抗體與抗體 周 琳第39頁/共55頁1PCD與抗-Yo抗體v 在2/3病例中，PCD的神經系統(tǒng)征象出現(xiàn)在癌腫之前， v 腦脊液在發(fā)病初期即呈炎性改變（淋巴細胞及IgG增高）。v 腦放射影像正?；蛴谕砥谝姀V泛

13、小腦萎縮。v 病檢組織學特征為蒲肯野細胞大量消失而腦實質炎性細胞浸潤不明顯或缺如。第40頁/共55頁1PCD與抗-Yo抗體v 抗-Yo抗體（特異性抗蒲肯野細胞抗體）出現(xiàn)于合并PCD的乳腺癌、卵巢癌或子宮癌病。v 免疫組化顯示為蒲肯野細胞的一種顆粒性胞漿標記物（相當于內網質），v Western-blot法（W-b）研究（用浦肯野細胞的蛋白提取物）發(fā)現(xiàn)34及62Kda兩種已被克隆的抗原。 第41頁/共55頁1PCD與抗-Yo抗體v 發(fā)現(xiàn)抗-Yo抗體即應深入查找婦科腫瘤，包括及時行乳房造影、盆腔CT掃描，卵巢CA-125抗原定量，以及擇期作麻醉下盆腔檢查、刮宮和反復乳房造影。一旦這些檢查陰性，可酌

14、情行剖腹探查第42頁/共55頁1PCD與抗-Yo抗體vPCD無抗-Yo抗體者有兩種可能：發(fā)現(xiàn)另一種抗體 有抗-Hu、抗-Ri抗體的神經損害可能為小腦受損的開始。何杰金病的PCD病人中約2/3免疫組化證實有一標志蒲肯野細胞胞漿的抗體。LEMS伴有PCD時常出現(xiàn)抗鈣通道（anti-calcic chanmel）抗體。未發(fā)現(xiàn)抗任何抗體 可見于何杰金病或小細胞肺癌（SCLC）合并純PCD病例，此時已知病人患有腫瘤，PCD不太嚴重且進展慢。第43頁/共55頁2PEM或SSN與抗-Hu抗體 SSN（累及周圍神經的亞急性感覺神經元?。樗懈杏X均嚴重受損，一般自肢端開始隨后累及全身，導致嚴重的感覺性共濟失調

15、而臥床不起，也有進展良性的病例，電生理研究的典型發(fā)現(xiàn)為遠端感覺電位消失而無運動電位受損。第44頁/共55頁2PEM或SSN與抗-Hu抗體 PEM（副腫瘤性腦脊髓炎）可伴不同程度的SSN，小腦征、邊緣葉腦炎或植物性障礙，前角或腦干受損。PEM或SSN的組織學損害以神經元喪失及炎性浸潤為主，脊神經節(jié)最明顯，也可以累及小腦、腦干、脊髓、海馬。 腦脊液呈炎性改變，MRI有時可見顳區(qū)T2高信號或晚期見小腦萎縮。第45頁/共55頁2PEM或SSN與抗-Hu抗體抗Hu-抗體（抗神經元抗體）又稱為抗神經元抗體型（ANNA-1），常出現(xiàn)于SSN或PEM合并SCLC患者（此時可稱為抗-Hu綜合征）。免疫組化標記物

16、為全神經元性（中樞及周圍神經），屬核性優(yōu)勢，核仁未累及?？乖瑯映霈F(xiàn)在SCLC中?？笻u-抗體的出現(xiàn)說明需要仔細并反復查找SCLC。第46頁/共55頁2PEM或SSN與抗-Hu抗體 罕見情況下其他癌腫如前列腺癌也可以有抗-Hu綜合征。 15%病例抗-Hu抗體可能出現(xiàn)于無PEM或SSN的SCLC病人，但濃度很低。 PEM或SSN合并SCLC以外的另一種癌時，大多不伴有可查見的任何抗體。第47頁/共55頁2PEM或SSN與抗-Hu抗體 但嚴格處于單個病灶期的SCLC過程中，中樞性副腫瘤性損害如邊緣葉性腦炎或純PCD通常不伴有抗-Hu抗體。第48頁/共55頁3POM與抗-Ri抗體 POM（副腫瘤性斜

17、視性眼陣攣肌陣攣）的特征為亞急性起病的眼球粗大急跳，非隨意及非協(xié)同性，無節(jié)律及多方向性，有時伴廣泛性肌陣攣，常伴有小腦綜合征及腦干廣泛損害。 POM的病理學基礎未明。 腦脊液有時為炎癥性改變，MRI可見腦干的T2加權像高信號。第49頁/共55頁3POM與抗-Ri抗體 抗-Ri抗體（抗神經元骨架蛋白抗體）又名ANNA-2有時出現(xiàn)于病人血及腦脊液中，尤其年輕婦女患POM合并乳腺癌或其他癌時。 免疫組化顯示一類似抗-Hu的標記物，常見于中樞神經系統(tǒng)，也見于腫瘤中。 也有無抗-Ri抗體的POM，常伴一種腦病，腫瘤通常起源于肺。第50頁/共55頁4LEMS及抗-鈣通道抗體v 約60%癌癥病例伴有LEMS，特別是SCLC。v LEMS可見于其他自身免疫病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，Sjogren綜合征等。v 肌電圖